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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 93901140.9 kFecha de presentaci´on: 21.12.1992 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 751 760 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 08.01.1997

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54 T´ıtulo: Tratamiento del eritema provocado por UV.

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73 Titular/es: Dr. Nicholas V. Perricone

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72 Inventor/es: Perricone, Nicholas V.

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74 Agente: Ungr´ıa L´ opez, Javier

30 Prioridad: 11.09.1992 US 943935

27 Coginchaug Court Guilford, Connecticut 06437, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.11.2001

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

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01.11.2001

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Tratamiento del eritema provocado por UV. La presente invenci´on se refiere a la aplicaci´on t´ opica a la piel de agentes activos, y/o preparaciones que los contienen, para el tratamiento del eritema producido por da˜ no de la piel por radiaci´ on, y en particular para el tratamiento de la piel que ha sido expuesta excesivamente a radiaci´ on ultravioleta, como es el caso de la quemadura solar. Las quemaduras de la piel inducidas por el ultravioleta se ven lo m´ as com´ unmente en personas que se han expuesto de forma excesiva a la luz solar natural (es decir quemaduras por el sol), pero tambi´en pueden verse en personas que se han expuesto excesivamente a radiaci´on ultravioleta de fuentes no de luz del sol (fuentes artificiales) como puede ser el caso de las cabinas de bronceado o el de incidentes en la aplicaci´on de radiaci´ on ultravioleta como parte de un tratamiento terap´eutico. Las quemaduras cut´ aneas y otras formas de lesiones en la piel pueden provenir tambi´en de una exposici´on excesiva o prolongada a otras formas de radiaci´on fuera del espectro ultravioleta. Las manifestaciones cl´ınicas de la quemadura inducida por ultravioleta vistas en las reacciones agudas se atribuyen a la radiaci´ on ultravioleta en el intervalo de 290 - 320 nan´ ometros, designada por lo general como radiaci´ on ultravioleta B (UVB), aunque una exposici´on prolongada a luz ultravioleta A de longitud de onda m´ as larga (320 - 400 nan´ ometros) puede producir quemaduras leves e hiperpigmentaci´on marcada. La reacci´on de quemadura por el sol es un proceso inflamatorio complejo que da lugar a c´elulas disquerat´ ocicas, espongiosis, formaci´ on de vacuolas de queratinocitos y edema de derrame capilar, 12 a 24 horas despu´es de la exposici´on a la luz. Pueden producirse adem´ as rojeces, dolor y ampollado. Los efectos cr´onicos de la luz ultravioleta incluyen cambios degenerativos de la piel que pueden conducir a formaciones pre-malignas y malignas de la piel y degeneraci´on del col´ageno d´ermico. Se ha postulado que los efectos da˜ ninos de la quemadura solar est´ an relacionados con la transferencia de energ´ıa desde la radiaci´ on ultravioleta a la piel, lo que da lugar a la generaci´on de especies de ox´ıgeno excitado, tal como ox´ıgeno at´ omico, ani´on super´ oxido, y radicales hidroxilo que pueden da˜ nar las membranas ricas en l´ıpidos con la subsiguiente activaci´ on de los mediadores qu´ımicos de inflamaci´on. Es muy conocido que la radiaci´ on ultravioleta B libera ´acido araquid´ onico, que es oxidado r´ apidamente a una variedad de metabolitos biol´ ogicamente activos, tales como prostaglandinas PGD2, PGE2, PGEF2. Cuando el a´cido araquid´ onico se oxida v´ıa ciclo-oxigenasa, las prostaglandinas crean eritemas marcados. El a´cido araquid´ onico oxidado v´ıa 5-lipo-oxigenasa produce leucotrienos que tambi´en pueden causar eritema y edema. Los radicales libres creados por radiaci´on ultravioleta pueden da˜ nar tambi´en el ADN de las c´elulas dando lugar a lesi´ on permanente, envejecimiento prematuro y carcinog´enesis. Los s´ıntomas cl´ınicos de la quemadura por ultravioleta forman parte de un espectro que va 2

