Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie

Aktuelle Aspekte zur Therapie und Prognose - Radiotherapie R.-D. Kortmann / Leipzig

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie

Besonderheiten ¾ Histologischer Typ pilocytäres Astrocytom

¾ Lokalisation supratentorielle Mittellinie („Optikusgliome“)

¾ Neurofibromatose multiple Tumoren, ausgedehnte Prozesse

¾ Spätfolgenprofil neurokognitive Defizite endokrinologische Defizite

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie

Fragestellungen Identifizierung von Risikofaktoren Bestrahlung Dosisfindung Rolle der Brachytherapie Chemotherapie / Stellenwert Auswahl des Protokolles Molekulargenetische Risikoprofile Therapiestratifizierung Therapiefolgen (Op. Chx., RT) Neurokognitive Defizite Neurologische Defizite Endokrinologische Defizite

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie

Radiotherapie ist / war traditionell die Therapie der Wahl nach der Operation Erhalt der Sehkraft Tumorkontrolle Visus 0.1

MR

Konf. RT 54 Gy

3 Jahre n. RT Visus 1.0

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie

Progressionsfreies ÜL / Radiotherapie Autor

Fallzahl

PFS

Follow up

Jenkin et al., 1993

87

RT postoperativ: 65% RT bei Progression: 65%

15 J.

Gajjar et al., 1997

107

RT bei Progression: 70%

4 J.

Tao et al., 1997

29

RT bei Progression: 82%

15 J.

Karim et al., 1996

172

RT 59,4Gy: 50%

PFS 5 J.

Flickinger et al., 1988

12

RT > 45Gy: 100%

PFS 5 J.

Kovalic et al., 1990

30

RT > 40 Gy: 90%

PFS 5 J.

Grabenbauer et al., 2000

9 16

RT 44-45 Gy: 87% RT 45,1-60 Gy: 90%

PFS 5 J.

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie

Strahlentherapietechniken Fraktionierte, externe Radiotherapie (3 D konformal) Heutiger Standard Brachytherapie „Radiochirurgie“ Stereotaktische Einzeit-RT „Radiochirurgie“ (auch fraktioniert) Protonentherapie fraktionierte, externe RT („3 D konformal“)

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie Operation / Klinische Diagnose 935

komplette Resektion

+

124

HIT-LGG 1996-Studie

367

inkomplette Resektion/ klin. Diagnose 568

PD 46 (1 DOD)

14

353

692

keine Symptome 243

Zweitoperation nicht bekannt

124

PD 223

PD 102 (14 DOD)

PD 121

347

sofortige Therapie 226

345

Nicht-chirurgische Therapie 361

Beobachtung

Chemotherapie

( 34,1 % )

Radiotherapie 146

215 698 ( 65,9 % )

nur Chemotherapie 156

nur Strahlentherapie 125

2. Therapie: Radiotherapie Chemotherapie

2. Therapie: Chemotherapie

34 25

21

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie Multizentrische prospektive kooperative Studie SIOP/GPOH „Low grade glioma“ im Kindesalter von 1996: Ergebnisse nach Strahlentherapie (Deutschland) 3-Jahres-PFS seit RT-Beginn: 69,6%

RT-Gruppe n=144

Therapiegruppen: Externe RT: Brachytherapie: Alter: < 1J. 1-4 J. 5-10 J. >10 J.

70 % 68,5 % 73,5 %

Chx-RT-Gruppe n=33 68 %

(p=0,29) n=3: 33% n=24: 89% n=90: 71% n=60: 62%

(p=0,027)

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie SIOP – HIT LGG 96 / sof. RT versus RT nach Chx.

Wahrscheinlichkeit

Progressionsfreies ÜL

Gesamt ÜL

Sof. RT : n = 91 5 Jahre PFS : 60.3% Sof. RT : n = 91 5 Jahre OS : 93.4%

RT nach Chx.: n = 19 5 Jahre OS : 94.4% RT nach Chx. : n = 19 5 Jahre PFS : 43.8% p=n.s.

p=n.s.

