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Januar 2008
Anwenderinformation Dringender Sicherheitshinweis Aktualisierte Informationen zur Bildung von Granulomen (entzündliche Massen) an oder in der Nähe der distalen Spitze von intraspinalen Kathetern Intrathekale Arzneimittelinfusion (betroffene Medtronic-Produkte: IsoMed®, SynchroMed®EL und SynchroMed®II)
Sehr geehrte Anwenderin, sehr geehrter Anwender, dieses Schreiben ist ein Update einer von Medtronic bereits 2003 versandten Information1. Es dient dazu, Ihnen aktuelle Informationen über das Auftreten von Granulomen im Zusammenhang mit der intrathekalen Arzneimittelapplikation zu geben und das Patientenmanagement zu erleichtern. Granulome an oder in der Nähe der Spitze von intrathekalen Kathetern wurden im Zusammenhang mit der intrathekalen Applikation von Opiaten, Baclofen, von Apotheken hergestellten Arzneimitteln sowie anderen Arzneimittelmischungen berichtet. Die genaue Ätiologie eines Granuloms ist unbekannt. Klinische Untersuchungen anhand von MRT und histologischen Untersuchungen zeigen einen Zusammenhang zwischen einem Granulom und der Applikation von Morphinsulfat, anderen Opiaten und analgetischen Arzneimittelmischungen. Am häufigsten wird über das Auftreten von Granulomen im Zusammenhang mit der Applikation von Opiaten berichtet. Als plausibelste Ursache für die Entstehung des Granuloms beim Gebrauch von Opiaten wird - wie durch vorklinische Studien unterstützt - die Verabreichung relativ hoher Dosen und/oder hoher Konzentrationen Morphinsulfat und/oder anderen Opiaten angesehen. Derzeit verfügbare Informationen schließen andere mögliche beisteuernde Faktoren, wie andere Infusionen, Katheterbauform oder Kathetermaterial, nicht sicher aus.
Inzidenz von Granulomen bedingt durch Opiat-Applikation Eine Studie, die Ergebnisse von 208 Patienten prospektiv ausgewertet hat, berichtet über eine Inzidenz eines Granuloms von 3 %2. Aufgrund von Berichten an Medtronic bis September 2007 wurde eine Inzidenz eines Granuloms von 0,49 % für Patienten, die jemals mit einer implantierbaren Medikamentenpumpe zur Behandlung von Schmerzen versorgt wurden, geschätzt. Die tatsächliche Inzidenz ist wahrscheinlich höher, da davon ausgegangen wird, dass nicht alle Vorkommnisse berichtet wurden. Es ist allerdings nicht klar, wie viele Vorkommnisse nicht berichtet wurden, so dass das genaue Ausmaß derzeit unbekannt ist.
Alleviating Pain • Restoring Health • Extending Life
Basierend auf aktuellen Untersuchungen, die von Medtronic durchgeführt wurden, ist die berichtete Inzidenz von Patienten, bei denen sich ein Granulom entwickelt hat, mit 0,49 % um das Fünffache höher, als die Inzidenz von 0,1 %, die 2001 berichtet wurde. Diese berichtete Häufigkeit des Vorkommens von Granulomen wird wahrscheinlich noch weiter ansteigen, was unter anderem durch die längere durchschnittliche Betriebsdauer der implantierten Systeme bedingt ist. Einige berichtete Fälle erfolgten innerhalb von sechs Monaten, während hingegen andere nach 10 oder mehr Jahren nach der ersten Opiatapplikation erfolgten. Die Fälle eines Granuloms wurden Berichten entnommen, die von Patienten, Ärzten oder Medtronic Mitarbeitern an Medtronic kommuniziert oder der wissenschaftlichen Literatur entnommen wurden.