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desde una sensibilidad suavemente incrementada de la piel hasta un dolor fuerte. Hay que se˜ nalar adem´as que las lesiones de la piel pueden ser causadas tambi´en por otras formas de radiaci´ on, esto es, por radiaci´ on ionizante y por radiaci´on de longitud de onda m´ as larga tal como infra-rojo, que puede dar lugar a eritema y pigmentaci´on as´ı como a envejecimiento prematuro y malignancia. Estas otras formas de radiaci´ on crean lesiones por los mismos mecanismos, es decir, por generaci´on de radicales libres con el subsiguiente da˜ no para la membrana celular y el ADN. Las sugerencias en relaci´on con las quemaduras solares y otras formas de radiaci´ on ultravioleta han sido enfocadas predominantemente hacia la prevenci´on m´as que hacia el tratamiento. Se han desarrollado diversos filtros solares t´ opicos que han demostrado ser muy eficaces en la prevenci´on de las quemaduras del sol y foto-lesiones a largo plazo. Sin embargo, estos agentes deben utilizarse antes de la exposici´on a los rayos ultravioleta, para que ejerzan su efecto protector. La patente EP-A-0508324 describe el uso de composiciones t´opicas que contienen un a´cido 2-hidroxi-carbox´ılico y compuestos relacionados para emplearlas en el alivio o mejora de los s´ıntomas dermatol´ ogicos de envejecimiento, incluyendo los efectos de la luz del sol o radiaci´ on que causan envejecimiento de la piel (tal como adelgazamiento de la piel; profundizaci´ on de las arrugas; manchas, rojeces; n´odulos; atrofia: pecas; lesiones precancerosas; cambios elast´ocicos caracterizados por apergaminamiento, engrosamiento, rugosidad, sequedad y piel amarillenta; y piel telangiect´atica). El objetivo primario de esta invenci´on es proporcionar un tratamiento para las quemaduras de la piel debidas a radiaci´on, en particular quemaduras de la piel por ultravioleta, y m´ as en particular quemaduras del sol, y a´ un m´ as en particular proporcionar una terapia basada en la aplicaci´on t´ opica a las a´reas de la piel afectadas de un agente activo o un precursor del mismo, preferiblemente en asociaci´on con un veh´ıculo o soporte farmac´euticamente aceptable. La presente invenci´on proporciona la utilizaci´on de a´cido glic´ olico, un derivado de a´cido glic´ olico, o mezclas de ellos, para la preparaci´on de una composici´ on para administraci´ on t´ opica de tratamiento de eritema inducido por radiaci´ on ultravioleta. En la pr´actica preferida de la invenci´on, el ´acido glic´ olico (o derivado) se aplica en mezcla con un soporte o veh´ıculo demartol´ogicamente aceptable (por ejemplo en forma de loci´ on, crema, pomada, jab´ on, o similar) para facilitar as´ı la aplicaci´on t´ opica y, en algunos casos, proporcionar efectos terap´euticos adicionales como puede ser por ejemplo la hidrataci´ on de las ´areas de piel afectadas. La cantidad de a´cido glic´olico o derivado del mismo que es necesaria para llevar a cabo el tratamiento terap´eutico del da˜ no de la piel inducido por radiaci´ on se determina en s´ı misma sino que depende necesariamente de la gravedad y extensi´on del estado, la forma del a´cido glic´ olico empleada, y la concentraci´on del a´cido glic´ olico cuando se emplea en asociaci´on con un veh´ıculo.

