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enfermedades raras CICLO DE CONFERENCIAS 2010

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enfermedades raras CICLO DE CONFERENCIAS 2010

Organizan:

Francesc Palau Instituto de Biomedicina, CSIC Y CIBERer, VALENCIA.

Robert J Desnick Mount Sinai Medical Center, Nueva york, EE. UU.

Samar Hasnain University of Liverpool, Liverpool, reino unido.

Simon Mead MRC Prion Unit, Institute of Neurology, Londres, reino unido.

Charles Weissmann Scripps Florida, Florida, ee. uu.

José A Berciano Servicio de Neurología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, IFIMAV y CIBERned, Santander.

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enfermedades raras CICLO DE CONFERENCIAS 2010

Fundación BBVA La Fundación BBVA es expresión del programa de responsabilidad corporativa del Grupo BBVA y de los tres elementos centrales de su identidad: la apuesta por el conocimiento y la innovación para beneficio de las personas, la primacía de los principios y criterios éticos, y la participación en los retos de la sociedad global. Su misión es impulsar la investigación científica de frontera y la creación artística más vanguardista, nacional e internacional. Esta misión se concreta en el apoyo a proyectos de investigación, el fomento de la formación avanzada, la difusión de la ciencia y la cultura a la sociedad, y el reconocimiento al talento de las personas e instituciones que han contribuido significativamente al avance del conocimiento. La salud es una de las preocupaciones centrales de la sociedad y la investigación biomédica de excelencia resulta fundamental para el desarrollo de nuevas estrategias para mejorar su cuidado, desde la prevención hasta el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. Por ello, la Biomedicina es una de las áreas de actividad prioritarias de la Fundación BBVA. Con este cuarto ciclo de conferencias, la Fundación BBVA desea continuar difundiendo a la sociedad el mejor conocimiento biomédico disponible y, este año, promover la sensibilización pública hacia las denominadas enfermedades raras, contando para ello con la dilatada experiencia del Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE). Plaza de San Nicolás 4 | 94 487 52 52 | [email protected] | www.fbbva.es

Prof. José M Mato DIRECTOR GENERAL DE CIC bioGUNE Y CIC biomagune

Enfermedades raras En la Unión Europea una enfermedad se considera rara cuando afecta a menos de 5 de cada 10.000 personas. Se conocen alrededor de 7.000 enfermedades raras diferentes y más de veinticinco millones de ciudadanos en la Unión Europea sufren alguna de ellas. Es decir, consideradas de forma conjunta, las enfermedades raras afectan a más del 5% de la población europea, lo cual las convierte en una de las patologías más frecuentes. Las enfermedades raras son, por consiguiente, un importante problema de salud pública y una prioridad de la investigación en Europa. En muchos casos, la causa exacta de una enfermedad rara no es conocida. Si bien, para un número significativo de ellas, la enfermedad se debe a mutaciones de un único gen. En tal caso, nos referimos a ellas como una enfermedad genética rara. Estas mutaciones genéticas pueden pasar de una generación a otra, lo cual explica por qué ciertas enfermedades raras son frecuentes en algunas familias. Los genes no son los únicos causantes de este tipo de enfermedades. Factores medioambientales, como la dieta, el tabaco o la exposición a ciertos agentes químicos juegan también un papel importante en la aparición de las enfermedades raras. Por último, estas enfermedades también pueden ser inducidas por agentes infecciosos, como en el caso de las encefalopatías espongiformes transmisibles. Algunos ejemplos de enfermedades raras causadas por mutaciones de un único gen son: la fibrosis quística, que afecta al sistema respiratorio y digestivo; la distrofia muscular, que afecta

a los músculos; y la enfermedad de Huntington, que afecta al cerebro y al sistema nervioso. Las relacionadas con factores medioambientales incluyen algunas formas de anemia causadas por dietas deficientes en vitaminas o por algunas medicaciones, y ciertos tipos de cáncer, como el mesotelioma, que está causado por la exposición a asbestos. La más conocida de las enfermedades raras inducidas por agentes infecciosos es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, popularmente conocida como enfermedad de las vacas locas, que está causada por priones, pequeñas partículas infecciosas de naturaleza proteica. Mientras que en la mayoría de los casos los síntomas de las enfermedades raras aparecen al nacer o durante la infancia, en otros casos los síntomas se hacen visibles cuando el individuo es ya adulto, como en la enfermedad de Huntington, que se manifiesta normalmente entre los treinta y los cincuenta años. Con frecuencia las enfermedades raras no tienen curación y cerca del 30% de los niños con enfermedades raras mueren antes de cumplir los cinco años, pero si se diagnostican de forma temprana y son tratadas correctamente, en muchos casos es posible mejorar tanto la calidad como la expectativa de vida. El objetivo de este ciclo de conferencias es sensibilizar y concienciar a la opinión pública sobre la magnitud de este problema así como sobre las dificultades del diagnóstico y tratamiento de las enfermedades raras y la importancia de seguir impulsando la investigación en este campo.