Symptome, die mit der Bildung eines Granuloms in Zusammenhang gebracht werden können Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Symptome und deren Häufigkeit, die in Zusammenhang mit den 448 Berichten über ein Granulom von Oktober 1990 bis September 2007 stehen. Diese berichteten Patientensymptome wurden nach den fachlichen Termini bezeichnet. Ein Patient kann mehrere Symptome berichtet haben. Die am häufigsten berichteten Symptome, die in Zusammenhang mit einem Granulom stehen, sind: • • •
Abnahme des therapeutischen Effektes / unzureichende Schmerzbehandlung (berichtet von 33,5 % der Patienten) Schmerz (berichtet von 32,6 % der Patienten) Neurologische Defizite/Dysfunktionen (berichtet von 17,4 % der Patienten).
Tabelle 1 Symptome, die bei Auftreten eines Granuloms berichtet wurden Anteil der Patienten mit Symptom [a] Häufigkeit diesem Symptom (n = 448) Abnahme des therapeutischen Effektes / 150 unzureichende Schmerzbehandlung 33.5% Schmerz 146 32.6% Neurologische Defizite / Dysfunktionen 78 17.4% Unbekannte Symptomatik (Berichte enthielten keine 74 Informationen zum Zustand des Patienten) 16.5% Lähmungserscheinung 67 15.0% Muskelschwäche 62 13.8% Empfindungsstörung 43 9.6% Inkontinenz 32 7.1% Gehstörungen 12 2.7% Harnretention 8 1.8% Kribbelgefühl 8 1.8% Kopfschmerzen 7 1.6% Muskelspasmen 7 1.6% Empfindungsstörung (Brennen) 6 1.3% Andere [b] 68 15.2% [a] es kann mehr als ein Symptom pro Bericht vorkommen [b] Andere Symptome, von denen jedes bei weniger als 1 % der Patienten vorkam
Risiken der Bildung eines Granuloms Basierend auf der Berichterstattung ist das Risiko der Bildung eines Granuloms zunehmend mit der Therapiezeit und steigt bei höheren Opiatkonzentrationen an. Dennoch wurden Granulome bei einem weiten Dosisspektrum und verschiedenen Opiatkonzentrationen beobachtet. Daher kann keine Dosis und/oder Konzentration von Morphinsulfat als vollständig risikofrei angesehen werden3. Empfehlungen bezüglich der Arzneimitteldosierung sollten der Packungsbeilage und/oder dem üblicherweise zur Verfügung stehenden Arzneimittelkompendium entnommen werden. Vorklinische4,5,6,7,8 und klinische9,10,11,12,13,14,15 Studien mit intrathekaler Applikation haben gezeigt, dass hohe Dosen und/oder hohe Konzentrationen von Opiaten das Risiko der Bildung eines Granuloms erhöhen. Zusätzlich zeigen Datenanalysen von Medtronic, dass sich das Risiko der Bildung eines Granuloms mindestens im Verlauf der ersten 36 Monate erhöht.
Empfehlungen für das Therapiemanagement bei intrathekaler Schmerztherapie Basierend auf allen verfügbaren klinischen und berichteten Informationen empfiehlt Medtronic, dass intrathekale Opiate so lange wie möglich mit einer möglichst niedrigen Dosis und Konzentration appliziert werden sollen, die zur adäquaten Schmerztherapie ausreicht.
Abbildungen 1 bis 3 zeigen grafische Darstellungen des erwarteten kumulativen Risikos in Abhängigkeit von Therapiedauer und Indikation. Diese Abbildungen basieren auf Daten, die Medtronic freiwillig nach Marktzulassung erhebt: • • •
Abbildung 1: Aufzeichnung nach Indikation: chronischer Schmerz, Spastik, beide Indikationen gemeinsam Abbildung 2: Chronischer Schmerz (mit 95% statistischer Vertrauensgrenze) Abbildung 3: Spastik (mit 95% statistischer Vertrauensgrenze)
Bitte beachten Sie, dass die gesamte Historie der genutzten Arzneimittel, die mit dem implantierten Infusionssystem appliziert wurden, nicht bekannt ist. Bei den Patienten mit Spastik ist es sehr wahrscheinlich, dass Baclofen Bestandteil des applizierten Arzneimittels war. Actuarial Risk of Reported Inflammatory Mass Through Sept 2007, by Time Since Implant and by Indication (Pump Data as of 10/22/07) C u m . Pro p o rtio n w ith R ep o rted IM
0.030
Both Indications
0.025
Pain 0.020
Spasticity
0.015
0.010
0.005
0.000 0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
Implant Time (Months)
Abbildung 1: Vergleich des erwarteten kumulierten Risikos der Bildung eines Granuloms zu jedem Zeitpunkt der Nachsorgeuntersuchung für Patienten mit chronischem Schmerz bzw. Spastik. Die Linie „Beide Indikationen“ zeigt den Verlauf des erwarteten Risikos ohne Bezug zur Indikation.
