10

HNPCC (Herediter Non Polipozis Kolorektal Kanser) Dr. Abdullah ZORLUOĞLU

Kanser, genlerin hastalığı olup çoğunlukla kalıtsal değildir. Kolorektal kanserlerin (KRK) etiyolojisinde çevresel faktörler önemli rol oynar ve olguların %70-85’i sporadik olgulardır. Ancak %15-30’unda kalıtsal veya genetik faktörler önemli rol oynar (Familyal KRK). Bu ailesel kanser kümelenmelerinin bulunduğu grubun çok önemli bir kısmını, dominant veya resesif geçişin gösterildiği FAP (Familyal Adenomatöz Polipozis), HNPCC (Herediter Non Polipozis Tablo 1. MMR mutasyon saptanan ailelerde ömür boyunca gelişen kanser riski1,4-7 KRK* (erkek) KRK (kadın) Endometrium kanseri Over kanseri Mide kanseri Üriner trakt kanseri Beyin tümörü Safra kesesi kanseri İnce barsak kanseri *KRK: Kolorektal kanserler

% 28-75 % 24-52 % 27-71 % 3-13 % 2-13 % 1-12 % 1-4 %2 % 4-7

KRK), MAP (Multipl Adenomatöz Polipozis) gibi kalıtsal KRK’ler oluşturur. FAP ve HNPCC’de dominant geçiş gösteren germ-line mutasyonlar, MAP’ta ise resesif geçiş gösteren germ-line mutasyonlar söz konusudur.1 HNPCC, kalıtsal KRK’lerin %5-6 oranında en önemli grubunu oluşturur. HNPCC, DNA tamir genlerinde (MMR genler) germ-line gelişmiş mutasyonların otozomal dominant olarak geçiş gösterdiği erken yaşta KRK gelişmesi dışında, endometrium, over, hepatobiliyer sistem, böbrek (renal pelvis), üreter, mide, incebarsak gibi çok sayıda organda da kanser gelişmesi ile karakterize bir sendromdur.2,3 DNA tamir genlerinde (MMR) mutasyon bulunan olgularda yukarda sözü edilen organ kanserlerinin gelişme riski çok farklı oranlarda olmaktadır (Tablo 1). HNPCC’ye bağlı kanser yükü tam olarak bilinmemektedir, ancak KRK li olguların %5’ini oluşturduğuna göre ABD’de 2005 yılındaki 165

166

HNPCC (Herediter Non Polipozis Kolorektal Kanser)

yıllık yeni gelişen 145.290 KRK içinde 7300 HNPCC’li olgu bulunduğu söylenebilir.8 Tarihsel Süreç Günümüzde HNPCC olarak bilinen sendrom, ilk kez 1895’te bir patolog olan Aldred Warthin’in terzisinin akrabaları gibi kansere yakalanma korkusunu dile getirmesiyle Warthin’in terzisinin ailesinin içinde pek çok kişinin jinekolojik veya mide-barsak kanserinin bulunduğunu fark etmesi üzerine tanımlanmıştır. Bu aile Warthin’in G ailesi olarak bildirilmiştir. Terzi de genç yaşta endometrium kanseri nedeniyle ölmüştür.9 Bu ailede mide kanserleri baskın olduğu için Warthin bunu Family G olarak tanımlamıştır, ancak son zamanlarda bu ailedeki akrabaların izlenmesi ile genel popülayondaki mide kanserindeki azalmasına paralel olarak mide kanseri sıklığının azaldığı, yerine KRK çok arttığı gözlenmiştir.10 Daha sonraları orta batıda Family G’ye benzer şekilde iki büyük ailede kanser kümelenmesinin fark edilmesiyle 1961 de “Cancer Family Syndrom’’(CFS) tanımlanmıştır. CFS deki ailelerde özellikle KRK ve endometrium kanserlerinin kümelenmiş olduğu görülmüştür. Lynch tarafından 1984 te sadece KRK bulunan olgular Lynch I, ekstrakolonik organ tutulumu bulunanlar ise Lynch II sendromu

olarak tanımlanmıştır.11 Daha sonra Finlandiya ve Hollanda’dan yapılan popülasyon temelli çalışmalarda bu sendromunun hiçte nadir olmadığı bildirilmiş ve bu uluslararası tanınmalardan sonra 1989’da Amsterdam’da yapılan work - shopta Lynch I ve II sendromları yerine HNPCC isminin uygun olacağı konusunda uzlaşılmıştır.12-14 HNPCC‘li ailelerin aynı tarzda ele alınması için 1989’da Amsterdam’da ICG (International Colloberative Group) çalışmaları ile kriterler geliştirilmiştir; Amsterdam Kriterleri (AM-I), 1999 da bu kriterler revize edilerek ekstrakolonik kanserleri de içerecek hale getirilmiştir (AM-II).15 (Tablo 2) Bu arada 1997’de mikrosatellit instabilite (MSI) test edilerek KRK olguları belirlemek için Besthesda Klavuzu geliştirilmiş ve 2004 yılında bu da revize edilmiştir (Revize Bethesda Kılavuzu).16,17 2004 yılında Bethesda toplantısındaki katılımcıların çoğu bu kalıtsal sendromu tanımlamada HNPCC isminin uygun olmadığını, çünkü sendromu KRK dışında pek çok kanser türünü de içerdiğini bu nedenle yeniden “Lynch Sendromu “adının kullanılmasının doğru olacağını ve bu ismin özellikle MMR gen mutasyonu saptanmış olgular için kullanılmasının doğru olacağını önermişlerdir.17 Mallorca grubu tarafından da orijinal Ams-

Tablo 2. Orijinal ve Revize Amsterdam Kriterleri

Orijinal ( Amsterdam I )

Revize ( Amsterdam II )

• Bir tanesi diğerlerinin birinci derecede akrabası olmak üzere en az 3 akrabada KRK bulunması • FAP ekarte edilmiş olmalı • Tümör patolojik olarak tanımlanmış olmalı • ≥1 olguda tanı