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Por lo general, el ´acido glic´ olico o composici´ on que lo contiene se aplica t´opicamente a las a´reas de piel afectadas en un r´egimen predeterminado o seg´ un se necesite para lograr la mejora, siendo el caso general observado el logro de una mejora gradual con cada aplicaci´ on sucesiva. Como se ha determinado con los estudios cl´ınicos realizados hasta la fecha, no se han encontrado efectos secundarios adversos. Esta invenci´on describe un m´etodo para el tratamiento del eritema inducido por radiaci´on por la aplicaci´on t´ opica de a´cidos glic´ olicos o derivados de a´cido glic´ olico a las ´areas d´ermicas afectadas. El a´cido glic´ olico es un “alfa-hidroxi-´ acido” y, tal como aqu´ı se emplea, el t´ermino “alfa-hidroxi´acido” se refiere y abarca a la clase general de compuestos org´anicos que contienen al menos un grupo hidroxilo y al menos un grupo carboxilo, y donde al menos hay un grupo hidroxilo situado sobre el ´atomo de carbono alfa. T´ıpicamente, los compuestos son a´cidos org´ anicos que tienen al menos un grupo a´cido carbox´ılico y al menos un grupo hidroxilo sobre el a´tomo de carbono alfa, y pueden contener otros grupos funcionales que incluyen radicales hidroxilo y a´cido carbox´ılico adicionales. Lo m´as t´ıpico es que los alfa-hidroxi´acidos tengan una estructura b´ asica de compuestos alif´ aticos inferiores con dos a seis a´tomos de carbono. Los “derivados” del ´acido glic´olico incluir´an, en los casos m´as t´ıpicos, derivados relacionados con la funci´ on carbox´ılica, es decir, aquellos donde el hidr´ ogeno o hidroxilo del radical carboxilo est´an sustituidos por iones met´ alicos (para formar sales), agrupaciones alcoxi (para formar ´esteres), iones amonio (para formar sales de amonio), as´ı como otros productos y reacciones de sustituci´ on que conducen a la formaci´ on de las correspondientes lactonas, anh´ıdridos o aminas. Sin embargo, los derivados pueden incluir tambi´en reacciones que envuelvan al grupo hidroxilo en alfa, lo m´ as notablemente la formaci´on de cetona, para formar los correspondientes a´cidos alfa-cetocarbox´ılicos. Entre los hidroxi´ acidos y compuestos derivados u ´ tiles en la presente invenci´on est´an el a´cido glic´ olico y el a´cido hidroximetilglic´ olico. El a´cido glic´olico y sus derivados tienen grados variables de solubilidad en agua, disolventes org´ anicos, aceites y similares. Dado que la aplicaci´on t´ opica a los lugares afectados de eritema inducido por radiaci´ on, seg´ un la invenci´ on, requiere que el ingrediente activo est´e en una forma que permita dicho uso, el caso que se da m´ as generalmente es que el ´acido glic´ olico o precursor o derivado del mismo se emplee en asociaci´on con un veh´ıculo, y en particular un veh´ıculo en el que sea soluble el ingrediente activo o se solubilice eficazmente (por ejemplo como emulsi´on o microemulsi´on). Es necesario que el veh´ıculo sea inerte en el sentido de no producir desactivaci´ on del hidroxi a´cido o derivado, y en el sentido de no producir efecto adverso alguno sobre las ´areas de la piel a las que se aplica. Entre los veh´ıculos adecuados se incluye agua, alcoholes, aceites y similares, seleccionados por su capacidad para disolver o dispersar el ingre-