Actuarial Risk (w ith 95% Confidence Limits) of Reported Inflamm atory Mass Through Sept 2007, by Tim e Since Im plant (Pain Pum p Data as of 10/22/07)
Cum . Proportion w ith Reported IM
0.030
0.025
0.020
0.015
0.010
0.005
0.000 0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
Implant Time (Months)
Abbildung 2: Schmerztherapie: Erwartetes Risiko der Bildung eines Granuloms zu jedem Zeitpunkt der Nachsorgeuntersuchung für Patienten, die mit Opiaten therapiert wurden.
Actuarial Risk (with 95% Confidence Limits) of Reported Inflammatory Mass Through Sept 2007, by Time Since Implant (Spasticity Pump Data as of 10/22/07) C u m . P ro p o rt io n w it h R e p o rt e d IM
0.010 0.009 0.008 0.007 0.006 0.005 0.004 0.003 0.002 0.001 0.000 0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
Implant Time (Months) Abbildung 3: Spastiktherapie - Erwartetes Risiko der Bildung eines Granuloms zu jedem Zeitpunkt der Nachsorgeuntersuchung für Patienten, die mit Baclofen therapiert wurden. Die Skalierung der Y-Achse beträgt ein Drittel der Skala der beiden o.a. Abbildungen 1 und 2.
Informationen zur intrathekalen Baclofen-Therapie Medtronic hat die eigene Datenbank und die medizinische Fachliteratur evaluiert, um das Risiko des Granuloms bei Patienten, die intrathekales Baclofen erhalten haben, abzuschätzen. Es gibt Berichte darüber, dass es zu einem Granulom bei der alleinigen Applikation von Baclofen gekommen ist16,17,18,19. Das erwartete Risiko der Bildung eines Granuloms ist für Patienten, die wegen ihrer Spastik behandelt werden (vermutlich mit intrathekalem Baclofen), niedriger als für Patienten, die aufgrund chronischer Schmerzen behandelt werden (siehe dazu auch Abbildung 1). Ein verbreitetes Symptom bei abnehmender Baclofeninfusion ist eine Zunahme der Spastik. Ärzte, die Patienten mit der ITB-Therapie behandeln (intrathekale Baclofentherapie), sollten die nach eigenem Ermessen adäquaten Maßnahmen ergreifen, um vorausgehende klinische Anzeichen und Symptome, die für ein Granulom stehen, zu erkennen, besonders, wenn von Apotheken hergestellte Arzneimittel oder Baclofen-Mischungen appliziert werden, die Opiate enthalten.