Scheiderbauer et al., 2005

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie SIOP – HIT LGG 96 / Externe RT versus Brachytherapie

Wahrscheinlichkeit

Progressionsfreies ÜL

Gesamt ÜL

Externe RT : n = 68 5 Jahre PFS : 64.3% Externe RT : n = 68 5 Jahre ÜL : 93.0% Brachytherapie : n = 42 5 Jahre PFS : 60.3%

Brachytherapie : n = 42 5 Jahre ÜL : 95.5%

Scheiderbauer et al., 2005

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie Moderne Bestrahlungstechniken / Ergebnisse Autor

Dosis

Pat.

Ergebnis

Nachb

Debus et al., 1999

Median 52.4 Gy / 1.6-2.0 Gy Sicherheitssaum 7 mm

10

5 J. PFÜ : 90%, 5 J. Gesamt-ÜL : 100% Keine Akuttoxizität

12-72 Mon.

Merchant et al., 2002

Median 54 – 59.4 Gy / 1.8 Gy Sicherheitssaum 15 mm

38

4 Rückfälle (3 innerhalb CTV, 1 Feldrandrezidiv

17 Mon.

Saran et al., 2002

Median 50 – 55 Gy / 30 – 33 Fr. Sicherheitssaum 5 bis 10 mm

14

3 J. PFÜ : 87%, 3 J. Gesamt-ÜL : 100% 1 Rückfall innerhalb GTV

33 Mon.

Hug et al., 2002

Protonen 50.4 – 63.0 CGE 1,8 Gy Sicherheitssaum : k.A.

27

Lokale Kontrolle Hemisph. 71% Dienceph. 87% Hirnstamm 60%

3,3 Jahre

Marcus et al., 2005

Stereotaktische Konvergenztechnik Median 52,2 Gy / 1,8Gy 2 mm Sicherheitssaum

81

Überleben 86 % 93% 60%

5 J./ 8 J PFÜ : 82,5% / 65% 5 J./ 8 J. Gesamt-ÜL : 97,8% / 82% 6 lokale Rückfälle Alle innerhalb RT-Feld

6,9 Jahre

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie Event-free survival (EFS; gold line) and overall survival (OS; blue line) for pediatric patients with low-grade glioma

Merchant, T. E. et al. J Clin Oncol; 27:3598-3604 2009

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie Stereotaktische Konvergenztechnik Progressionsfreies Überleben

50 Kinder, med. Alter : 9 Jahre 35 : pilocyt Astrocytom 15 : andere WHO II Gliome Sehbahn : 37 Hemisph. : 5 / HSG : 8 5 Pat. NF 1 pos Progress n. Chx . : 12 Progress n. Op. : 38

Median 52,2 Gy / 1,8Gy 2 mm Sicherheitssaum

5 J./ 8 J PFÜ : 82,5% / 65% 5 J./ 8 J. Gesamt-ÜL : 97,8% / 82% 6 lokale Rückfälle Alle innerhalb RT-Feld

Marcus et al., 2005

Niedriggradige Gliome / Studienkonzepte / Kindesalter

SIOP LGG 2004 / Design Flow diagram of the study Operation / Clinical diagnosis Complete

Incomplete/No surgery No symptoms/ Indication for treatment No progression Decision for treatment Young

Observation Relapse Progression

Age under 8 Years

Old Age 8 years and older

Chemotherapy

Radiotherapy

Children without NF1 Randomization

Children with NF1

intracranial tumor site target volume 54,0 Gy

Intensified Indurction Vincristin + Carboplatin+ Etoposide

Standard Induction Vincristin+ Carboplatin

SIOP LGG 2004 Radiotherapie (Deutschland)

Anzahl erwarteter und rekrutierter Patienten bis Januar 2009 120

Anzahl Patienten

100 80 Soll

60

Ist

40 20 0 2004

2005

2006 Jahr

2007

2008

SIOP LGG 2004 Radiotherapy (Germany) LGG of Chiasmatic and Hypothalamic area/ Role of Radiotherapy Event free survival (PFS), n = 6 events / 25 patients 3 y EFS: 68 % + 11 % Survival function

n =6 patients with PD Cumulative survival

The three year event free survival for children with LGG of chiasmatic and hypothalamic area is 68%. 1 patient died of disease n = 18 patients with SD or Regression EFS

