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Allergologie, Jahrgang 27, Nr. 6/2004, S. 268–272

Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom (ALPS) V. Schuster1, J.-P. Haas2 und T. Böhler3 1Universitätsklinik

und Poliklinik für Kinder und Jugendliche, Leipzig, für Kinder- und Jugendmedizin, Universität Greifswald, 3Abteilung Virologie, Universität Heidelberg 2Zentrum

Schlüsselwörter Apoptosedefekt – Fas – FasL – Autoimmunkrankheiten – Lymphom Key words defective apoptosis – Fas – FasL – autoimmune disorderslymphoma

Definition Das autoimmune lymphoproliferative Syndrom (ALPS; Synonym Canale-SmithSyndrom) tritt typischerweise bereits im Kindesalter auf und ist charakterisiert durch chronische nicht-maligne lymphoproliferative Krankheitsbilder (Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie), Autoimmunität, Hypergammaglobulinämie, und eine erhöhte Anzahl von CD3+CD4–CD8– “doppelt-negativer” T-Lymphozyten. Im Erwachsenenalter haben ALPS-Patienten ein erhöhtes Risiko für maligne Lymphome (M. Hodgkin, B- und T-Zell-Lymphome).

Molekulare Ursachen

Primäre Immundefekte

Alle bislang aufgeklärten Formen des ALPS (Tab. 1) haben als molekulare Ursache primäre Störungen des programmierten Zelltods (Apoptose) vor allem von lymphatischen Zellen.

ALPS Typ Ia Manuskript-Eingang Received for publication 2. Oktober 2003 Peer-reviewed Manuskript-Annahme Accepted for publication 10. Oktober 2003

© 2004 Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle ISSN 0344-5062

Bei der überwiegenden Mehrzahl von ALPS-Patienten liegt der Erkrankungstyp Ia vor (McKusick #601859, Tab. 1): Hierbei finden sich mit wenigen Ausnahmen heterozygote Mutationen im Gen für den CD95(APO-1/Fas) Rezeptor auf Chromosom 10q24.1 (APT1; McKusick #134637). Das Gen beinhaltet 9 Exone, die für extrazelluläre, transmembranäre und intrazelluläre Regionen des Rezeptorproteins kodieren [7, 8]. In 75% der Fälle liegen die Mutationen in der intrazellulären “Todesdomäne” (Abb. 1).

Der Erbgang ist autosomal ko-dominant, d.h. bei heterozygoten Merkmalsträgern werden sowohl das “gesunde” als auch das mutierte Gen exprimiert. Eine enge Genotyp-Phänotyp-Korrelation besteht nicht. Die funktionelle Bedeutung der heterozygoten CD95-Rezeptormutationen wird durch einen dominant-negativen Effekt der mutierten Rezeptormoleküle auf die Bildung eines Rezeptortrimers erklärt. Bei Patienten mit heterozygoten Mutationen der intrazellulären Domäne des CD95-Rezeptors konnte nachgewiesen werden, daß trotz Vorhandenseins des regelrecht konfigurierten Wildtyp-Allels der CD95-assoziierte Signalkomplex (“death-inducing signaling complex”; DISC) nicht effektiv gebildet werden kann und keine Apoptosesignale ins Zellinnere gelangen [5]. Neben der Lokalisation hat die Art der Mutation wesentlichen Einfluß auf die klinische Penetranz eines CD95- (APO-1/APT1/Fas) Gendefekts. So entwickelten nur 66 bzw. 75% der von Deletionsmutationen und prämaturen Stop-Codons betroffenen Familienmitglieder Symptome eines lymphoproliferativen Syndroms. Für Missense-Mutationen liegt die Penetranz der klinischen Symptomatik dagegen bei über 90%. Mutationen im extrazellulären Molekülanteil führen zu einer klinischen Penetranz von nur 20%. Somit scheinen Missense-Mutationen der “Todesdomäne” des CD95-Rezeptors bei einem weitaus höheren Prozentsatz betroffener Individuen zur Entwicklung eines lymphoproliferativen Syndroms zu führen als selbst ausgedehnte Deletionen dieses Rezeptorbereichs.

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Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom (ALPS)

Tab. 1.

Subtypen des autoimmunen lymphoproliferativen Syndroms (ALPS). Nach [8].

ALPS

Genotyp

Phenotyp

Defekt

Mausmodell

0

homozygote Fas Mutation

Pränatal/schwer

komplette FasDefizienz

lpr/lpr, Fas KO

Ia

heterozygote Fas Mutation

Kindheit/ inapparent bis schwer

partieller Funktionsverlust von Fas

lprcg/lprcg

Ib

heterozygote FasL Mutation

Erwachsene/SLE

Keiner

gld/gld

II

Caspase 10 Mutation

Kindheit/ moderat

partieller Verlust der Funktion von Fas, TNF-R1, TRAIL, DR3

unbekannt

III

?

Kindheit/ moderat bis schwer

unklar

unbekannt

Bislang wurde nur ein Patient mit einer heterozygoten Mutation im Gen für den Fas-Liganden (FasL/CD95L/TNFSF6) [12] beschrieben. Der Patient zeigte das klinische Bild eines systemischen Lupus erythematosus vergesellschaftet mit einer chronischen benignen Lymphoproliferation. Diese Variante der Erkrankung wird als ALPS Typ Ib bezeichnet (Tab. 1) [8].

ALPS Typ II In bisher 2 Familien mit ALPS Typ II (McKusick #603909) fanden sich Mutationen in der “apoptosis-related cysteine protease” Caspase-10 (Chromosom 2q33-q34), die in dem Prozeß der Fas-vermittelten Apoptose eine Rolle spielt [11].

ALPS Typ III Andere ALPS-Patienten, bei denen sich keine eindeutigen molekularen Ursachen definieren lassen werden dem ALPS Typ III zugeordnet. Diese sehr heterogene Gruppe umfaßt sicherlich verschiedene bislang noch nicht aufgeklärte molekulare Defekte. Hier können auch Fälle eines vergesellschafteten Auftretens eines Immundefekts mit einem ALPS beobachtet werden [6]. In einer Familie mit einem ALPS-ähnlichen Syndrom (Mc-

Kusick #607271) und zusätzlichen Zeichen für einen schweren Immundefekt in Form rezidivierender sinopulmonaler Infektionen, insbesondere mit dem Herpes-simplex-Virus, wurden homozygote Mutationen im Caspase-8-Gen (2q33-q34) nachgewiesen [3].

Pathogenese Mit Apoptose wird der programmierte Selbstmord von Zellen bezeichnet. Neben der Nekrose ist die Apoptose ein alternativer Weg des Zelltodes. Wegweisend für die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die zur Apoptose führen, waren 2 Mäusestämme mit einem molekularen Defekt der Apoptose (lprund gld-Maus) sowie Patienten, die an einem ALPS erkrankt sind [7]. Apoptose wird durch die Interaktion spezifischer membrangebundener Rezeptoren mit ihren jeweiligen Liganden getriggert. Diese sogenannten “Todesrezeptoren” gehören zur Familie der Tumornekrosefaktor(TNF) Rezeptoren (TNF-R). Sie besitzen zysteinreiche extrazelluläre Domänen und sind intrazytoplasmatisch durch eine funktionelle sogenannte “Todesdomäne” charakterisiert. Fas (CD95) ist der Prototyp dieser Rezeptorfamilie (Abb. 1A). Die jeweiligen Liganden gehören alle der TNF-Superfamilie an. Durch Trimerisierung der CD95-Rezeptoren und Bindung des (ebenfalls trimerisier-

Primäre Immundefekte

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ten) CD95-Liganden bildet sich der CD95 “death-inducing signaling complex” (DISC; Abb. 1B). Dieser besteht aus den trimerisierten “Todesdomänen” (“death domain”, DD) der Rezeptoren, dem Adaptormolekül FADD und der aktivierten Caspase-8 (FLICE-1), gegebenenfalls auch Caspase-10 (FLICE-2). Diese im DISC aktivierte(n) Initiator-Caspase(n) rekrutiert und aktiviert weitere Caspasen des Zytoplasmas (Effektor-Caspasen, z.B. Caspase-3/CPP32), die direkt oder indirekt die charakteristischen Merkmale des apoptotischen Zelltodes hervorrufen (z.B. DNA-Fragmentierung). Bei der Typ-1-Signaltransduktion (oval unterlegtes Areal in Abb. 1B) wird Caspase-3 direkt aktiviert, bei der Typ-2-Signaltransduktion wird das Apoptosesignal durch einen mitochondrialen Verstärkermechanismus, der zu der Aktivierung von Caspase-9 führt, amplifiziert. Im Bereich der Mitochondrienmembran kann das Apoptosesignal durch antiapoptotische Mitglieder der Bcl-2/Bcl-xL Onkoproteinfamilie blockiert werden. Weitere Möglichkeiten der Blockade des Apoptosesignals bestehen auf der Ebene der Aktivierung der “death-effector domain” (DED) durch zelluläre bzw. virale “FLICE-inhibitory proteins” (FLIPs), sowie auf der Ebene der Caspasenaktivierung durch die Familie der “inhibitors of apoptosis” (IAPs). Abb. 1. Schematische Darstellung des CD95-Signalwegs in T-Zellen. A: In ruhenden Lymphozyten liegen die an der CD95-induzierten Apoptose beteiligten Moleküle in Zellmembran und Zytoplasma in inaktiver Form vor (z.B. als Rezeptormonomer oder als Procaspase). B: Durch Trimerisierung der CD95-Rezeptoren und Bindung des (ebenfalls trimerisierten) CD95-Liganden formiert sich der CD95DISC, bestehend aus den trimerisierten “Todesdomänen” (DD) der Rezeptoren, dem Adaptormolekül FADD und der aktivierten Caspase-8 (FLICE-1) bzw. Caspase-10 (FLICE-2). Bei der Typ-1-Signaltransduktion (oval unterlegtes Areal) wird Caspase-3 direkt aktiviert, bei der Typ-2-Signaltransduktion wird das Apoptosesignal durch einen mitochondrialen Verstärkermechanismus, der zu der Aktivierung von Caspase-9 führt, amplifiziert. Störungen der CD95-Trimerisierung durch Mutationen im CD95-Gen (1) führen zum ALPS-Typ 0 (homozygot) oder Typ Ia (heterozygot). Mutationen im Gen für den CD95-Liganden (2) führen zum ALPS-Typ Ib, im Gen der Caspase-10 (3) zum ALPS-Typ II. Der ALPS-Typ III (4) kann theoretisch durch Störungen auf der Ebene der Rezeptor-Ligandeninteraktion, der Trimerisierung und DISC-Bildung sowie der intrazellulären Weiterleitung des Apoptosesignals (z.B. durch Hemmung über Bcl-2/Bcl-xL, FLIP und IAPs) hervorgerufen werden. (Abkürzungen: Bcl-2/Bcl-xL = antiapoptotische Onkoproteine, DD = “death domain”, DED = “death-effector domain”, DISC = “death-inducing signaling complex”, FADD = “Fas-associated death domain”, FLICE = “Fas-like interleukin 1-converting enzyme”, FLIP = “FLICE-inhibiting protein”, IAP = “inhibitor of apoptosis”).

