Agentes dirigidos frente al hueso

IDEAS PRINCIPALES

2. Scher HI, Halabi S, Tannock I, Morris M, Sternberg CN, Carducci MA, et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: Recommendations of the prostate cancer clinical trials working group. J Clin Oncol 2008, Mar 1;26(7):1148-59. 3. Scher HI, Morris MJ, Basch E, Heller G. End points and outcomes in castration-resistant prostate cancer: From clinical trials to clinical practice. J Clin Oncol 2011, Sep 20;29(27):3695-704.

ÁCIDO ZOLEDRÓNICO DENOSUMAB

Fase III: Ácido zoledrónico vs placebo en mCPRC con mts óseas

INCLUSIÓN N = 643

A L E A T O R I Z A C I Ó N

OBJETIVO PRINCIPAL: porcentaje de eventos esqueléticos • Criterios de Inclusion – CRPC – Metástasis óseas

Placebo IV Q3W (n = 208) Daily supplementation with calcium (≥ 500 mg) and vitamin D (≥ 400 IU)

Zoledronic acid 4 mg IV Q3W (n = 214) Zoledronic acid 8 mg IV Q3W (n =221 )

Cambios en tiempo de infusión y dosis tras efectos secundarios Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68.

Ácido zoledrónico para la prevención de SREs en cáncer de próstata resistente a la castración Reduced proportion of patients with ≥ 1 SRE

Increased time to first SRE

P = 0.021 100

P = 0.222

44.2 38.5

40 33.2

30 20 10

Patients without event (%)

Patients with ≥ 1 SRE (%)

50

90 80 70 60 50 40 30

Zoledronic acid 4 mg (P = 0.011 vs placebo) Zoledronic acid 8/4 mg (P = 0.491 vs placebo) Placebo

20 10

0

0 Zoledronic acid 4 mg (n = 214)

Zoledronic acid 8/4 mg (n = 221)

Placebo (n = 208)

0

90 180 270 360 450 Time after start of study drug (days)

540

Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68.

Fase III: denosumab vs ácido zoledrónico en CPRC con mts óseas Study 103

Enrolled N = 1904

R A N D O M I S A T I O N

• Inclusion criteria – CRPC – Bone metastases

Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.

Denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W* (n = 950) Daily supplementation with calcium (≥ 500 mg) and vitamin D (≥ 400 IU)

Zoledronic acid 4 mg IV Q4W* + Placebo SC Q4W (n = 951)

• Exclusion criteria – Oral bisphosphonates for the treatment of bone metastases – Prior IV bisphosphonates *Per protocol and Zometa® label, IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine

Summary of Adverse Events (Aes) Denosumab (N = 943) n (%)

Zoledronic Acid (N = 945) n (%)

402 (43)

375 (40)

79 (8)

168 (18)

139 (15)

153 (16)

22 (2)

12 (1)

Year 1

10 (1)

5 (1)

Year 2

22 (2)

8 (1)

121 (13)

55 (6)

18 (2)

10 (1)

Patient Incidence Infectious AEs* Acute phase reactions (first 3 days) Renal AEs† Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ)‡

Hypocalcaemia New primary malignancy

*Based on Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA; version 12.1) system organ class categorization of infections and infestations. †Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininaemia, anuria, azotemia, decreased creatinine renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerular filtration rate, and nephritis. ‡P = 0.09. Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813–822.

Estudio Fase III, denosumab frente a placebo, en CPRC SIN metástasis Castrationresistant prostate cancer at high risk for development of bone metastasis*

Denosumab 120 mg SC every 4 weeks (N = 718) Daily supplementation with at least 500 mg calcium and 400 IU vitamin D was strongly recommended

Bone Metastasis Or Death

Discontinue Drug/Study

Survival Follow-up

Placebo SC every 4 weeks (N = 717)

Primary endpoint

Secondary endpoints

Bone metastasis-free survival Time to first bone metastasis (symptomatic or asymptomatic) or death on-study

Time to first bone metastasis Either symptomatic or asymptomatic

*High risk for development of bone metastasis: PSA value 8.0 µg/L within 3 months before randomisation, And/or PSA doubling time 10.0 months

Overall survival* Including deaths on-study and during follow-up

*Patients were removed from study on development of bone metastases

Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39 46.

Bone metastasis-free survival 1.0

HR 0.85 (95% CI, 0.73–0.98); P = 0.028

Proportion of patients

0.8

15% risk reduction

0.6

0.4

0.2

Median survival (months) Events 29.5 335

Denosumab Placebo

25.2

370

0.0 0 Number at risk Denosumab Placebo

3

6

9

12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Month 716 716

695 605 521 691 569 500

456 421

400 375

368 324 345 300

279 228 185 153 111 259 215 168 137 99

59 60

35 36

NO diferencias en supervivencia global Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39 46.

Bone metastasis-free survival in patients with PSADT ≤ 4 months Proportion of patients with bone metastasis-free survival

1.0 HR = 0.71 (95% CI, 0.56 0.90) P = 0.004

0.8

Risk reduction 29% 0.6

0.4

0.2 Placebo Denosumab

Median months

Delay (months)

18.3 25.8

7.5

Events 167 124

0.0 0

6

12

18 24 Study month

30

36

Placebo

289

279

209

176

138

117

105

86

71

58

46

35

Denosumab

263

254

217

176

143

123

117

102

89

67

56

38

Smith M et al. Oral presentation, abstr 6. ASCO GU 2012, San Francisco.

N=1822 Tumores de próstata, mama, mieloma

Himelstein, ASCO 2015

No diferencias significativas en el dolor

RADIUM 223

* Mal estado de salud, tratamiento no disponible o negativa a recibirlo PARKER NEJM, 2013

PARKER NEJM, 2013

PARKER NEJM, 2013

PARKER NEJM, 2013

PARKER NEJM, 2013

PARKER NEJM, 2013

PARKER NEJM, 2013

PARKER NEJM, 2013

PARKER NEJM, 2013

CONCLUSIONES

Debilidades

Fortalezas

DENO/ZOLED: No impacto en SLP/SG DENO/RAD-223: Coste DENO/ZOLED: Toxicidad (osteonecrosis y renal)

DENO/ZOLED: Datos sólidos, nº pacientes y tiempo de seguimiento Todos: retraso en tiempo a SRE Rad-223: Datos de supervivencia

Amenazas Aparicion nuevos fármacos RAD-223: Coste Falta de “interés” por tratamientos de soporte

Oportunidades DENO/ZOLED: Esquemas cada 3 meses RAD-223: Posible combinación con otros fármacos con distinto MoA DENO/ZOLED: Útil en diferentes escenarios, preQT, postQT

CONCLUSIONES ( Guías SOGUG) • 223RA ES UNA OPCIÓN DE TRATAMIENTO RAZONABLE EN PTS CON SÍNTOMAS, MTS ÓSEAS Y NO VISCERALES, TRAS DOCETAXEL O EN PACIENTES NO ELEGIBLES PARA QUIMIOTERAPIA (EVIDENCIA Ib; RECOMENDACIÓN A) • AUNQUE TANTO ZOLEDRÓNICO (4 mg IV c/3-4 sem Y DENOSUMAB 120 mg sc c/4 sem) SON OPCIONES RECOMENDADAS EN CPRC PARA PREVENIR COMPLICACIONES ÓSEAS, DENOSUMAB ES SUPERIOR A ZOLEDRÓNICO EN UN ENSAYO FASE III ((EVIDENCIA Ib; RECOMENDACIÓN A)

Climent; Clin Rev Oncol Hematol 2015

• NO HAY DATOS SUFICIENTES SOBRE LA SEGURIDAD DE AC. ZOLEDRÓNICO Y

DENOSUMAB ADMINISTRADOS DURANTE MÁS DE 2 AÑOS, Y SUS EFECTOS SECUNDARIOS PUEDEN INCREMENTARSE • LOS TRATAMIENTOS DIRIGIDOS FRENTE AL HUESO USADOS COMO PREVENCIÓN DE SER SOLO DEBEN ADMINISTRARSE A PACIENTES CON RESISTENCIA A LA CASTRACIÓN (EVIDENCIA Ib; RECOMENDACIÓN A)

• SE RECOMIENDA UN EXAMEN DEL ESTADO DE LA DENTADURA ANTES DEL INICIO DE ESTOS TRATAMIENTOS PARA REDUCIR EL RIESGO DE OSTEONECROSIS (EVIDENCIA 3; RECOMENDACIÓN C) Climent; Clin Rev Oncol Hematol 2015

Cortesía Dr. Gómez

Agentes dirigidos frente al hueso