Antianginosos

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I. GENERALIDADES La aterosclerosis de las arterias coronarias, también llamada arteriopatía coronaria o cardiopatía isquémica, es la causa más común de muerte en todo el mundo. Los pacientes suelen morir por insuficiencia debida a infarto del miocardio (necrosis tisular) o arritmias. La arteriopatía coronaria puede presentarse en distintas formas, como angina de pecho, síndrome coronario agudo, arritmias, disnea y otras. La angina de pecho consiste en un súbito dolor torácico característico, intenso y opresivo, que puede irradiar al cuello, la mandíbula, la espalda o los brazos. Su causa es una insuficiencia del flujo sanguíneo coronario para subvenir a las necesidades de oxígeno del miocardio, situación que conduce a la isquemia. El desequilibrio entre el aporte y la utilización del oxígeno puede ocurrir durante el ejercicio, por espasmo del músculo liso vascular u obstrucción de los vasos por lesiones ateroscleróticas. Estos episodios transitorios (entre 15 s y 15 min) de isquemia miocárdica no causan la muerte celular, como sí ocurre en el infarto de miocardio. Tres clases de fármacos, solos o combinados, son eficaces para tratar a los pacientes con angina estable: los nitratos orgánicos, los antagonistas adrenérgicos β y los bloqueantes de los canales de calcio (fig. 18-1). Estos agentes disminuyen las demandas de oxígeno del miocardio a partir de la variación la presión arterial, el retorno venoso y la frecuencia y contractilidad cardíacas. Las modificaciones del estilo de vida y de los factores de riesgo, especialmente el abandono del tabaco, son también importantes para el tratamiento de la angina. [Nota: otras opciones para tratar la angina de pecho, además de las farmacológicas, son la angioplastia y la derivación aortocoronaria.] II. TIPOS DE ANGINA La angina de pecho presenta tres patrones relacionados entre sí: 1) angina estable o típica; 2) angina inestable y 3) angina de Prinzmetal o angina variante. Estos patrones se producen por combinaciones variables de una demanda miocárdica mayor y una perfusión menor. A. Angina estable Se trata del tipo más común y, por lo tanto, se denomina típica. Se caracteriza por una sensación de quemazón, peso u opresión en el tórax. Su causa es el descenso de la perfusión coronaria ante una obstrucción fija producida por aterosclerosis coronaria. El corazón se vuelve vulnerable a la isquemia cuando aumentan las demandas, como en el caso del ejercicio físico, la excitación emocional o cualquier otra causa de aumento del trabajo cardíaco. La angina de pecho típica es aliviada con prontitud por reposo o nitroglicerina, que reduce la demanda de oxígeno del miocardio. Cuando el patrón de los dolores precordiales y la cantidad de esfuerzo necesaria para inducir el dolor no cambia de un día a otro o de una semana a otra, se habla de “angina estable”. Es posible que algunos episodios isquémicos no se vinculen con dolor (angina silenciosa). [Nota: El diagnóstico se establece con monitoreo Holter.]

Figura 18.1 Resumen de los antianginosos.

Figure 18.2 Efectos de nitratos y nitritos sobre el músculo liso. cGMP = cyclic guanosine 3', 5'-monophosphate. B. Angina inestable La angina inestable ocupa una posición media entre la angina estable y el infarto de miocardio. En la angina inestable, los episodios de dolor torácico se producen con una frecuencia creciente y ante esfuerzos cada vez menores. Cualquier episodio de angina en reposo que dure más de 20 min, cualquier angina de nuevo inicio, cualquier angina creciente (“en crescendo”), e incluso el desarrollo repentino de falta de aire, es sugerente de angina inestable. Los síntomas no se alivian con el reposo o la nitroglicerina. La angina inestable requiere el ingreso en el hospital y un tratamiento más enérgico para evitar la muerte o la progresión hacia el infarto de miocardio. C. Angina de Prinzmetal, variante o vasoespástica Es un tipo poco frecuente de angina episódica que ocurre en reposo y se debe a un espasmo de las arterias coronarias. Los síntomas se producen por espasmo de las arterias coronarias al disminuir el flujo sanguíneo cardiaco. Aunque los pacientes con este tipo de angina pueden presentar una aterosclerosis coronaria significativa, los ataques de angina no guardan relación con el ejercicio físico, la frecuencia cardiaca o la presión arterial. La angina de Prinzmetal suele responder rápidamente a la administración de vasodilatadores coronarios, como la nitroglicerina y los bloqueantes de los canales de calcio.

D. Tipos mixtos de angina Los pacientes con arteriopatía coronaria avanzada pueden presentar episodios anginosos durante el ejercicio físico y también en reposo, hecho que sugiere la existencia de una obstrucción fija asociada a una disfunción endotelial. E. Síndrome coronario agudo El síndrome coronario agudo es una urgencia, que suele deberse a la rotura de una placa aterosclerótica y la trombosis parcial o completa de una arteria coronaria. La mayoría de los casos ocurren por rotura de una lesión aterosclerótica tipificada por un depósito grande de lípido; numerosas células inflamatorias; y una capa fibrosa delgada (placa blanda). Este episodio es seguido por activación de plaquetas de la cascada de coagulación y vasoconstricción. El proceso culmina en trombosis intraluminal y oclusión vascular. Si el trombo ocluye la mayor parte del vaso y si la oclusión no se trata, puede ocurrir necrosis del músculo cardiaco (infarto del miocardio). El síndrome coronario agudo puede presentarse como infarto miocárdico con elevación del segmento ST (IMEST), infarto miocárdico sin elevación del segmento ST (IMSEST) o como angina inestable, sin aumentos de enzimas o biomarcadores de necrosis miocárdica. El infarto del miocardio (necrosis) es tipificado por aumentos en los valores séricos de biomarcadores de necrosis miocárdica. III. NITRATOS ORGÁNICOS Los nitratos (y nitritos) orgánicos que se utilizan en el tratamiento de la angina de pecho son ésteres ácidos simples, nítricos y nitrosos, del glicerol. Estos fármacos difieren en su volatilidad. Por ejemplo, el dinitrato de isosorbida y el mononitrato de isosorbida tienen carácter sólido a temperatura ambiente; la nitroglicerina es moderadamente volátil, y el nitrito de amilo es extremadamente volátil. Estos compuestos reducen rápidamente las demandas de oxígeno del miocardio, con alivio inmediato de los síntomas. Son eficaces en la angina estable o inestable, así como en la angina variante. A. Mecanismo de acción Los nitratos reducen la vasoconstricción o espasmo coronario y aumentan la perfusión del miocardio al relajar las arterias coronarias. Además, relajan las venas y disminuyen la precarga y el consumo de oxígeno del miocardio. Se cree que los nitratos orgánicos como la nitroglicerina, que se conoce también como trinitrato de glicerilo, relajan el músculo liso vascular por su conversión intracelular en iones nitrito, y luego en óxido nítrico, que a su vez activa la guanilato ciclasa y aumenta el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) en las células1. El aumento de GMPc conduce en último término a la desfosforilación de la cadena ligera de miosina, con relajación del músculo liso vascular (fig. 18-2). B. Efectos sobre el sistema cardiovascular Todos estos fármacos son eficaces, pero difieren en cuanto al comienzo de su acción y al ritmo de eliminación. Para el alivio rápido de un ataque de angina de pecho precipitado por el ejercicio o por un estrés emocional, el fármaco de elección es la nitroglicerina sublingual (en comprimidos o spray). A dosis terapéuticas, la nitroglicerina ejerce dos efectos importantes. En primer lugar, dilata las venas principales, con estancamiento venoso y disminución de la precarga (retorno venoso al corazón) y el trabajo cardíaco. En segundo lugar, la nitroglicerina dilata los vasos coronarios, con aumento del aporte sanguíneo al miocardio. La nitroglicerina disminuye el consumo de oxígeno del miocardio por reducción del trabajo cardíaco.

C. Farmacocinética El intervalo hasta el comienzo de la acción de estos fármacos varía entre 1 min para la nitroglicerina y más de 1 h para el mononitrato de isosorbida (fig. 18-3). La nitroglicerina experimenta un importante metabolismo de primer paso en el hígado. Por lo tanto, es habitual administrarla por vía sublingual o mediante parche transdérmico, evitando así el mecanismo de eliminación hepático. El aumento de la biodisponibilidad y la acción prolongada del mononitrato de isosorbida se deben a su estabilidad frente a la disociación hepática. El dinitrato de isosorbida oral experimenta una desnitración para convertirse en dos mononitratos, ambos con actividad antianginosa.

1 Véase

capítulo 13 en Bioquímica: Lippincott’s Illustrated Reviews (4.ª ed.) para consultar el papel del óxido nítrico en la producción del GMPc.

Figura 18.3 Intervalo hasta el efecto máximo y duración de la acción de algunos preparados habituales de nitratos orgánicos.

D. Efectos adversos El efecto adverso más común de la nitroglicerina, como de los demás nitratos, es la cefalea. Entre el 30% y el 60% de los pacientes que reciben tratamiento intermitente con nitratos de acción prolongada sufre cefaleas. Las dosis altas de nitratos orgánicos también pueden producir hipotensión postural, enrojecimiento facial y taquicardia. El sildenafilo potencia la acción de los nitratos, de modo que la combinación de ambos está contraindicada debido a la peligrosa hipotensión que puede sobrevenir. E. Tolerancia La tolerancia a las acciones de los nitratos se desarrolla rápidamente. Los vasos sanguíneos se desensibilizan a la vasodilatación. Para vencer la tolerancia puede mantenerse diariamente un «intervalo libre de nitratos» que permita recuperar la sensibilidad al fármaco. Este intervalo es típicamente de 10 h a 12 h, habitualmente durante la noche porque las demandas cardíacas son menores durante las horas nocturnas. Los parches de nitroglicerina se llevan durante 12 h y luego se retiran durante otras 12 h. Sin embargo, la angina variante empeora a primeras horas de la mañana, quizás como consecuencia del brote circadiano de las catecolaminas. El intervalo libre de nitratos debe realizarse a última hora de la tarde en estos casos. Los pacientes que continúan con angina a pesar del tratamiento con nitratos pueden mejorar con la adición de un fármaco de otra clase. IV. ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS β Estos fármacos disminuyen las demandas de oxígeno del miocardio a través de la reducción del ritmo y la fuerza contráctiles. Suprimen la activación del corazón por su efecto antagonista β1 y reducen el trabajo cardíaco al disminuir la frecuencia, la contractilidad y el gasto cardíacos, así como la presión arterial. Con los antagonistas adrenérgicos β se reducen las demandas de oxígeno del miocardio, tanto durante el ejercicio como en reposo. El propranolol es el prototipo de esta clase de compuestos, pero no es cardioselectivo, razón por la cual son preferibles otros antagonistas adrenérgicos β, como el metoprolol o el atenolol. [Nota: todos los antagonistas adrenérgicos β dejan de ser selectivos a dosis altas y pueden inhibir los receptores β2. Es muy importante recordar esta particularidad en el caso de los pacientes asmáticos.] Los agentes con actividad simpaticomimética intrínseca (p. ej., el pindolol) son menos eficaces, y debe evitarse su uso en la angina de pecho. Los antagonistas adrenérgicos β reducen la frecuencia y la gravedad de los ataques anginosos. Estos fármacos, particularmente útiles en el tratamiento de los pacientes con infarto de miocardio, mejoran la supervivencia. Los antagonistas adrenérgicos β pueden utilizarse junto con los nitratos para aumentar la duración y la tolerancia al ejercicio. Sin embargo, están contraindicados en los pacientes con asma, diabetes, bradicardia intensa, vasculopatías periféricas o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. [Nota: es importante no suspender bruscamente el tratamiento con antagonistas adrenérgicos β, sino reducir gradualmente las dosis durante 5 a 10 días para evitar la angina o hipertensión de rebote.]

Figura 18.4 Flujo sanguíneo en una arteria coronaria parcialmente bloqueada por placas ateroscleróticas. Tratamiento de la angina en pacientes con enfermedades concomitantes. EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. V. BLOQUADORES DE LOS CANALES DE CALCIO El calcio es esencial en la contracción muscular. El flujo de entrada de calcio aumenta en la isquemia a causa de la despolarización de la membrana producida por la hipoxia. A su vez, este aumento promueve la actividad de diversas enzimas que consumen trifosfato de adenosina (ATP), agotando así las reservas energéticas y empeorando la isquemia. Los bloqueadores de los canales de calcio protegen el tejido por inhibición de la entrada de calcio en las células cardíacas y musculares lisas de los lechos arteriales coronario y sistémico. Todos los bloqueadores de los canales de calcio son vasodilatadores arteriales que reducen el tono del músculo liso y la resistencia vascular. (V. pág. 236 para una descripción del mecanismo de acción de este grupo de fármacos.) A dosis clínicas, estos agentes influyen principalmente en la resistencia del músculo liso vascular y en el miocardio. [Nota: el verapamilo actúa sobre el miocardio, mientras que el nifedipino actúa preferentemente sobre el músculo liso de los vasos periféricos. El diltiazem tiene una acción inter-media a este respecto.] Todos los bloqueadores de los canales de calcio disminuyen la presión arterial, y pueden empeorar la insuficiencia cardíaca por su efecto inótropo negativo. [Nota: la angina variante causada por un espasmo coronario espontáneo (con el ejercicio o en reposo; fig. 18-4), más que por un aumento de los requerimientos de oxígeno del miocardio, se controla mediante los nitratos orgánicos o los bloqueadores de los canales de calcio; los antagonistas adrenérgicos β están contraindicados en estos casos.] A. Nifedipino E l nifedipino, un derivado de la dihidropiridina, actúa principalmente como vasodilatador arteriolar. Este fármaco ejerce un efecto mínimo sobre la conducción o la frecuencia cardíacas. Otros principios activos de esta clase, como el amlodipino, el nicardipino y el felodipino, poseen unas características cardiovasculares similares, a excepción del amlodipino, que no influye sobre la frecuencia o el gasto cardíacos. El nifedipino se administra por v. o., generalmente en comprimidos