Prof. Francesc Palau

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El Prof. Francesc Palau es profesor de investigación del csic en el Instituto de Biomedicina de Valencia del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, donde dirige un grupo de investigación dedicado al estudio de las bases genéticas y fisiopatológicas de las enfermedades neuromusculares. Desde 2006 es director científico del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (ciberer) y coordinador científico de la Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud. En 1982 obtuvo la licenciatura en Medicina y Cirugía por la Universidad de Valencia, donde se doctoró en 1989. Entre 1985 y 1988 se especializó en Pediatría en el Hospital Universitario La Fe de Valencia. Desde 1991 a 2000 ejerció como facultativo especialista en la Unidad de Genética de este mismo centro, siendo responsable del programa de diagnóstico y consejo genético de las enfermedades neurológicas. Entre sus contribuciones científicas destaca la participación en el descubrimiento del gen responsable de la ataxia de Friedreich en 1996 y la clonación y caracterización del gen gdap1 como causante de una forma grave de la neuropatía de CharcotMarie-Tooth en 2002, siendo ambas enfermedades raras de origen genético con herencia mendeliana. Entre los galardones recibidos destaca el Premio Reina Sofía 2004 en Prevención de Deficiencias.

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Instituto de Biomedicina, CSIC Y CIBERer, Valencia.

09 | marzo | 19:30

Enfermedades raras, entre la medicina genética y la medicina ecológica El hecho de enfermar es connatural al ser humano y son muchas las enfermedades que pueden padecer las personas. Un importante número son enfermedades comunes y tienen un amplio reconocimiento social, como es el caso de la cardiopatía isquémica, la diabetes mellitus, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el asma o las psicosis. Estas patologías afectan a un amplio sector de la población y consumen grandes recursos sanitarios, económicos y sociales. Hay, además, enfermedades infecciosas que, en la actualidad son frecuentes entre la población de países no industrializados, como es el caso de la malaria, pero que han sido «olvidadas» por la sociedades del llamado primer mundo. En contraste con las enfermedades comunes y la enfermedades olvidadas, hay muchas enfermedades cuya entidad nosológica se ha venido reconociendo, definiendo y diferenciando a lo largo de los dos últimos siglos por la práctica y la investigación médicas, que por su naturaleza son poco frecuentes y para las que el conocimiento tanto científico como social que se tiene de ellas en el siglo xxi es menor y, en ocasiones, escaso. Estos trastornos han recibido desde hace relativamente pocos años el nombre de enfermedades raras, minoritarias, huérfanas o poco frecuentes, estimándose que un ochenta por ciento de las mismas son de origen genético. Abordaré las enfermedades raras monogénicas desde dos perspectivas médicas. En primer lugar, la investigación biológica, en sus aspectos genético, celular y bioquímico, de la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth tipo 4a causada por mutaciones en el gen gdap1. En un segundo plano, propondré un diálogo sobre las enfermedades raras como paradigma del pensamiento socio-poblacional que ofrece una visión ecológica de la enfermedad y de los modos individuales de enfermar. Coloquio Modera: Gurutz Linazasoro, inbiomed. 7

Prof. Robert J Desnick

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Robert J Desnick, PhD, MD es decano del Colegio de Genética y Genómica y director médico del Departamento de Genética Médica y Genómica del Mount Sinai School of Medicine. Desde 1977 ocupa la cátedra Arthur J and Nellie Z Cohen de Pediatría y Genética y la dirección de la División de Genética Molecular y Médica de la misma institución. En 1993 fue nombrado primer director del Departamento de Genética y Ciencias Genómicas del Mount Sinai School of Medicine. La investigación del Dr. Desnick abarca desde la Bioquímica a la Genética Molecular. Ha publicado cerca de 600 artículos y capítulos de libro incluyendo la edición de nueve libros. Es miembro de la American Board of Medical Genetics en las secciones de Clínica, Bioquímica y Genética Molecular y es miembro de la Academia Americana de Pediatría. Ha recibido numerosos premios entre los que destacan el premio de Investigación E.H. Ahrens, Jr. de la Asociación de Investigación Clínica Aplicada, el premio a la excelencia del Centro Nacional de Investigación (dependiente del Instituto Nacional de Salud de ee. uu.) y la distinción al alumno de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minesota. Asimismo, el Dr. Desnick es doctor honoris causa por el Mount Sinai School of Medicine.