Klinisches Bild Weltweit sind mittlerweile über 220 Patienten mit ALPS beschrieben worden [7, 9]. Das charakteristische Manifestationsbild sind wechselnd ausgeprägte, z.T. massive und generalisierte Lymphknotenschwellungen (> 95%), mit zumeist zervikaler und axillärer Lokalisation. Mediastinale und intraabdominelle Lymphknotenvergrößerungen kommen ebenfalls vor. Die Symptomatik ist vor allem im Kindesalter sehr ausgeprägt. Paradoxerweise können interkurrierende Infektionen sowohl zur raschen massiven Vergrößerung als auch zur Verkleinerung und Rückbildung der Lymphknoten führen [2, 4, 7]. Weiterhin findet sich bei fast allen Patienten eine Spleno- und in ca. 67% eine Hepatomegalie; Autoimmunphänomene treten insgesamt in bis zu 90% der Fälle auf. Am häufigsten sind die polyklonale Hypergammaglobulinämie und

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Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom (ALPS)

Diagnosestellung Bei typischer Symptomatik (siehe oben) kann die Verdachts- bzw. Differentialdiagnose ALPS klinisch vermutet werden. Charakteristisch ist eine relative, häufig auch absolute (polyklonale) Lymphozytose (8.000 – 90.000/ml) von B und T Zellen und eine polyklonale Hypergammaglobulinämie (IgG, IgA und/oder IgM). Ein weiterer, diagnostisch wegweisender immunologischer Laborbefund ist der Nachweis einer stark erhöhten Frequenz (typischerweise zwischen 5 und 20%) von sogenannten “doppelt-negativen” CD3+CD4–CD8–-T-Lymphozyten (normal: < 1%) mittels durchflußzytometrischer Analyse. Die meisten Patienten mit ALPS zeigen eine Eosinophilie (im Mittel 7%) und Autoantikörper (unter anderen antinukleäre Antikörper, Antikardiolipinantikörper). Die Antikörperbildung auf Polysaccharide (z.B. Pneumokokkenimpfung) ist eingeschränkt [7]. ALPS-Patienten zeigen typischerweise ein Zytokinmuster, welches in Richtung T-Helfer-2- (TH2) Reaktion verschoben ist (unter anderem Erhöhung von IL-10, Erniedrigung von IL-12). Trotz z.T. monströser Lymphknotenschwellungen zeigen Patienten mit ALPS überraschenderweise primär keine klinisch faßbar eingeschränkte Immunität; schwere und opportunistische Infektionen werden nicht beobachtet. Ausnahmen sind septische Krankheitsbilder nach Splenektomie sowie einzelne Fälle eines ALPS Typ III. In-vitro-Tests zeigen bei ALPS-Patienten eine eingeschränkte Apoptoserate aktivierter T- und B-Lymphozyten [6, 7]. Die molekulare Analyse der Gene für Fas, FasL, Caspase-10 und Caspase-8 sowie in Zukunft möglicherweise

weiterer neu identifizierter Gene erlaubt vielfach die Einteilung der verschiedenen ALPS-Subtypen (Tab. 1).

Therapie Während des Kindes- und Jugendalters ergeben sich aus der molekularen Diagnose eines Apoptosedefekts mit CD95-Mutation keine wesentlichen Konsequenzen. Die Behandlung der Autoimmunphänomene erfolgt entsprechend geltender Behandlungsprotokolle unabhängig von der Grundkrankheit. Hierbei kommen in der Regel Kortikosteroide zum Einsatz, die Wertigkeit einer hochdosierten Immunglobulingabe bei bereits bestehender Hypergammaglobulinämie muß in Frage gestellt werden. Die Indikation zur Splenektomie sollte wegen Berichten über eine Häufung von Sepsisfällen nach Milzentfernung bei Patienten mit ALPS eher zurückhaltend gestellt werden. Bei monströser Splenomegalie ist jedoch verschiedentlich eine Hemisplenektomie erfolgreich und ohne immunologische Folgen durchgeführt worden [2, 4]. Zur Tumorfrüherkennung müssen regelmäßige klinische Kontrollen und eine Selbstuntersuchung der Lymphknotenstationen mit Größenmessung vereinbart werden. Wegen der Tendenz zur Besserung der benignen Lymphoproliferation und einem erhöhten Risiko für die Entstehung maligner Lymphome mit zunehmendem Lebensalter, wird ein zurückhaltender Einsatz zytoreduktiver Therapien bei Kindern mit ALPS empfohlen (nur bei drohender Organschädigung durch mechanische Obstruktion). Die klinische Wertigkeit einer symptomatischen Behandlung mit Fansidar ist derzeit noch nicht bekannt [10]. Die Relevanz der publizierten Fallberichte wird eher skeptisch beurteilt. Eine kurative Behandlung des ALPS scheint mittels allogener Knochenmark- oder Stammzelltransplantation möglich zu sein [1]. Dieses Vorgehen bleibt jedoch schwersten klinischen Verläufen vorbehalten (in der Regel nur bei homozygoter CD95-Mutation). Weitere Informationen sind über die Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie (API) oder über die Europäische Gesellschaft für Immundefekte (ESID) zu erfragen.

Primäre Immundefekte

die hämolytische Anämie (50 – 75%), gefolgt von Autoimmunthrombozytopenien (31 – 54%) und Neutropenien (21 – 46%). Das Durchschnittsalter bei klinischer Erstmanifestation von ALPS liegt bei 10 Monaten [7] bis 5 Jahren [9]. Zu den Spätmanifestationen von ALPS gehört das bis zu 51-fach erhöhte Risiko für maligne Lymphome (M. Hodgkin, verschiedene T- und B-Zell-Lymphome); das Durchschnittsalter der Patienten betrug bei Beginn der malignen Erkrankung 28 Jahre [9].

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Prognose

Literatur

Trotz Nachbeobachtungen der Patienten aus der Originalarbeit von Canale und Smith [2] und Familienuntersuchungen bei betroffenen Angehörigen in der Elterngeneration, kann die Prognose der Erkrankung nicht endgültig abgeschätzt werden. Es liegen nur von wenigen Daten von Patienten mit gesichertem ALPS aus dem Erwachsenenalter vor. Die Häufigkeit und der Schweregrad der Schübe der Erkrankung scheinen sich postpubertär merklich zu mildern. Eine Ursache hierfür ist bislang nicht bekannt. Die Patienten sind fertil. Über die Lebenserwartung lassen sich bislang keine aussagekräftigen Daten finden. Die Beobachtung größerer Patientenzahlen wird letztlich erst über Prognose und therapeutische Optionen endgültigen Aufschluß geben. Aus mehreren Fallberichten und Familienuntersuchungen von Patienten mit ALPS ist bekannt, daß eine Mutation des CD95-Rezeptorgens zu einem erhöhten Risiko für die Entstehung eines Lymphoms beitragen kann [9]. Bei verschiedenen Lymphomen wurden vereinzelt Mutationen des CD95- und des Caspase-10-Gens beschrieben. Dennoch kann bislang für den einzelnen, von einer CD95-Mutation betroffenen Patienten keine exakte Abschätzung des Risikos für eine maligne Lymphomerkrankung durchgeführt werden. Für die praktische klinische Betreuung der Patienten und ihrer Familien bedeutet dies, daß im Falle der Diagnose eines Indexfalles eine molekulargenetische Familienuntersuchung angestrebt werden sollte. Familienmitglieder mit nachgewiesenem Heterozygotenstatus für eine CD95-Mutation sind über ein möglicherweise erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten und malignen Lymphomen einschließlich Hodgkin-Lymphomen aufzuklären.

[1]

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