Thalamic-chiasmatic glioma / radiotherapy

Visual function after radiotherapy „optic glioma“ Author

N

Total dose

Improved

Stable

Worse

Taveras et al., 1956

22

8 to 15 Gy

Vision 11

8

3

Kalifa et al, 1981

39

50 – 60 Gy

Vision 7

30

2

Horwich et al.,1985

23

45-50 Gy

Acuity (23) 10 Vis.field (23) 4

11 19

2 0

Danoff et al, 1980

18

50 – 60 Gy

Vision 6

8

4

Flickinger et al.,1988

22

38-56.86 Gy

2

14

3

Wong et al., 1987

17

35-61 Gy

6

9

2

Pierce et al., 1990

23

45-56,6 Gy

23

14

2

Bataini et al., 1991

44

40-60 Gy

Acuity 25 Vis. Field 19

16 11

3 1

Tao et al., 1997 [69]

29

50.4.-55.8 Gy

Vision 7

14

5

Cappelli et al., 1998

54

n.m.

Vision 18

29

7

SIOP LGG 2004 Radiotherapy (Germany) LGG of Chiasmatic and Hypothalamic area/ Role of Radiotherapy Visual acuity: right eye before and after radiotherapy Before Radiotherapy

After Radiotherapy

0 – 0.2 (best)

n = 5/25 (20%)

n = 9/25 (36%)

0.3 - 0.4

n = 0/25

n = 0/25

0.5 - 0.7

n = 1/25 (4%)

n = 1/25 (4%)

0.8 - 1.0

n = 1/25 (4%)

n = 1/25 (4%)

1.1-1.3

n = 1/25 (4%)

n = 2/25 (8%)

Perception of light

n = 0/25

n = 0/25

No perception of light

n = 0/25 („blind“)

n = 2/25 (8%) („blind“)

Compromised, grading not available

n = 1/25 (4%)

n = 0/25

Not done/no data

n =16/25 (64%)

n = 8/25 (32%)

SIOP LGG 2004 Radiotherapy (Germany) LGG of Chiasmatic and Hypothalamic area/ Role of Radiotherapy Visual acuity: left eye before and after radiotherapy Before Radiotherapy

After Radiotherapy

0 – 0.2 (best)

n = 7/25 (28%)

n = 10/25 (40%)

0.3 - 0.4

n = 0/25

n = 1/25 (4%)

0.5 - 0.7

n = 2/25 (8%)

n = 3/25 (12%)

0.8 - 1.0

n = 0/25

n = 0/25

1.1-1.3

n = 0/25

n = 0/25

Perception of light

n = 1/25 (4%)

n = 0/25

No perception of light

n = 0/25 („blind“)

n = 1/25 (4%) („blind“)

Compromised, grading not available

n = 0/25

n = 1/25 (4%)

Not done/no data

n =15/25 (60%)

n = 8/25 (32%)

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie Radiosurgery / Gamma Knife Author

Dose

Patients

Outcome

Follow-up

Ganz et al., 1994

12 Gy

7 pat. 8 tumours

No acute side effects 1 CR, 4 PR, 3 SD / OS 100%

21 mon.

Grabb et al., 1996

11-20 Gy

13

4 trans. Edema, 4 CR, 5 PR, 2 SD, 2 PD, OS 100%

21 mon.

Somaza et al., 1996

15 Gy

9

PFS 100% Overall survival 100%

19 mon.

Lim et al., 1996

12 – 14.4 Gy

2

No side effects, decrease tumour size both pat.

24 – 43 mon.

Kida et al., 2000

12 Gy

12 (Astro I)

PR :7, SD 4, PD 1

24.8 mon.

Boethius et al., 2002

10-12 Gy

19 (16 childr.)

Control : 18/19 pat. 85% vol.-reduction

5.7 years

Hadjipanais et al.,2002

15 Gy

37

CR 10, PR 8, SD 7 Delayed PD : 12 (32,4%)

28 mon.

Heppner et al.,2005

15 Gy

49 (21 pilocyt. A.)

5 year PFS : 41% 8/49 DOD (16.3%)

63 mon.