Empfehlungen für das Patientenmanagement Die individuelle Anfälligkeit eines Patienten bezüglich der Bildung eines Granuloms kann nicht vorhergesagt werden. Sorgsames Patientenmanagement und gesteigertes Bewusstsein bezüglich des Granuloms könnte die Inzidenz und die damit verbundenen Komplikationen verringern. Medtronic aktualisiert derzeit die Handbücher der SynchroMed® und IsoMed® Infusionssysteme. Wichtige Warnhinweise und Empfehlungen zum Patientenmanagement bezogen auf das Granulom werden in der neuen Version aufgenommen. Diese Informationen sind auch diesem Schreiben als Anhang A beigefügt und beinhalten eine Erweiterung der Empfehlungen zum Patientenmanagement bezüglich der Bildung eines Granuloms bei Patienten, die eine intrathekale Baclofentherapie erhalten. Die Empfehlungen für Patienten, die eine Schmerztherapie erhalten, wurden nicht geändert. Bei Patienten mit neuen neurologischen Anzeichen oder Symptomen sollten diese neurologisch abgeklärt und der Verdacht auf Bildung eines Granuloms umgehend durch ein bildgebendes Untersuchungsverfahren (z. B. MRT mit und ohne Kontrastmittel oder CTMyelogramm) bestätigt oder ausgeschlossen werden. Medtronic ist sich bewusst, dass auch von Apotheken hergestellte Arzneimittellösungen oder andere Arzneimittelmischungen über Infusionssysteme dem Patienten verabreicht werden können. Medtronic rät dem Anwender dringend dazu, sich mit den zugelassenen Indikationen für die intrathekale Arzneimittelapplikation (Medtronic Infusionssysteme: IsoMed®, SynchroMed®EL, SynchroMed®II) vertraut zu machen und zu beachten, dass nur konservierungsmittelfreie sterile Morphinsulfat-/Morphinhydrochloridlösungen, Lioresal® intrathekal sowie konservierungsmittelfreie sterile Ziconoitid-Lösungen verwendet werden dürfen. Die Auswirkung der intrathekalen Verabreichung von anderen Arzneimitteln über implantierbare Infusionssysteme kann nicht eingeschätzt werden.
Zusammenfassung Zusammenfassend möchten wir Sie bitten, folgenden Empfehlungen zu folgen: • Bei der Verabreichung von intrathekalen Opiaten sollte die niedrigste effektive Dosis bzw. Konzentration gewählt werden.
• Patienten, die mit der intrathekalen Baclofentherapie (ITB®) therapiert werden, sollten engmaschig überwacht werden, um vorausgehende klinische Anzeichen und Symptome festzustellen, die auf ein Granulom hinweisen können (siehe Anhang A), insbesondere wenn von Apotheken hergestellte Arzneimittellösungen oder Baclofenmischungen verwendet werden, die Opiate enthalten. • Bei Patienten, die neue neurologische Anzeichen oder Symptome zeigen, sollte eine neurologische Abklärung mittels bildgebender Diagnostikverfahren erfolgen, über die ein Granulom diagnostiziert bzw. ausgeschlossen werden kann. Bitte stellen Sie sicher, dass alle Anwender dieser Therapieform in Ihrer Einrichtung umgehend hinsichtlich der oben genannten Informationen zur Anwenderinformation unterrichtet werden. Das Schweizerische Heilmittelinstitut Swissmedic wurde von Medtronic über diese Anwenderinformation unterrichtet. Dieses Anschreiben sowie weitere Informationen sind im Internet unter www.MedtronicConnect.com zu finden. Bei weiteren Fragen zur Thematik wenden Sie sich bitte an Ihren betreuenden Gebietsleiter oder an unser Büro (031-868 01 30)
Mit freundlichen Grüssen Medtronic (Schweiz) AG
Anhang: Anhang A – Auszüge aus den Medtronic Handbüchern
Anhang A Auszüge aus dem von Medtronic freigegebenen Begleittext
Warnhinweise Entzündliche Masse an der Katheterspitze (Symptome) – An der Spitze des implantierten Katheters könnte eine entzündliche Masse entstehen, die zu schwer wiegenden neurologischen Beeinträchtigungen wie z. B. Lähmungen führen kann. Patienten, denen im Rahmen einer Therapie intraspinal Opioide verabreicht werden, sollten bei jeder Vorstellung sorgsam auf etwaige neurologische Zeichen oder Symptome untersucht werden. Bei Patienten, die Opioide erhalten, sollte der Arzt regelmäßig kontrollieren, ob die folgenden vorangehenden klinischen Zeichen oder Symptome einer entzündlichen Masse vorliegen:
Änderungen hinsichtlich des Schmerzcharakters, der Schmerzform oder der Schmerzintensität Mitteilung neu auftretender radikulärer Schmerzen, insbesondere im Bereich der Dermatomebene der Katheterspitze Häufige oder starke Erhöhung der täglichen Arzneimitteldosierung zur Aufrechterhaltung der analgetischen Wirkung erforderlich Nur vorübergehende Linderung der zunehmenden Schmerzempfindung durch Dosiserhöhungen.
Zur Abwendung möglicher neurologischer Dauerschädigungen sollte der Arzt Patienten, bei denen die folgenden Zeichen oder Symptome auftreten, umgehend untersuchen:
Neu aufgetretene oder anders geartete Empfindungsstörungen (z. B. Taubheit, Kribbeln, Brennen, Hyperästhesie, Hyperalgesie) Neu aufgetretene, gelegentliche oder intermittierende Dysfunktion des Darm- oder Blasenschließmuskels Neue motorische Schwäche, veränderte Gangart oder erschwertes Gehen Etwaige neurologische Zeichen oder Symptome, die sich vom bisherigen Krankheitsbild unterscheiden (z. B. veränderte Reflexe)
Bei Patienten, die Baclofen intrathekal als einzige Medikation erhalten, sollte der Arzt regelmäßig kontrollieren, ob die folgenden vorangehenden klinischen Zeichen oder Symptome einer entzündlichen Masse vorliegen:
Änderungen hinsichtlich des Charakters, der Form oder der Intensität der Spastik Häufige oder starke Erhöhung der täglichen Arzneimitteldosierung zur Aufrechterhaltung der antispastischen Wirkung erforderlich Auch bei rascher Erhöhung der Dosis nur vorübergehende Milderung der Spastikzunahme
Weitere Informationen zur Erkennung, Behandlung und Linderung einer entzündlichen Masse finden Sie unter „Nebenwirkungen – Übersicht“.
Intraspinale Therapie – Für intraspinale Therapien darf NUR eine zur intraspinalen Verwendung indizierte, konservierungsmittelfreie sterile Lösung verwendet werden. Nicht für die intraspinale Verabreichung indizierte Lösungen, die Konservierungsmittel oder Endotoxine enthalten, können bei intraspinaler Anwendung neurotoxisch wirken. Die Verwendung nicht indizierter Flüssigkeiten kann zu extremen Schmerzen, Krämpfen, Krampfanfällen und anderen unerwünschten Nebenwirkungen bis hin zum Tod führen.
Nebenwirkungen – Übersicht Arzneimittelbedingte Komplikationen
Lokale und systemische Arzneimitteltoxizität und damit verbundene Nebenwirkungen Bildung einer entzündlichen Masse an der Spitze des implantierten Katheters insbesondere bei Patienten, denen Morphin oder andere Opiate intraspinal verabreicht werden.
Erkennung einer entzündlichen Masse Bei Patienten, die Opioide intrathekal verabreicht bekommen, können vor dem Eintritt schwerer neurologischer Beeinträchtigungen die folgenden vorangehenden Zeichen, Warnzeichen oder Symptome auftreten: – – – –
Änderungen hinsichtlich des Schmerzcharakters, der Schmerzform oder der Schmerzintensität neu auftretender radikulärer Schmerz, insbesondere im Bereich der Dermatomebene der Katheterspitze häufige oder starke Erhöhung der täglichen Arzneimitteldosierung zur Aufrechterhaltung der analgetischen Wirkung erforderlich nur vorübergehende Linderung der zunehmenden Schmerzempfindung durch Dosiserhöhungen
Bei Patienten, die Baclofen intrathekal als einzige Medikation erhalten, können vor dem Eintritt schwerer neurologischer Beeinträchtigungen die folgenden vorangehenden Zeichen, Warnzeichen 1 oder Symptome auftreten : – – –
Änderungen hinsichtlich des Charakters, der Form oder der Intensität der Spastik häufige oder starke Erhöhung der täglichen Arzneimitteldosierung zur Aufrechterhaltung der antispastischen Wirkung erforderlich nur vorübergehende Linderung der zunehmenden Spastik bei rascher Dosiserhöhung
Alle Patienten, denen im Rahmen einer Therapie intraspinal Opioide verabreicht werden, sollten bei jeder Vorstellung sorgsam auf etwaige neurologische Zeichen oder Symptome untersucht werden: – – – –
neu aufgetretene oder anders geartete Empfindungsstörungen (z. B. Taubheit, Kribbeln, Brennen, Hyperästhesie, Hyperalgesie) neu aufgetretene, gelegentliche oder intermittierende Dysfunktion des Darm- oder Blasenschließmuskels neue motorische Schwäche, veränderte Gangart oder erschwertes Gehen etwaige neurologische Zeichen oder Symptome, die sich vom bisherigen Krankheitsbild unterscheiden (z. B. veränderte Reflexe)
Bei Patienten mit neuen neurologischen Zeichen oder Symptomen sollten diese neurologisch abgeklärt und der Verdacht auf Bildung einer entzündlichen Masse umgehend durch ein bildgebendes Untersuchungsverfahren (z. B. MRT mit und ohne Kontrast oder CT-Myelogramm) bestätigt oder ausgeschlossen werden.