de liberación prolongada. Se metaboliza en el hígado, y los metabolitos resultantes se eliminan por la orina y las heces. El efecto vasodilatador del nifedipino es útil en el tratamiento de la angina variante causada por espasmos coronarios espontáneos. Los efectos adversos de la acción vasodilatadora del nifedipino son: rubefacción, cefalea, hipotensión y edemas periféricos. Al igual que ocurre con todos los bloqueadores de los canales de calcio, el estreñimiento constituye un problema con este fármaco. Dado que su acción antagonista del simpático es escasa o nula, el nifedipino puede causar taquicardia refleja si la vasodilatación periférica es acentuada. [Nota: el consenso general es que deben evitarse las dihidropiridinas de acción corta en caso de arteriopatía coronaria.] B. Verapamilo Se trata de una difenilalquilamina que enlentece directamente la conducción auriculoventricular (AV) y disminuye la frecuencia y contractilidad cardíacas, la presión arterial y las demandas de oxígeno. Su efecto inótropo negativo es mayor que el del nifedipino, aunque es un vasodilatador más débil. El fármaco se metaboliza completamente en el hígado, de modo que hay que tener la precaución de ajustar las dosis en los pacientes con disfunción hepática. El verapamilo está contraindicado en los pacientes con depresión de la función cardíaca o anomalías de la conducción AV. También produce estreñimiento. El verapamilo incrementa los niveles de digoxina, razón por la que deben usarse con precaución en los pacientes que la reciben. C. Diltiazem Este fármaco posee efectos cardiovasculares similares a los del verapamilo. Ambos enlentecen la conducción AV y disminuyen el ritmo de descarga del marcapasos sinusal. El diltiazem reduce la frecuencia cardíaca, aunque en menor grado que el verapamilo, y la presión arterial; además, puede aliviar los espasmos de las arterias coronarias, característica que le confiere utilidad en los pacientes con angina variante. Se metaboliza completamente en el hígado. La incidencia de efectos adversos es baja (la misma que el resto de bloqueantes de los canales de calcio). Las interacciones con otros fármacos son iguales a las indicadas para el verapamilo. VI. BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE SODIO A. Ranolazina L a ranolazina inhibe la fase tardía de la corriente de sodio (INa tardía), con lo que mejora la ecuación de suministro y demanda de oxígeno. La inhibición de la INa tardía reduce la sobrecarga intracelular de sodio y calcio, y en consecuencia mejora el funcionamiento diastólico. La ranolazina está indicada para el tratamiento de la angina crónica, y puede usarse sola o en combinación con otros tratamientos habituales, pero se utiliza más a menudo como una alternativa en pacientes anginosos en quienes han fracasado todas las demás terapias contra la angina. No debe emplearse para tratar un ataque agudo de ésta. En la figura 18-5 se resume el tratamiento de la angina en pacientes con enfermedades concurrentes, y en la figura 18-6 se presentan lineamientos terapéuticos para pacientes con angina estable.

Figura 18.6 Lineamientos terapéuticos para mejorar los síntomas en pacientes con angina estable. EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 18.1 Un paciente de 56 años se queja dolor torácico después de cualquier ejercicio prolongado y se le diagnostica de angina aterosclerótica. Se le prescribe nitroglicerina sublingual para el tratamiento del dolor torácico agudo. ¿Cuál de los siguientes efectos adversos es probable que experimente el enfermo? A. Hipertensión B. Cefalea pulsátil C. Bradicardia D. Disfunción sexual

E. Anemia Respuesta correcta = B. La nitroglicerina causa cefalea pulsátil en el 30%-60% de los casos. Las otras opciones son incorrectas.

18.2 El paciente descrito en 18-1 recibe también propranolol para prevenir los episodios de angina. ¿Cuál de los siguientes efectos adversos de la nitroglicerina sublingual puede prevenirse gracias al beneficio adicional que aporta el antagonista adrenérgico β? A. Mareos B. Metahemoglobinemia C. Cefalea pulsátil D. Taquicardia refleja E. Edemas Respuesta correcta = D. La nitroglicerina puede ausar una taquicardia refleja debido a sus propiedades vasodilatadoras. Este reflejo se anula por la acción del propranolol. En cuanto al resto de efectos citados, o bien no se evitan con el propanolol o bien no son producidos por la nitroglicerina (edemas).

18.3 Durante varios años, un hombre de 68 años ha sido tratado satisfactoriamente de su angina de esfuerzo. Recientemente se despierta por la noche con dolor torácico. ¿Cuál de los siguientes fármacos sería útil para prevenir esta angina nocturna? A. Nitrito de amilo B. Nitroglicerina (sublingual) C. Nitroglicerina (transdérmica) D. Esmolol E. Hidralazina Respuesta correcta = C. La nitroglicerina transdér-mica puede mantener los niveles sanguíneos durante períodos de hasta 24 h. Sin embargo, dado que se produce tolerancia, se recomienda retirar el parche al cabo de 10-12 h para recuperar la sensibilidad. El nitrito de amilo, la nitroglicerina sublingual y el esmolol tienen acciones de corta duración. La hidralazina realmente puede precipitar un ataque de angina.