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie Radiosurgery 5 year old boy, residual disease after surgery. Gamma-knife. 10 Gy (margin, maximum : 25 Gy) Karolinska / Stockholm Before radiosurgery

1 year after radiosurgery

Boethius et al., 2002

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie Radiosurgery 5 year progression free survival, 49 patients (21 pat. pilocyt. Astrocytoma) Gamma - knife : 15 Gy periph. dose

5 year PFS : 41%

Heppner et al., 2002

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie Brachytherapy 12 children. Pilocytic astrocytoma. Iodine-125 temporary implants. 60Gy, tumour margin

Herrera et al., 2007

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie Brachytherapy 12 children. Pilocytic astrocytoma. Iodine-125 temporary implants. 60Gy, tumour margin

12 patients : OS 83.3%

Herrera et al., 2007

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie „Radiosurgery“ / interstitial brachytherapy Author

Technique Dose

Patients

Outcome

Followup

Herrera et al., 2007

Iodine-125 60 Gy temporary < 4 cm diam.

12 Age : 8-17 years (mean : 8.7 years) Pilocyt. A. only

Initial vol. : 17.9 ml Volume reduction 12 mon. : 26.5% 24 mon : 8% OS : 83.3%

3-36 mon.

Peraud, Kreth et al. 2007

Iodine-125 54 Gy Temporary < 4 cm diam.

11 Age : 11 mon – 16 years (mean : 6.8 years) Astr. I : 6 pat. Astr. II : 5 pat.

Initial vol. : 14.9 ml Volume reduction CR : 4 pat. PR : 7 pat. OS : 100%

31.5 mon.

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie Protonentherapie Protonen

Jahraus et al., 2006

Photonen

Hug et al., 2002

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie

Neurokognitive Funktion / moderne RT Techniken

Autor

Pat.

Alter

Dosis

Ergebnis

Debus 1999

10

med. 12 J.

med 52.4 Gy

2/10 Lern probleme (NF 1 pos.)

Hug 2002

27

n.m.

50.4 63 CGE

Kein Abfall in der Lansky performance scale

Fouladi 2003

36

mittl. 7.9 J.

med. 52.2 Gy

FSIQ : 85.9 Diagnose 5 Jahre n. RT : 91.5

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie Modeled intelligence quotient (IQ) scores after conformal RT by age for pediatric low-grade glioma

Merchant, T. E. et al. J Clin Oncol; 27:3691-3697 2009

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie Hormone replacement therapy and therapy for precocious puberty after conformal RT for pediatric low-grade glioma

Merchant, T. E. et al. J Clin Oncol; 27:3691-3697 2009

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie

Hippocampus

Leistungen Lernen Gedächtnis Aufmerksamkeit Handlungsfunktionen

Neurogenese Entwicklung Regeneration

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie RT hemmt die Proliferation neuronaler Vorläuferzellen

Hippocampus Wachstum von Vorläuferzellen in vitro ( Ratte)

= 0 Gy = 2 Gy = 10 Gy

Monje et al. 2002

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie

3 D konformale RT

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie Prospektive Erhebung der Dosisexposition Dosis Volumen Histogram / Linker Hippocampus Integrale Dosisverteilung Unter Berücksichtigung funktionell relevanter Regionen Hippocampus Hypothalamus Thalamus Hypophyse Ganzhirn Temporallappen

2 – D / convent. 3 – D conformal

Niedriggradige Gliome der supratentoriellen Mittellinie

Zusammenfassung ¾ RT hochwirksam Fraktionierte RT / Therapiestandard

¾ Moderne Photonen - Techniken / Protonen Verkleinerung des Sicherheitssaumes (5mm) Integrale Dosisverteilung / Risikoorgane

¾ Molekulargenetische Faktoren Identifikation von Risikogruppen (Dosiseskalation ?)

¾ RT nach Versagen der Chx. Stellenwert / Risikoprofile (progn. Faktoren, molek.- Muster)

¾ Besonderheiten / Brachyth. / stereotakt. Einzeit-RT Stellenwert noch unklar Auswertung: keine spez. Protokollfragestellung

¾ Endpunkt : Lebensqualität / neurokog. / Endokr. Korrelierung mit integralen Dosisverteilungen

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit