Einfluss'der

Leberresektion auf die farbstoffausscheidende Funktion der Nieren. von

Shinobu

Matsumura.

(松 村

忍)

(Aus der Chirurgischen Klinik der Universitat Sendai. Direktor: Prof. Dr. Sh. Sugimura)

Im Jahre 1866 injizierte Chrzonszcewskyzur Erforschung der Leberfunktion Farbstoffe in das Blut lebender Tiere and bemerkte da bei, dass gewisse Farbstoffe ausschliesslich aus den Nieren, das In digokarmin and Anilinrot dagegen gleichzeitig aus der Leber and den Nieren ausgeschieden wurden. Heidenhain verwendete 1874 das Indigokarmin zum Studium der Nierenfunktion bei Tieren. Danach wurden von mehreren Autoren zur Untersuchung der Leber and Nie renfunktion verschiedene organische Farbstoffe angewandt. In neu erer Zeit wurde von vielen Autoren, unter denen ich hier besonders Tada, Oka, Brugsch u. Horster and Yano nennen mochte, die aus der Leber and den Nieren erfolgende Ausscheidungsweise ssolcher in den lebenden Organismus eingefuhrter organischer Farbstoffe ein gehend studiert. Daraus ergab sick, dass die decolebenden Organis mus einverleibten korperfremden Farbstoffe hauptsachlich aus der Leber and den Nieren ausgeschieden werden and die ausgeschiedene Menge sich je nach der Art des Farbstoffs and seiner Fabrikations quelle and auch je nach seinem Ausscheidungsort verschieden ver halt, and dass auch das Verhaltnis zwischen den aus diesen beiden Ausscheidungsorten ausgeschiedenen Mengen auch je nach der Art des Farbstoffs verschieden ist. Ferner wurde beinerkt, dass die aus einem gewissen Ausscheidungsorgan ausgeschiedene Menge des Farb stoffs wiederum von der Art des Versuchstiers and nach Kawakatsu, bei diesem sogar von der Jahreszeit abhangt. Tada, der beim Hund 61 Farbstoffarten verwendete, stellte fest, dass bei ein and derselben Farbstoffart in der Farbstoffausscheidung Wechselbeziehungen zwi-

Einfluss der Leberresektion

schen

der Leber

and

den Nieren

auf die Nierenfunktion

bestehen.

Danach

277

lasst sich mit

grosser Wahrscheinlichkeit annehmen, dass diese zwei Organe, Le ber and Nieren, bei der Farbstoffausscheidung sich funktionell kom pensieren, wenn eins dieser beiden Organe funktionell geschadigt werden wurde. Dahingehende experiinentelle Untersuchungen wur den auch schon vielen Forschern angestellt. Dagegen waren die dazu angewandten Methoden ziemlich verschieden and m. E. teilweise sogar fehlerhaft. Dies hat mich veranlasst, diese Frage, d. h. die Frage nach den funktionellen Wechselbeziehungen zwiscben der Le ber and den Nieren bei der Farbstoffausscheidung, auch experimer. tell zu untersuchen. Zur Schaffung verschiedener Funktionsschadigungen in der Le ber verwendeteten Autorenwie Tada, Wakabayashi, Hanner u. Whipple Chloroform oder Phosphor. Ausserdem rief Tada durch Unterbindung des Gallengangs Funktionsschadigung der Leber her vor. Durch den Gebrauch eines toxisch wirkenden chemischen Mit tels wie Phosphor, Chloroform and Tetrachlorkohlenstoff konnten ausser der Leber gleichzeitig auch die Nieren and andere parenchy matose Organe sowie die Blutfliissigkeit geschadigt werden. Auch bei der Unterbindung des Gallengangs konnten ausser der Funktions schadigung der Leber auch die dadurch erzeugten Zerfallprodukte des Leberparenebyins in den Kreislauf eindringen and auf andere Organe and so auch auf die Nieren einwirken. Daraus gebt bervor, dass solche Methoden zur Erzeugung von Leberfunktionsschadigungen nicht als passend angesehen werden konnen. Die von Ponfik, Yoshinaga, Fishback u. a. zu anderen Zwecken ausgefiihrte partielle Leberresektion kannbingegen zurTeil ausschaltung derLeberfunktion benutzt werden. Yoshinaga konnte bei Kaninchen drei Viertel des gesamten Leberparenchyms resezieren, oline das Leben des Tiers direkt zu geMhrden. Die meisten so be handelten Tiere starben aber kurz nach der Operation, so dass eine langere Beobachtung and Versuchsanstellung dadurch unmdglich wurde. Auch Fishback konnte beim Hund eine ahnliche Operation mit Erfolg ausfuhren. Deshalb wahlte ich bei meinen Versuchen als Methode fur partielle Fmiktionsausschaltung des Leberparenchyms seine partielle Resektion. Bei der Ausdehnung des zu resezierenden Leberparenchyms inusste ich mich dann hochstens auf zwei Lappen beschranken, sonst ging das Tier in kurzer Zeit zugrunde. Die Tiere Yoshinagas, bei denen drei Viertel des Leberlappens mit Erfolg re seziert worden waren, brauchten auch zur postoperativen Erholung

278

Sh. Matsumura

so lange Zeit, dass inzwischen die einmal geschadigte Leberfunktion schon durch Hypertrophie des Restleberparenchyms ausgeglichen war, so dass das Ergebnis der dann angesteliten Versuche Uber die Funktionsprufung der Leber dadurch beeintrachtigt wUrde. Deshalb sah ich mich schliesslich gezwungen, meine Versuche nach fo]gender Versuchsaiiordnung und -technik anzustellen. Versuchsanordnung

und

-technik.

Zu diesen Untersuchungen wurden im ganzen 190 Kaninchen verwendet. Den einzelnen Tieren warden vor und nach der Leberresektion gewisse Farb stoffe intravenos injiziert und ihre Ausscheidung aus den Nieren bestimmt. Eine gewisse Zeit nach der Leberresektion, als die Nachuntersuchung auf den Farbstoff hiu angestellt wurde, totete und sezierte ich die Versuchstiere. Der bei der Sektion gewonnene, ubriggebliebene Leberanteil wurde gewogen und das Gewichtsverhaltnis zwischen den resezierten und den Restleberanteilen bestimmt. Dadurch konnte ich bei meinen Versuchen die ungefahre Resek tionsgrosse des Leberparenchyms, in Gewichtsprozenten ausgedriickt, schatzen. Ausserdem wurden die resezierten und die Restleberanteile und die Nieren auch histologisch untersucht. Als Versuchsfarbstoffe habe ich, ganz wie Tada, Oka, Yanou. a., die zur Monoazogruppe gehorenden, die gleichzeitig aus der Leber und den Nieren in verschiedenem Prozentsatz ausgeschieden werden, namlich Chromotrop HR (G.), Coccin 2B (I.G.), Ponceau P.R. (G.), Azorubin S (I.G.) und Croceine Scar let IBX (By.), und die zur Disazogruppe gehorenden, die aus der Leber, dage gen kaum oder gar nicht aus den Nieren ausgeschieden werden, namlich Con gorot (G.) und Azoblau (G.), verwendet. Von alien diesen Farbstoffen wurden jedem Tier 2 cem einer 1 % igen wasserigen Losung intravenos injiziert. Bei alien diesen Farbstoffen babe ich auch immer vorher each der von mir etwas modifizierten Mollendorfschen Methode ihre Diffusionsgeschwindigkeit be stimmt. Es ergab sich daraus, dass bei Congorot durch die Bildung einer gelb lichen Vorzone and von Niederschlagen in der Farblosung die Bestimmung der Diffusionsgeschwindigkeit des Farbstoffs sehr erschwert wurde. Die Ergeb nisse und soustige Eigenscbaften der Farblosungen sind in Tabelle I wieder gegeben. Als Versuchstiere wurden erwachsene mannliche Kaninchen gebraucht, die vorher innerhalb einer bestimmten Zeit unter bestimmten Bedingungen ge futtert und beobachtet worden waren und sich als gesund erwiesen hatten. Sie wurden nach 24 stundigem Fasten am Tage der Vorversuche gewogen. Ich wahlte nur Tiere mit einem Korpergewicht zwischen 1900 und 2700g und ver wendete ausschliesslich solche als Versuchstiere. Nach einem Vorversuche mit den oben genaunten Farbstoffen wurde eine Pause von mindestens einerlVo che eingeschaltet und dann die Leber reseziert. 24 Stunden nach der Opera tion wurden die Nachversuche mit dem Farbstoff angestellt. Dann wurden die Tiere der Versuchsreihen mit Mono und Disazofarbstoffen sofort nach Beendi-

Einfluss der Leberresektion

auf die Nierenfunktion

Tabelle Eigenschaften

gung des Nachversuchs bis zum Toten fasten, weil keine

die meisten Nahrung

Tiere

der

nach

der

I.

verwendeten

getotet and seziert. urn sie alle unter den Operation

279

Farbstoffe.

Ich liess sie nach der gleichen Bedingungen appetitlos

blieben

and

Operation zu halben, tatsachlich

aufnabmen.

Die Leber resezierte ich bei den Tieren ohne lokale and allgemeine Be taubung. Als Methode der Leberresektion babe ich, im grossen and ganzen nach dem Vorgang Yoshinagas and zwar aus den oben erwahnten Griinden, ungefahr eine Halfte oder eiu Drittel des Leberparenchyms, d. b. zwei oder einen Leberlappen, reseziert. Dabei wurde das Blat durch intrahepatische systematische Massenligatur nach Kousnetz u. Pensky gestillt. So konnte ich durch verminderte Sterblichkeit beinahe das erhoffte Ergebnis erzielen. Den Prozentsatz eines resezierten Leberparenchyms zum ganzen babe ich, wie erwahnt, genauer durch die sog. Resektionsgrosse geschatzt. Nach der Leber resektion wurden die einzelnen Tiere genau in ihrem klinischen Verlauf be obachtet. Bei allgemeiner Schwache and gestorter Erholung and zwar bei haufig beobachteten Durchfallen wurde das Tier aus dem Versuche ausge schaltet. Nur Tiere mit glattem postoperativem Verlauf wurden dann zum Nachversuche verwendet. Beim Versuche mit dem Farbstoff vor and nach Leberresektion, d. h. beim Vor and Nachversuch, wurden dem einzelnen Kaninchen vorher 100 ccm kor perwarmen Wassers mit einer Magensonde per os verabreicht. Anderthalb Stunden nach Wasserdarreichung, als sick deutlich Polyurie bemerkbar machte, wurden 2 ccm einer 1 %igen wasserigen Farbstofflosung in die Ohrvene des Ka ninchens eingespritzt. Das erste Auftreten des Farbstoffs im Harn wurde durch Auffangen des Harns mit einem vorher in die Harnblase eingefiihrtein Katheter festgestellt and der Farbstoffharn in den zwei ersten halben Stunden

280

Sh. Matsumura

je einmal, dann wahrend einer, danach in 2 Stunden, also im ganzen innerhalb der ersten 4 Stunden nach dem Auftreten des Farbstoffs im Harn viermal, por tionsweise aufgefangeu. Die Farbstoffmenge in den einzelnen Harnportionen wurde mit dem Duboscqschen Kolorimeter unter Verwendung einer jedesmal frisch angefertigten entsprechenden Standardlosung bestimmt. Die ausgeschie dene Farbstoffmenge wurde darn, die injizierte Menge als 100 gerechnet, in Gewichtsprozenteu ausgedruckt and ist in den Tabellen (siehe Tabelle II, III, IV u. V.) angegeben. Bei meinen Versuchen mit den einzelnen Farbstoffen verwendete ich bei jedem Farbstoff 12 Kaninchen and resezierte je 6 von ihuen einen oder zwei Leberlappen. Ferner wurde ein Kontrollversuch an 3 Kaninchen mit Azoru biu S angestellt, um einerseits den Einfluss der Laparotomie and anderseits den der gleichzeitigen einfachen Manipulation der Leber auf die Funktion der Le ber and Nieren festzustellen. Ausserdem verfolgte ieb bei einer Reihe von Kaninchen (10 Kaninchen) mit Azorubin S die funktionelle Erholung des nach partieller Resektion ubriggebliebenen Leberparenchyms. Erwahnt sei hier noch, dass bei alien Versuchstieren das resezierte Leberstilek sowie der bei der Sektion herausgenommene iibriggebliebene Leberteil sowie die Nieren histologisch untersucht wurden.

Ergebnisse

A.

Versuche

der

mit

Untersuchungen.

Monoazofarbstoffen.

Zuerst mochte ich einiges uber die Eigenschaften der von mir verwendeten Farbstoffe bemerken. Uber die Farbe der wasserigen Farbstofflosung, ihre Giftigkeit, ihre vitale Farbfahigkeit, die Ent farbung durch schwache Saure and Alkalien and die Diffusionsge schwindigkeit sei nur auf Tabelle I verwiesen. Betreffs der letzten ergibt sich aus der Tabelle, dass die Diffusionsgeschwindigkeit bei Chromotrop HR and Croceine Scarlet IBX grosser and bei Congorot and Azoblau weit kleiner ist. Die einzelnen, durch vorherige Wassergabe vermehrten Harn mengen waren bei einigen Farbstoffen mit grosserer Diffusionsge schwindigkeitnach der Injektion im Vorversuch sehrvermehrt. Trotz dem konnte ich dabei keine absolute Abhangigkeit der Harnmenge von der Diffusionsgeschwindigkeit des injizierten Farbstoffs bemer ken. Im grossen and ganzen konnte ich nur feststellen, dass die Farb stoffe mit grosserer Diffusionsgeschwindigkeit auch in grosser Menge aus den Nieren ausgeschieden wurden, was auch schon vielfach von den bisherigen Forschern festgestellt wurde, and Bass die Harnmenge bei Farbstoffen mit grosserer Eliminationsfahigkeit aus den Nieren starker zunimmt.

Einfluss der Leberresektion

auf die Nierenfunktion

281

Die gesamte innerhalb der ersten 4 Stunden bei Farbstoffaus scheidung nach Leberresektion ausgeschiedene Harnmenge wurde bei den Tieren dieser Versuclisreihe meter oder weniger deutlich vermin dert. Solche Verminderung der Harnmenge nach Leberresektion soil sich nach S. Abe auf Grund seiner Experimente bei Hund and Kanin chen nicht allein auf Karnivoren beschranken, wie alle bisherigen Autoren behaupteten, sondern auch bei Omnivoren, z. B. Kaninchen, vorkommen and auf sekundare, durch Leberschadigung infolge der Phosphorverbindungen hervorgerufene Veranderung des Bluts zu rtickzufiihren sein. Die bei meinen Kaninchen beobachtete Vermin derung der Harnmenge bei Farbstoffausscheidung durfte m. E. auf mehr oder minder starker Stauung des Bluts in den Darmschleimhaut gefassen infolge der mit der Resektion des Leberparenchyms einber gehenden Verengerung des Strombetts des Pfortadersystems beruhen. Dadurch wird die Resorption des Wassers seitens der Darmschleim haut gestort. Die bei meinen Tieren haufig beobachteten Durchfalle nach Leberresektion dtirften wohl ebenso entstanden sein, and die so von der Darmschleimhaut aus eintretende Storung der Wasserresorp tion muss notwendigerweise zur Verminderung der Harnmenge ftih ren. Diese Verminderung der Harnmenge nach Leberresektion war bei der Resektion zweier Leberlappen ausgepragter als bei der eines Lappens. Ferner konnte ich dabei auch keinen gesetzmassigen Ein fluss der Farbstoffarten auf die Harnmenge feststellen. Was nun die totale Ausscheidung der Monoazofarbstoffe inner halb der ersten 4 Stunden nach Injektion des Farbstoffs betrifft, so be merkte ich bei meinen gesunden Kaninchen, d. h. vor der Leberresek tion, wie aus Tabelle II hervorgeht, nur bei einzelnen Individuen ge ringe Schwankungen betreffs der Menge. Dies gilt fur alle von mir gebrauchten Monoazofarbstoffe. Dagegen war die gesamte Ausschei dung des Farbstoffs nach Leberresektion bei alien von mir gebrauch ten Monoazofarbstoffen mehr oder minder vermehrt. Diese Vermeh rung war jedoch je nach den einzelnen Farbstoffarten, wie Tabelle II wiedergibt, verschieden and ist im allgemeinen bei Resektion zweier Leberlappen ausgepragter als bei der eines Lappens. Der hochste Wert dieser Vermehrung betragt bei Chromotrop IIR etwa 5%, bei Coccin 2B etwa 12%, bei Ponceau P.R. etwa 28,5%, bei Azorubin S etwa 25% and bei Croceine Scarlet IBX etwa 16%. Ferner geht diese Vermehrung der gesamten Farbstoffausscheidung im grossen and ganzen bei alien Farbstoffen, nur mit Ausnahme des Chromotrops IIR, der Resektionsgrosse des Leberparenchyms beinahe parallel. Dieser

282 Sh. Matsumura Versuche

mit

II.

Monoazofarbstoffen.

Tabelle

Einfluss der Lebervesektion

auf die Nierenfunktion

283

284

Sh. Matsumura

Parallelismus liess sich bei Pronceau P.R. and Croceine Scarlet IBX starker, bei Coccin 2B and Azorubin S weniger deutlich bemerken. Bei Chromotrop IIR war die Vermehrung des Farbstoffausscheidung nach Leberresektion beinahe doppelt so gross wie die Resektionsgrdsse des Leberparenchyms, was teilweise den Eigentitmlichkeiten desFarb stoffs zuzuschreiben sein durfte. Diese von mir beobachtete Vermeh rung der Gesamtausscheidung des Farbstoffs nach Leberresektion durfte m. E. teils auf vorubergehender rein funktioneller Kompensa tion seitens des tibriggebliebenen Leberparenchyms kurz nach Leber resektion beruhen, die vor der morphologisch festzustellenden Hy pertrophie der Leberzellen erfolgt, and teils auf der Mehrarbeit seitens der Nieren. Diese morphologisch nachweisbare Hypertrophie der Leberzellen soil nach Yoshinaga bei Kaninchen erst 40 Tage, nach Fishback bei Hunden erst 6-8 Wochen nach Leberresektion auf treten. Solche kompensatorische Hypertrophie der Leberzellen im tibriggebliebenen Leberparenchym konnte ich aber, worauf ich spater noch zurtickkommen werde, wenigstens 7 bis 10 Tage nach Leberre sektion histologisch nicht feststellen. Das erste Auftreten des Farbstoffs im Urin erfolgte bei all mei nen Monoazofarbstoffen and bei gesunden Kaninchen 2-5 Minuten nach intravenoser Injektion. Die Durchschnittswerte des ersten Auf tretens der 5 Monoazofarbstoffe im Urin vor and nach Leberresektion sind in Tabelle II wiedergegeben. Diese zeitlichen Unterschiede im Ausscheidungsbeginn bei den einzelnen Farbstoffen zeigen aber keine Beziehung zu den ausgeschiedenen Farbstoffmengen. Das zeitliche Verhaltnis dieses ersten Auftretens des Farbstoffs im Urin war bei meinen Tieren nach Leberresektion beinahe dasselbe wie vor ihr. Nur wurde bei einigen Farbstoffen (Chromotrop IIR, Coccin 2B, Pon ceau P.R. u. Croceine Scarlet IBX) durchschnittlich minimale Ver spatung der ersten Ausscheidung des Farbstoffs im Urin nach Resek tion and zwar nach der zweier Leberlappen beobachtet. Bei Azoru bin S dagegen begann die Ausscheidung nach Leberresektion mini mal verfrtiht. Dieses scheinbare Auseinandergehen meiner Ergeb nisse bei den 5 Monoazofarbstoffen in ihrem ersten Auftreten im Urin vor and auch nach partieller Leberresektion durfte m. E. auf den Ei genttimlichkeiten der einzelnen Monoazofarbstoffe and der Reaktion des tibriggebliebenen Leberparenchyms and der Nieren auf sie beru hen. Wakabayashi machte bei Hunden mit durch Medikamente geschadigter Leber die Beobachtung, dass das erste Erscheinen von Azorubin 8 im Urin sich sehr verspatete gegentiber dem bei gesun-

Einfluss der Leberresektion

auf die Nierenfunktion

285

den. Diese Verspatung ist nach ihm auf die durch die Medikamente gleichzeitig hervorgerufene pathologische Veranderung der Nieren zuriickzuftihren. Ich selbst konnte bei meinen Versuchen mit Azoru bin S hinsichtlich seiner Ausscheidung aus den Nieren nach partieller Leberresektion gerade das Gegenteil beobachten (siehe Tabelle II). Der Beginn der Ausscheidung war eher verfriiht als verspatet. Pathologische Veranderung der Nieren war dabei ausgeschlossen, so dass these Besch]eunigung teilweise vom Einfluss der partiellen Le berresektion auf die Nierenfunktion herriihren dtirfte. Was nun die Ausscheidung der Monoazofarbstoffe innerhalb der ersten 4 Stunden vor and nach partieller Leberresektion betrifft, so bemerkte ich bei den Vorversuchen, dass die Ausscheidung eines in travenos injizierten Farbstoffs in der ersten halben Stunde im al]ge meinen sich sehr stark vermehrt, so dass die Ausscheidungskurve in diesem Zeitabschnitt hoch ansteigt and die Kulmination zeigt (siehe Tabelle II). Vor der Leberresektion wurde Croceine Scarlet IBX bei nah zur Halfte, Chromotrop IIR, Coccin 2B and Ponceau P.R. unge fahr zu drei Viertein and Azorubin S sogar zu ungefahr neun Zelm teln der Gesaintausscheidung in 4 Stunden ausgeschieden. In der zweiten halben Stunde wurden weit weniger Farbstoff and in den weiteren 3 Stunden absteigend eine immer kleinere Menge ausgeschie den. So weist die Ausscheidungskurve in den weiteren Stunden bei jedem Farbstoffe im allgemeinen einen mehr oder weniger deutlichen langsamen Abstieg auf. Die Ausscheidungskurve zeigte namlich bei den Vorversuchen mit meinen Monoazofarbstoffen einen mehr oder weniger hohen Kulminationspunkt in der ersten halben Stunde, dann eine mehr oder weniger steile Senkung in der zweiten halben Stunde and einen allmahlichen Abstieg in den weiteren 3 Stunden. Bei Azo rubin S war die Ausscheidung im Harn oft schon innerhalb der ersten 4 Stunden vollendet. Diese Ausscheidungskurve der Monoazofarbstoffe bei den Vor versuchen verandert sich nach Leberresektion mehr oder weniger deut lich (siehe Tabelle II). Sie weist bei Chromotrop IIR and Coccin 2B einen etwas niedrigeren Kulminationspunkt in der ersten halben Stunde and in den weiteren Stunden eine hoher steigende Kurve als bei den Vorversuchen auf. Bei Ponceau P.R. and Azorubin S dage gen zeigte die Ausscheidungskurve nach Leberresektion einen weit hoheren Kulminationspunkt in der ersten halben Stunde and allge meine Erhohung in den weiteren Stunden, so dass die ganze Kurve in jedem Zeitabschnitt viel hoher steigt als die vor der Leberresektion.

286

Sh. Matsumura

Bei Croceine Scarlet IBX war nach Leberresektion der Anstieg der Kulmination in der ersten halben Stunde kaum, dagegen in der wei teren Stunden die allgemeine Erhohung der Kurve starker ausgepragt. Hier mochte ich ganz kurz den mit 3 Kaninchen angestellten Kontrollver such beriihren, um den Einfluss der Laparotomie and der blossen Manipulation der Leber auf die Funktion der Leber and der Nieren festzustellen. Dabei wurde wahrend der Laparotomie jeder Leberlappen ohne operatives Eingriff, d. h. minutenlang einfach manipuliert and darn die Bauchhohle primar ge scblossen. Vor and einen Tag each der Laparotomie wurde die Ausscheidung des intravenos injizierten Azorubins S im Urin bestimmt. Der sofort nach dem Nachversuche erhobene Sektionsbefund zeigte die Brust and Bauchorgane and zwar die Leber and die Nieren histologisch ohne pathologische Veranderung, ausgenommen geringe Vakuolenbildung in den in der Peripherie der Azini lie genden Leberzellen. Die in Tabelle III wiedergegebenen Ergebnisse dieses Tabelle Kontrollversuch

Kontrollversuchs

zeigen,

dass

III. mittels

these

einfache

Azorubin

Laparotomie

S.

keinen

Einfluss

die Ausscheidung des Farbstoffs im Urin ausgeiibt hat. des Farbstoffs im Urin, die Menge der Gesamtausscheidung

Das

sten

Zeitabschnitten,

4 Stunden

sowie

die Ausseheidung

in den einzelnen

der Ausscheidungstypus, blieben bei alien Tieren fast ganz gleich. Daraus mochte ich schliessen, Ergebnisse aus alien meinen der einfachen Manipulation Urin

beinah Ferner

zierten Mono

vollig seien

ausser hier

noch

die

and am iibriggebliebenen and Disazofarbstoffen

vor wie nach dass bei der

d. h.

diesem Eingriff Bewertung der

Versuchsreihen der Einfluss der Laparotomie der Leber auf die Ausscheidung des Farbstoffs

acht

gelassen

werden

zusammengefasst.

and im

kann.

pathologisch-histologischen Leberparenchym

auf

erste Auftreten innerhalb der er

Befunde

am rese

bei den Versuchsreihen Mehrere

Autoren,

mit

die bei Ver-

Einfluss der Leberresektion

auf die Nierenfunktion

28

suchstieren pathologisch-histologisch die Veranderungen des iibriggebliebenen Leberparenchyms nach partieller Leberresektion untersuchten, konnten Uber einstimmend lebhafte Regenerationsfahigkeit desLeberparenchyms feststellen. Fishback, der beim Hund ein Fiinftel bis drei Viertel des Leberparenchyms resezierte, bemerkte, dass die Regeneration im iibriggebliebenenLeberparen chym auf folgende Weise verlauft. Zuerst wurden namlicb in restlichen Le berparenchym Venenerweiterung and Aufquellen der Leberzellen beobachtet. Einen Tag nach der Resektion kamen in der Peripherie der Azini schon Kern teilungen vor, die am 3. bis 6. Tag nach Resektion am lebhaftesten wurden. Nach 8 Wochen war die Regeneration bzw. die kompensatorischeHypertrophie des Restleberparenchyms vollendet. Auch Yoshinaga, der bei Kaninchenbis zu drei Vierteln des Leberparencbyms resezierte, kounte im Restleberparen chym nach Resektion denselben anatomischenRegenerationsverlauf wie Fish back feststellen. Bei meinen Versuchstieren erwiesen sich die resezierten Leber lappen bei der histologischen Untersuchung alle als gesund. Nur selten hatten sick Vakuolen in den Leberzellen gebildet. Nach der Resektion eines oder zweier Leberlappen konnte ich im Restleber parenchym auch wohl Erweiterung der Zentralvenen sowie anderer Gefasse and Aufquellung der Leberzellen mit undeutlich gefarbtem Kern, aber fast gar keine Kernteilungsbilder feststellen. Dies er k1art sich daraus, dass ich kurz nach der Leberresektion sezierte. Ausserdem wurden fast iiberall im Restleberparenchym kleinere and grossere Vakuolen im Protoplasma der Leberzellen gefunden. Diese Vakuolendegeneration beruht in. E. teilweise auf der Einwirkung des injizierten Farbstoffs auf die Leberzellen, weil Vakuolenbildung bei den Tieren ausblieb, bei denen nur die Leber reseziert, aber kein Farb stoff injiziert worden war, and nur selten im resezierten Lappen nach gewiesen wurde. Bemerkt sei hier noch, dass ich mikroskopisch bei den Versuchsreiben mit Mono and Disazofarbstoffen keine pathologi sche Veranderung in den Nieren feststellen konnte. Doch kehren wir zu meinen oben erwithntenErgebnissen aus den Versuchen mit Monoazofarbstoffenzuriick. Tada verfolgte bei Hunden nach vollstandi ger, durch Unterbindung des Ductus choledochus erreichter Ausschaltung der Leberfunktion die Ausscheidung der Farbstoffe, z. B. die von Coccin 2B, Pon ceau 3R, Scharlach R, Azorubin S and Eosin A,im Urin and bemerkte, dass die bei gesunden Tieren sowohl aus der Leber als such aus den Nieren ausgeschie denen Farbstoffe nach teilweise herbeigefiihrter EinbUsse der Leberfunktion kompensatorisch aus den Nieren vermehrt ausgeschieden wurden. Waka bayashi untersuchte bei Hunden, deren Leber durch Medikamente geschadigt war, Ausscheidung von Azorubin 8 un Urin. Dabei bemerkte der Autor, dass die Farbstoffausscheidung sowohl bei der Leber als auch bei den Nieren ver zogert war, also spater begann and die hochste Konzentration erst spater er-

288

Sh. Matsumura

reichte,somit die Zeitdauer der ganzen Ausscheidungverlangert war. Die Gesamtmengedes dabeiausgeschiedenen Farbstoffswar bei der Leber kleiner, bei denNierengrosserals normal. Da der Autor aberdabeipathologischeVer anderungin den Nierendes Versuchstiersnachgewiesenhabenwill, so ist an zunehmen,dass die Hauptursacheder Verzogerungder Farbstoffausscheidung im Urin darin liegt. Auf Grund der Ergebnisse der Versuche mit Monoazofarbstoffen and obiger Beobachtungen kann man behaupten, dass sich nach Le berresektion innerhalb der ersten 4 Stunden nach intravenoser Injek tion des Farbstoffs die Gesamtausscheidung mehr oder weniger deut lich vermehrt and these Vermehrung als Folge der Mehrleistung der Nieren, d. h. als Kompensation fur die durch die partielle Resektion eingebtisste Funktion des Leberparenchyms aufzufassen ist. Diese Vermehrung der Farbstoffausscheidung aus den Nieren entspricht bei nahe der Ausdehnung des resezierten Leberparenchyms, d. h. seiner Resektionsgrosse, and ist bei Resektion zweier Leberlappen ausge pragter als bei der eines Leberlappens. Man bemerkt aber sogleich, dass der Modus kompensatorischer Mehrleistung der Nieren bei teil weise eingebtisster Leberfunktion je nach der Farbstoffart wieder eine Abanderung erfahrt. Ich konnte namlich 5 von mir gebrauchte Mo noazofarbstoffe nach der Grosse ihrer vermehrten Ausscheidung nach Leberresektion and nach dem Ausscheidungsmodus in einzelnen Zeit abschnitten and zwar in der ersten halben Stunde in 3 Arten, d. h. die Gruppe von Chromotrop IIR and Coccin 2B, die von Ponceau P.R. and Azorubin S and die von Croceine Scarlet IBXXeinteilen. Diese Verschiedenheiten in der Ausscheidungsweise nach Leberresektion unter den 5 chemisch derselben Gruppe angehorenden Farbstoffen dUrften hauptsachlich auf die Eigentumlichkeiten des betreffenden Farbstoffs, wie z. B. seine physikalischen Eigenschaften usw., zu ruckzuftihren sein. B.

Versuche

Die Ergebnisse

mit

der Versuche

Disazofarbstoffen. mit 2 Disazofarbstoffen,

d. h. mit

Congorot and Azoblau, sind iibersichtlich in Tabelle IV wiedergege ben. Congorot wurde bei den Vorversuchen in den einzelnen Zeit abschnitten nur spurweise, Azoblau dagegen gar nicht im Harn nach gewiesen. Ein Unterschied in der Ausscheidung dieser Farbstoffe war bei der Resektion eines Leberlappens oder zweier Leberlappen kaum bemerkbar. Die Gesamtausscheidung innerhalb der ersten 4 Stunden

erfolgte

bei

Con gorot

nur

spurweise,

blieb

aber

bei Azoblau

Einfluss der Leberresektion

auf die Nierenfunktion

Tabelle Versuche

mit

289

IV.

Disazofarbstoffen

.

ganz aus. Dieser Befund, dass Farbstoffe, die normaler Weise kaum oder gar nicht aus den Nieren ausgeschieden werden, auch nach par tieller Leberresektion kaum oder nicht im Urin erscheinen , stimmt mit dem von Tada bei Hunden mit unterbundenem Ductus chole dochus and unter Verwendung von Congorot 4R and Benzopurpurin gewonnenen Ergebnis tiberein. Diese starke Erschwerung der Aus scheidung dieser heiden Farbstoffe aus den Nieren muss zweife]los auf der sehr kleinen Diffusionsgeschwindigkeit, d. h. der Hochkolloiditat des Farbstoffs, beruhen. Da aber these beiden Farbstoffe bei gesun den Tieren hauptsachlich aus der Leber ausgeschieden werden, so lasst sich annehmen, dass bei Nachversuchen nach Leberresektion wohl eine Zeit Lang der Farbstoff im Blute zuruckgehalten wird. Meine nach dieser Richtung hin angestellte Untersuchung konnte aber kein befriedigendes positives Ergebnis fur das Vorhandensein einer hohen Farbstoffkonzentration im Blute nach Leberresektion erbringen. C.

Untersuchung partieller

nach

Erholung

Resektion

der Leberfunktion dieses

bei

Organs.

Es ist aus Experimenten mehrerer Forscher wie Yoshinaga, Fishback u. a. bekannt, dass nach partiellerLeberresektion lebhafte, histologisch nachweisbare, kompensatorische Hypertrophie im Rest leberparenchym zur vollkommenen

eintritt. Die Zeitdauer von der Leberresektion bis kompensatorischen Hypertrophie der Leberzellen

290 Sh. Matsumura

betragtbeimHundnachFishback 8 Wochen.Je mehrTagenach derResektionvergehen, destoausgepragter wirdnamlichdieHyper trophie, so dass das Restleberparenchym schliesslich makroskopisch die Grosse and das Gewicht der normalen Leber erreicht. Demnach muss sich auch die Leberfunktion inzwischen erholen. Ferner wurde von Yoshinaga, Suzuki u. a. beobachtet, dass sich auch die Nieren dahei histologisch leicht verandern. Ich selbst babe auch zur Ver folgung der Regeneration der Leberfunktion nach der partiellen Re sektion des Organs Versuche bei 10 Kaninchen angestellt. Bei den Tieren wurde die Ausscheidung von Azorubin S vor and nach Leber resektion and zwar einen Tag, 7 oder 10 Tage and moglichst auch 15, 25 and sogar 35 Tage nach Leberresektion gepruft. Gleich mit dem Ende des Versuclis wurde das Tier getotet and seziert and der zuriick gebliebene Leberanteil sucht. Die Ergebnisse

and die Nieren wurden zeigt Tabelle V. Tabelle

Verfolgung

der

Leberfunktion

partiellen

Resektion

bistologisch

V. mit

Azorubin

des Organs.

S nach

der

unter

Einfluss der Leberresektion

Aus

den Ergebnissen

dieses

auf die Nierenfunktion

Versuchs

gent

hervor,

291

dass die einen

Tag nach Leberresektion innerhalb der ersten 4 Stunden deutlich ver mehrte Gesamtausscheidung des Farbstoffs schon am 7. oder 10. Tag nach der Operation, ganz unabhangig von der Resektionsgrosse des Leberparencliyms, beinahe zur normalen Grosse, d. h. zur Farbstoff menge vor der Operation zuruckkehrt. Auch die Harnmenge in 4 Stunden, die einen Tag nach Leberresektion stark vermindert war, hatte sich am 7. oder 10. Tag nach zur Norm vermehrt. Bei der pathologisch-histologischen

der

Operation Untersuchung

schon

wieder

bis

des Restleber

parenchyms bei den Tieren dieser Versuchsreihe konnte ich wenig stens 7 oder 10 Tage nach Leberresektion kaum ein ausgepragtes Zei chen kompensatorischer Hypertrophie in den Leberzellen feststellen. Die Nieren erwiesen sich dabei auch anatomisch als intakt. Daraus geht hervor, dass sich die farbstoffausscheidende Funktion des Rest leberparenchyms schon 7 oder 10 Tage nach der partiellen Resektion dieses Organs wieder bis zur Norm erholt hat, ohne dabei eine histo logisch nachweisbare Hypertrophie der Leberzellen herbeizufuhren. Diese meine histologischen Befunde decken sich mit denen von Shi

292

Sh. Matsumura

noda, der bei Kaninchen die Beziehungen des Stoffwechsels nach Le berresektion zur Hypertrophie der Leberzellen im Restleberparen chym untersucht hat.

Zusammenfassung.

1. Ich stellte mit mannlichen erwachsenen Kaninchen (Korper gewicht 1900 bis 2700 g) Versuche an, um den Einfluss der partiellen Resektion der Leber auf die farbstoffausscheidende Funktion der Nie ren zu erforschen. Dazu resezierte ich bei den Versuchstieren einen oder zwei Leberlappen and untersuchte die Ausscheidung des intra venos eingespritzten Farbstoffs im Harn vor and nach der Operation. Direkt nach dem Nachversuch wurde das Tier getotet and seziert. Dabei wurde aus den Gewichten des tibriggebliebenen and des rese zierten Leberanteils das ungef %hreGewichtsprozent des resezierten Leberlappens zum ganzen Organ, d. h. die Resektionsgrosse bestimmt. Bei der Resektion eines Leberlappens wurden durchschnittlich 16% (11,3-20,60/o),hei der Resektion zweier Lappen durchschnittlich 37,3% (28,5-44,3%) aus dem ganzen Leberparenchym entfernt. Ferner wurden der resezierte and der Restleberanteil sowie die Nieren his tologisch untersucht. Als Farbstoffe verwendete ich in der Versuchs reihe A 5 Monoazofarbstoffe, die gleichzeitig aus der Leber and den Nieren ausgeschieden werden, namlich Chromotrop HR, Coccin 2B, Ponceau P.R. Azorubin S and Croceine Scarlet IBX, in der Versuchs reihe B 2 Disazofarbstoffe, die fast ausschliesslich aus der Leber and kaum aus den Nieren ausgeschieden werden, namlich Congorot and Azoblau. In der Versuchsreihe C verfolgte ich mit Azorubin S die funktionelle Erholung der Leber nach der partiellen Resektion dieses Organs. Bei alien diesen Farbstoffen wurden jedesmal 2 ccm einer 1 %igen wasserigen Losung intravenos injiziert. Dabei wurden das erste Auftreten des Farbstoffs im Harn, die Gesamtmenge in den er sten 4 Stunden sowie die ausgeschiedene Menge in jedem Zeitab schnitt beobachtet. 2. Die Gesaultausscheidung der Monoazofarbstoffe in den er sten 4 Stunden nach Leberresektion wurde bei alien meinen Farb stoffen meter oder weniger vermehrt gefunden. Diese Vermehrung war im allgemeinen nach der Resektion zweier Leberlappen ausge pragter als nach der eines Leberlappens and bei Chromotrop IIR and Coccin 2B schwacher, bei Ponceau P.R. and Azorubin S starker and bei Croceine Scarlet IBX mittelmassig. Ferner gent these Ver-

Einfluss der Leberresektion mehrung fen, mit

der Gesamtausscbeidung Ausnahme von Chromotrop

Resektionsgrosse motrop IIR war Resektionsgrosse

auf die Nierenfunktion bei allen diesen Monoazofarbstof IIR, im grossen and ganzen

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der

des Leberparenchyms beinahe parallel. Bei Chro diese Vermehrung beinah doppelt so gross wie die des Leberparenchyms.

3. Die Monoazofarbstoffe erschienen im Urin gesunder Tiere zu erst 2 his 5 Minuten nach Injektion. Nach der Leberresektion ver anderte sich diese Zeit im allgemeinen fast gar nicht and war bei einigen Farbstoffen nach Leberresektion and zwar each der zweier Lappen nur minimal verspatet. Betreffs der Farbstoffausscheidung im Urin in jedem Zeitabschnitt bemerkte ich, dass die Monoazofarb stoffe im normalen Zustande grosstenteils in der ersten halben Stunde and der Rest, allmahlich abnehinend, im Urin ausgeschieden wurden. Diese Ausscheidungskurve mit der Kulmination in der ersten halben Stunde nach dem ersten Auftreten des Farbstoffs erfahrt nach Leber resektion bei Chromotrop IIR and Coccin 2B leichte Senkung des Kulminationspunkts mit Vermebrung der in den weiteren Zeitabsch nitten ausgeschiedenen Farbstoffmenge. Bei Ponceau P.R. and Azo rubin S dagegen wies die Ausscheidungskurve nach Leberresektion in jedem Zeitabschnitt deutlichen Anstieg wie in der ersten halben Stunde auf. Dieser Anstieg der Fulmination in der ersten balben Stunde war bei Resektion zweier Leberlappen ausgepragter als bei der eines Lappens. Bei Croceine Scarlet IBX war nach Leberresek tion der Anstieg der Kulmination in der ersten halben Stunde kaum, die allgemeine Erhohung der Kurve in den weiteren Stunden dage gen sehr ausgepragt. Bemerkt sei bier noch, classsich bei alien Tie ren histologisch keine pathologische Veranderung im resezierten noch im Restleberparenchym, ausser weniger Vakuolenbildung in den Le berzellen, feststellen liess, and dass sich die Nieren auch histologisch als gesund erwiesen. 4. Die von mir beobachtete, mehr oder weniger deutliche Ver mehrung der Gesamtausscbeidung nach Leberresektion bei den Ver suchen mit Monoazofarbstoffen ist als Folge der Mehrleistung der Nieren, d. h. als Kompensation fiir die durch partielle Resektion ein gebiisste farbstoffausscheidendeLeberfunktionanzusehen. DieseVer mehrung der" Farbstoffausscheidung aus den Nieren entspricht bei nahe der Resektionsgrosse des Leberparenchyms. Der Modus dieser kompensatorischen Mehrleistung der Nieren verandert sich je nach der Farbstoffart wieder, so dass ich 5 Monoazofarbstoffe betreffs ihrer Ausscheidungsweise in 3 Arten unterscheiden konnte.

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Sh. Matsumura

5. Bei den Versuchen mit 2 Disazofarbstoffen, Congorot and Azoblau, konnte ich nach Leberresektion fast keine Vermehrung der Farbstoffausscheidung imUrin feststellen. Auch meineUntersuchung der Retention dieser Farbstoffe iln Blute nach Leberresektion er brachte kein sicheres Ergebnis. 6. Nach der Erholung der Leberfunktion bei partieller Resek tion dieses Organs habe ich die Ausscheidung von Azorubin S vor and nach Leberresektion and zwar einen Tag, 7 oder 10 Tage and moglichst auch 15, 25 and sogar 35 Tage nach Leberresektion ge priift. Gleich nach dem End des Versuchs wurden das restliche Le berparenchym and die Nieren bei der Sektion anatomisch untersucht. Bei diesem Versuch steilte ich fest, dass die am Tage nach Leberre sektion deutlich vermehrte Gesamtausscheidung des Farbstoffs aus den Nieren schon am 7. oder 10. Tag nach der Operation, fast ganz unabhangig von der Resektionsgr6sse, beinahe zur Menge vor der Operation zuruckgekehrt war. Dies beweist die funktionelle Erho lung des Restleberparencllyms nach Resektion. Histologisch konnte ich aber keine merkliche Hypertrophie der Leberzellen nachweisen. Literatur.

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