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Mount Sinai Medical Center, Nueva York, ee. uu.

16 | marzo | 19:30

Tratamiento de las enfermedades lisosómicas: pasado, presente y perspectivas de futuro En 1964 Christian de Duve describió el lisosoma, su función y descubrió la enfermedad de Pompe, la primera enfermedad lisosómica descrita. Asimismo, de Duve sugirió que las enfermedades lisosómicas se podrían tratar si se pudiera reemplazar el enzima defectuoso por su homónimo funcional. La investigación en este campo en los siguientes cuarenta y cinco años ha permitido identificar más de cuarenta enfermedades lisosómicas a la vez que se han desarrollado tratamientos efectivos mediante terapia de reemplazamiento (tr) para seis de estas patologías. Experimentos iniciales con tejidos y modelos animales permitieron establecer una prueba de principio acerca de la viabilidad del reemplazo como terapia. El posterior descubrimiento de la ruta de transporte de glicoproteínas al lisosoma proporcionó una validación a nivel molecular para el tratamiento de desórdenes lisosómicos mediante tr. A principios de los noventa la terapia de reemplazamiento se probó con éxito en pacientes con la enfermedad de Gaucher de tipo 1. Posteriormente, el avance en las técnicas de adn recombinante ha permitido la síntesis de enzimas lisosómicos humanos y la generación de ratones transgénicos que han facilitado en gran medida la implantación de la tr a otras enfermedades lisosómicas. Basta con decir que ¡Duve tenía razón! La tr ha proporcionado un tratamiento eficiente y seguro, mejorando la vida de miles de pacientes con enfermedades lisosómicas. A buen seguro los nuevos desarrollos científicos en el campo seguirán beneficiando a estos pacientes.

Coloquio Modera: Oscar Millet, CIC bioGUNE. 9

Prof. Samar Hasnain University of Liverpool, Liverpool, reino unido.

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El Profesor Samar Hasnain se licenció y doctoró en Física en la Universidad de Manchester (1977). Desde 1979 su carrera científica se ha desarrollado en el Daresbury Laboratory, del cual ha sido director hasta 2008. Desde entonces, ocupa la prestigiosa cátedra Max Perutz en Biofísica Molecular en la School of Biological Sciences de la Universidad de Liverpool. El eje de su investigación se ha centrado principalmente en estudios estructurales y funcionales de metaloproteínas, utilizando radiación de sincrotrón. El Profesor Hasnain fue cofundador en 2008 del shar-x Biopharma (llc), ha sido co-editor de reconocidas revistas de cristalografía, es miembro de -entre otras asociaciones- la Royal Society of Chemistry y ha publicado 150 artículos científicos.

23 | marzo | 19:30

Estudios estructurales de proteínas relacionadas con enfermedades raras La caracterización estructural de las biomoléculas ha revolucionado la manera como entendemos la biología al permitir una mejor comprensión de los procesos biológicos a nivel molecular. El gran éxito que la biología estructural ha tenido en los últimos veinte años se debe, en gran medida, a la disponibilidad de sincrotrones que son potentes fuentes de generación de rayos x. Es tal su importancia que varios premios Nobel han sido galardonados en la última década por sus estudios en biología estructural. En esta ponencia, voy a describir estudios recientes con proteínas clave que se unen a cobre y que están relacionadas con aspectos de la salud humana como las enfermedades neuromotoras, las enfermedades asociadas a priones, etc... Durante la conferencia haré especial énfasis en cómo, al resolver cuestiones fundamentales, hemos podido dar un primer paso hacia la investigación aplicada y hacia el desarrollo de nuevos fármacos.

Coloquio Modera: Félix Goñi, Universidad del País Vasco, upv/ehu. 11

Dr. Simon Mead MRC Prion Unit, Institute of Neurology, Londres, reino unido.

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Simon Mead recibió su formación médica en las Universidades de Cambridge y Oxford y se doctoró en el Imperial College de Londres. Especializado en Neurología, el Dr. Mead dirige la National Prion Clinic en el National Hospital for Neurology en Londres. Su investigación científica incluye un estudio observacional de cohorte de las enfermedades por priones en el Reino Unido, las enfermedades genéticas por priones y el desarrollo immunoterapeútico de priones. El Dr. Mead ha publicado más de treinta y cinco artículos en revistas científicas.

15 | abril | 19:30

¿Qué nos dicen las enfermedades priónicas epidémicas acerca de la neurodegeneración? Algunas personas, y no otras, desarrollan enfermedades priónicas como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ecj) y el kuru. Sabemos que la variante de la ecj (vecj) fue provocada por la transmisión humana de la eeb, una enfermedad priónica del ganado bovino. Otras personas desarrollan con la edad, de forma espontánea, una enfermedad priónica (llamada ecj esporádica), mientras que otras son infectadas accidentalmente con priones como resultado de procedimientos médicos o quirúrgicos. Comparando las diferencias genéticas entre personas que han desarrollado la ecj y personas sanas, estamos en el proceso de identificar genes que influyen en la susceptibilidad de ciertas personas a la infección por este tipo de enfermedades. Es conocido que ciertas variantes genéticas en humanos se asocian de un modo relevante a la supervivencia a largo plazo tras la exposición a priones de kuru, una enfermedad por priones epidémica transmitida a través de prácticas caníbales. Nuestros estudios del gen de la proteína priónica (prnp) han mostrado cómo la epidemiología genética del kuru puede evolucionar en las poblaciones humanas. El kuru era una enfermedad priónica epidémica devastadora localizada en las tierras altas de Papúa Nueva Guinea y que afectaba predominantemente a mujeres adultas y niños de ambos sexos. Su incidencia ha decaído a un ritmo constante desde el cese de su vía de transmisión, el endocanibalismo. Hemos demostrado que los supervivientes que fueron expuestos al kuru muestran un desequilibrio de Hardy-Weinberg en el codón polimórfico 129 del gen de la proteína priónica, y hemos identificado recientemente una nueva variante protectora del gen de la proteína priónica. La posibilidad de que las epidemias tipo kuru no fueran acontecimientos extraordinarios en la prehistoria de numerosas poblaciones es una especulación provocadora y controvertida derivada de este trabajo. Coloquio Modera: José Luis Nieva, Universidad del País Vasco, upv/ehu. 13

Prof. Charles Weissmann

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Charles Weissmann se licenció en Medicina en 1956 y se doctoró en 1961 por la Universidad de Zürich. Fue profesor asociado en la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York y director del Instituto de Biología Molecular de la Universidad de Zürich desde 1967. En 1999 se trasladó a la Unidad de Priones mrc del University College de Londres y en 2004 fue nombrado director del Departamento de Infectología del Instituto de Investigación Scripps en Florida. Su trabajo ha contribuido significativamente al conocimiento de la replicación del rna de los virus, desarrollando técnicas como la mutagénesis dirigida y genética inversa así como descubriendo cuasi-especies en poblaciones víricas. Igualmente, es el responsable de la clonación de los genes que codifican el interferón alfa humano y su producción recombinante en E. coli, de la clonación del gen responsable de las encefalopatías espongiformes transmisibles o enfermedades priónicas y de la demostración de que los ratones knock-out para la proteína del prión son incapaces de replicar priones, lo que les confiere protección total frente a las enfermedades que éstos causan. Cofundador de Biogen, la primera empresa biotecnológica europea, el profesor Weissmann ha sido reconocido internacionalmente, siendo miembro de la Royal Society (Reino Unido) y de la National Academy of Science (ee. uu.). Posee seis doctorados Honoris Causa y numerosos premios científicos.

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Scripps Florida, Florida, ee. uu.

27 | abril | 19:30

La evolución darwiniana de los priones en cultivos celulares Los priones o los agentes responsables de las encefalopatías espongiformes transmisibles como la enfermedad de CreutzfeldtJakob y la llamada «enfermedad de las vacas locas» están compuestos principalmente de la proteína prpsc que, en la forma de varias cepas, corresponde a una conformación mal plegada de la proteína prpc localizada en el huésped normal. Hemos descubierto que poblaciones de priones clonadas biológicamente se convierten en heterogéneas al cabo de treinta pases celulares a causa de la acumulación de «mutantes», y que la presión selectiva ejercida por el entorno celular o la acción de alguna sustancia puede tener como resultado la aparición de distintos mutantes como constituyentes principales de la creciente población. De este modo, cuando se transfieren desde el cerebro a las células cultivadas, los priones adaptados a los cultivos celulares compiten hasta vencer poco a poco a sus contrapartes, los priones adaptados al cerebro, mientras ocurre lo contrario cuando los priones vuelven desde las células al cerebro. De manera similar, cuando se les expone al inhibidor swainsonine, aparece una nueva subcepa resistente a la sustancia, mientras que en ausencia de la droga la subcepa susceptible crece más deprisa que la cepa resistente. Los priones, a pesar de no tener un genoma basado en ácido nucleico, presentan, por tanto, un comportamiento darwiniano cuando son sometidos a mutación y amplificación selectiva.

Coloquio Modera: Joaquín Castilla, CIC bioGUNE. 15

Prof. José A Berciano

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José Ángel Berciano Blanco es licenciado en Medicina por la Universidad de Zaragoza. Realizó su formación posgraduada en neurología en la Clínica Puerta de Hierro (Madrid) y posteriormente se incorporó al Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander), donde es, desde 1989, catedrático y jefe del Servicio de Neurología. Además ha sido vicedirector y coordinador de formación de ciberned (2007-09). Director de quince tesis doctorales y participante en veintiún proyectos de investigación de concurrencia pública y autor de más de trescientos artículos publicados en prestigiosas revistas científicas, su actividad investigadora se ha centrado fundamentalmente en el estudio de las ataxias y neuropatías esporádicas y hereditarias. Entre algunos de sus galardones cuenta con el premio Gordon Holmes en 2000, premio Galien a la mejor labor investigadora en 2006 y el premio de la Sociedad Española de Neurología 2009 por su aportación al conocimiento de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.

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Servicio de Neurología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, IFIMAV y CIBERned, Santander.

04 | mayo | 19:30

Ataxias hereditarias en la era molecular Las ataxias hereditarias (ah) comprenden un amplio grupo de síndromes clínicos, caracterizados por un trastorno cerebeloso de la coordinación motora que, a menudo, se acompaña de semiología extracerebelosa (por ejemplo, deterioro cognitivo, rigidez extrapiramidal, discinesias, oftalmoplejía, piramidalismo, hipopalestesia, amiotrofia, disfagia o trastorno de esfínteres), y transmisión autosómica dominante o recesiva. Los dos substratos neuropatológicos fundamentales son atrofia cerebelosa cortical y atrofia olivo-ponto-cerebelosa. La prevalencia de las ah en Cantabria es de 20 casos por 100.000 habitantes. Con las técnicas de la genética molecular la nosología de las ah ha cambiado drásticamente. En las formas dominantes se han identificado treinta loci, siendo la mutación dinámica cag, que codifica para tractos de poliglutamina, la causa más frecuente de esta variante de ah. Entre las ah con transmisión recesiva, es la ataxia de Friedreich la forma más frecuente causada por una expansión intrónica gaa del gen de frataxina. Hay además una pléyade de ah recesivas debidas a mutaciones puntuales en genes que codifican para diferentes proteínas involucradas en diversas funciones de las neuronas (por ejemplo, reparación del adn, metabolismo de las lipoproteínas, transporte de la vitamina E, metabolismo del colesterol, transporte de otras proteínas en el citosol, degradación proteica lisosómica o función de los peroxisomas). La detección de estos defectos génicos ha posibilitado el consejo genético, y abre nuevas vías para el futuro abordaje terapéutico de estos síndromes.

Coloquio Modera: José M Mato, CIC bioGUNE. 17

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enfermedades raras CICLO DE CONFERENCIAS 2010

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enfermedades raras CICLO DE CONFERENCIAS 2010

calendario

Francesc Palau Enfermedades raras, entre la medicina genética y la medicina ecológica

Robert J Desnick Tratamiento de las enfermedades lisosómicas: pasado, presente y perspectivas de futuro

Samar Hasnain Estudios estructurales de proteínas relacionadas con enfermedades raras

Simon Mead ¿Qué nos dicen las enfermedades priónicas epidémicas acerca de la neurodegeneración?

Charles Weissmann La evolución darwiniana de los priones en cultivos celulares

José A Berciano Ataxias hereditarias en la era molecular

09 marzo 19:30 16 marzo 19:30 23 marzo 19:30 15 abril 19:30 27 abril 19:30 04 mayo 19:30