1
Basierend auf drei Fallberichten von Murphy bzw. Deer - Murphy PM, Skouvaklis DE, Amadeo RJJ et al. Intrathecal Catheter Granuloma Associated with Isolated Baclofen Infusion, Anesthesia Analgesia 2007; 102:848-852. Deer TR, Raso LJ, Garten TG. Inflammatory Mass of an Intrathecal Catheter in Patients Receiving Baclofen as a Sole Agent: A Report of Two Cases and a Review of the Identification and Treatment of the Complication. Pain Medicine 2007; 8(3):259-262.
Behandlung einer entzündlichen Masse Durch rechtzeitige Behandlung können dauerhafte neurologische Schädigungen begrenzt oder abgewendet werden. Wird eine entzündliche Masse frühzeitig im klinischen Verlauf entdeckt, kann eine sofortige Reduzierung oder Unterbrechung der Opioidabgabe in die Masse hinein eine Verkleinerung oder das Verschwinden der Masse bewirken und ihre chirurgische Entfernung somit umgangen werden. Hinweis: Informationen zum Leeren der Pumpe finden Sie unter „Notfallverfahren“ in der dem Auffüllset beiliegenden Gebrauchsanweisung. Wird die Pumpe für länger als einige Tage gestoppt, kann dies zu einer dauerhaften Blockierung des Rotors führen. Wenn die Therapie für längere Zeit unterbrochen werden soll, muss die Pumpe mit konservierungsmittelfreier Kochsalzlösung gefüllt und auf die Mindestflussrate von 0,048 ml/Tag programmiert werden. In Abhängigkeit vom klinischen Zustand des jeweiligen Patienten kann die intraspinale Therapie nach einer der folgenden Interventionen fortgesetzt werden: – – –
Ziehen Sie den Katheter auf ein Niveau unterhalb der entzündlichen Masse zurück. Entfernen Sie den betroffenen Katheter und tauschen Sie ihn gegen einen neuen, unterhalb der entzündlichen Masse platzierten Katheter aus. Lösen Sie den betreffenden Katheter vom Konnektor (zweiteiliger Katheter) oder trennen Sie den betreffenden Katheter so oberhalb der lumbodorsalen Faszie (einteiliger Katheter) ab, dass das intraspinale Kathetersegment hierdurch nicht beeinflusst wird. Das freiliegende Ende des betreffenden Katheters unterbinden, um einen Liquorverlust zu vermeiden. Einen neuen Katheter so implantieren, dass die Spitze unterhalb der entzündlichen Masse liegt, und den neuen Katheter an das proximale (pumpenseitige) Kathetersegment anschließen.
Bei Patienten mit erheblichen oder progressiven neurologischen Defiziten sollte eine sofortige operative Entfernung der Masse oder die Dekomprimierung des Spinalkanals in Erwägung gezogen werden.
Verringerung der Auswirkungen einer entzündlichen Masse Zur Erzielung eines angemessenen klinischen Ansprechens sollten Arzneimittel in der geringsten noch wirksamen Dosis und Konzentration intraspinal verabreicht werden. Sofern es medizinisch vertretbar ist, sollte zur Behandlung von Schmerzpatienten die Spitze des intraspinalen Katheters im lumbothekalen Sack platziert werden, unterhalb des Conus medullaris. Bei lumbaler Positionierung sind die neurologischen Konsequenzen nach Ausbildung einer entzündlichen Masse oftmals schwächer. Patienten, denen im Rahmen einer Therapie intraspinal Opioide verabreicht werden, sollten bei jeder Vorstellung sorgsam auf neue klinische und neurologische Zeichen oder Symptome untersucht werden.
Quellennachweis ________________________ 1
Medtronic Juli 2003 Kundeninformation zu entzündlichen Massen bei intrathekaler Arzneimittelapplikation 2 Deer, TR. A prospective analysis of intrathecal granuloma in chronic pain patients: a review of the literature and report of a surveillance study. Pain Physician. 2004;7:225-228. 3 Yaksh TL, Hassenbusch S, Burchiel K, Hildebrand KR, Page LM, Coffey RJ. Inflammatory masses associated with intrathecal drug infusion, a review of preclinical evidence and human data. Pain Med 2002;3:300-312. 4 ibid endnote 3 5 Yaksh TL, Horais KA, Tozier NA, et al. Chronically infused intrathecal morphine in dogs. Anesthesiology. 2003;99:174-187. 6 Gradert TL, Baze WB, Satterfield WC, Hildebrand KR, Johansen MJ, Hassenbusch SJ. Safety of chronic intrathecal morphine infusion in a sheep model. Anesthesiology. 2003;99:188-198. 7 Allen JW, Horais KA, Tozier NA, et al. Time course and role of morphine dose and concentration in intrathecal granuloma formation in dogs: a combined magnetic resonance imaging and histopathology investigation. Anesthesiology. 2006;105:581-589. 8 Allen JW, Horais KA, Tozier NA, Yaksh TL. Opiate pharmacology of intrathecal granulomas. Anesthesiology. 2006;105:590-598. 9 McMillan MR, Doud T, Nugent W. Catheter-associated masses in patients receiving intrathecal analgesic therapy. Anesth Analg. 2003,96:186-190. 10 ibid endnote 2 11 ibid endnote 3 12 Hassenbusch S, Burchiel K, Coffey RJ, et al. Management of intrathecal catheter-tip inflammatory masses: a consensus statement. Pain Med. 2002;3:313-323. 13 Coffey RJ, Burchiel K. Inflammatory mass lesions associated with intrathecal drug infusion catheters: report and observations on 41 patients. Neurosurgery. 2002;50:78-87. 14 Cabbell, KL, Taren JA, Sagher O. Spinal cord compression by catheter granulomas in high-dose intrathecal morphine therapy: case report. Neurosurgery. 1998;42:1176-1181. 15 Schuchard M, Lanning R, North R, et al. Neurologic sequelae of intraspinal drug delivery systems: Results of a survey of American implanters of implantable drug delivery systems. Neuromodulation. 1998;1:137-148. 16 Murphy PM, Skouvaklis DE, Amadeo RJ, Haberman C, Brazier DH, Cousins MJ. Intrathecal catheter granuloma associated with isolated baclofen infusion. Anesth Analg. 2006; 102:848–852. 17 Narouze SN, Mekhail NA. Intrathecal catheter granuloma with baclofen infusion. Anesth Analg. 2007; 104:209–210. 18 Coffey RJ, Allen JW. Not all intrathecal catheter tip MRI findings are inflammatory mass. Anesth Analg. 2007; 104:1600–1602. 19 Deer TR, Raso LJ, Garten TG. Inflammatory mass of an intrathecal catheter in patients receiving baclofen as a sole agent: a report of two cases and a review of the identification and treatment of the complication. Pain Med 2007; 8:259-262.