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diente activo a las concentraciones de ingrediente activo m´as adecuadas para uso en el tratamiento terap´eutico. Por lo general, incluso ser´an adecuadas concentraciones bajas de ingrediente activo en un veh´ıculo, requiri´endose u ´ nicamente aplicaciones t´opicas m´as frecuentes. En la pr´ actica, sin embargo, para evitar la necesidad de aplicaciones repetidas, es deseable formular la composici´on aplicada t´opicamente (es decir, ´acido o derivado m´as veh´ıculo) de manera que contenga al menos 0,5 % en peso, m´as preferiblemente al menos 2 % en peso, y m´as preferiblemente al menos 8 a 10 % en peso de ingrediente activo y, por tanto, los veh´ıculos se seleccionar´an de manera que puedan solubilizar o dispersar el ingrediente activo a esas concentraciones. Aunque el veh´ıculo para el a´cido glic´ olico o derivado de a´cido glic´olico puede consistir en un disolvente o dispersante relativamente simple, tal como agua o aceites, se prefiere por lo general que el veh´ıculo comprenda una composici´on m´ as adecuada a la aplicaci´on t´ opica, y en particular uno que forme una pel´ıcula o capa sobre la piel a la que se aplica con el fin de localizar la aplicaci´on y proporcionar una cierta resistencia a ser eliminada por lavado al sumergirla en agua o por la transpiraci´ on y/o favorecer el suministro percut´ aneo del agente activo. Muchas de tales composiciones son conocidas en la t´ecnica y pueden tomar la forma de lociones, cremas, geles o incluso composiciones s´olidas (por ejemplo preparaciones en forma de barra). Entre las composiciones t´ıpicas se incluyen lociones que contienen agua y/o alcoholes y emolientes tales como aceites de hidrocarburos y ceras, aceites de silicona, grasas vegetales, animales o grasas o aceites marinos, derivados de glic´eridos, ´acidos grasos u ´esteres de ´acidos grasos o alcoholes o ´eteres alcohol, lecitina, lanolina y derivados, alcoholes o ´esteres polihidrox´ılicos, ´esteres ceras, esteroles, fosfol´ıpidos y similares, y generalmente tambi´en emulsionantes (no-i´ onicos, cati´onicos o ani´ onicos), aunque algunos de los emolientes poseen inherentemente propiedades emulsionantes. Estos mismos ingredientes generales se pueden formular como una crema en lugar de como una loci´on, o como geles, o como barras s´olidas por utilizaci´on de diferentes proporciones de los ingredientes y/o por inclusi´ on de agentes espesantes tales como gomas u otras formas de coloides hidr´ ofilos. Estas composiciones se citan aqu´ı como veh´ıculos dermatol´ ogicamente aceptables. Como se ha se˜ nalado, el a´cido glic´ olico se proporciona en la forma de a´cido propiamente dicho o en la forma de derivado. Entre los compuestos ejemplo se incluyen las sales i´ onicas simples (por ejemplo, para a´cido glic´ olico, glicolato de sodio, glicolato de calcio, glicolato de potasio, glicolato de magnesio), ´esteres de ´acido graso (por ejemplo, glicolato de laurilo, glicolato de miristilo, glicolato de palmitilo, glicolato de estearilo), anh´ıdridos, u otros derivados qu´ımicos que conservan o proporcionan el compuesto a´cido eficaz al disolverlos o dispersarlos en un veh´ıculo o a la aplicaci´on t´ opica. Con el fin de demostrar la eficacia del a´cido glic´ olico en el tratamiento de quemaduras de la piel por radiaci´ on, se prepar´ o una composi3

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ci´on que conten´ıa aproximadamente 8 % de a´cido glic´ olico en una pomada aceite-en-agua. Se utilizaron cinco sujetos experimentales en el estudio, usando sus antebrazos como objeto del ensayo. Los objetos de ensayo se cubrieron con papel, descubriendo en cada antebrazo dos ventanas expuestas de 3 cm de di´ametro. Estas se irradiaron entonces empleando una l´ ampara de haluro de mercurio de alta presi´ on con una irradiaci´ on de UVB 3 veces mayor que la dosis para formar eritema (MED). Al aparecer el eritema (6 a 10 horas despu´es de la irradiaci´ on, se aplic´o la composici´on de a´cido glic´olico a la lesi´on de un antebrazo y al otro se aplic´o una crema aceite-enagua de control que no ten´ıa ´acido glic´olico. Al cabo de 24 horas desde el tiempo de aplicaci´on, el eritema de las ´areas tratadas hab´ıa decrecido comparado con las ´areas de control a las que solo se hab´ıa aplicado crema aceite-en-agua (que no conten´ıa a´cido glic´ olico). Al cabo de 72 horas, las a´reas tratadas con a´cido glic´ olico presentaban u ´ nicamente hiperpigmentaci´ on, mientras que las ´areas de control presentaban adem´ as un marcado eritema. Todos los sujetos informaron de una reducci´ on marcada de s´ıntomas de quemadura en las a´reas tratadas con ingrediente activo. Se prefiere muy en primer lugar utilizar a´cido glic´ olico solubilizado en forma de crema aceite-enagua, en el m´etodo de esta invenci´on por una serie de razones. El a´cido glic´ olico es una mol´ecula peque˜ na, que puede atravesar generalmente las membranas de plasma. En este veh´ıculo, el a´cido es m´as capaz de penetrar la piel, permitiendo la liberaci´ on del ingrediente activo en un medio liposoluble. Adem´ as, de esta forma, el a´cido glic´ olico puede disolverse en una base liposoluble (crema, loci´on, etc.) que ayuda en la penetraci´ on por la piel. A´ un m´ as, esta forma de a´cido glic´ olico es menos tendente a degradaci´on oxidante (y en particular cuando est´ a adem´as mezclado con una base liposoluble), y de esta manera se puede preparar como una preparaci´ on estable con una vida en dep´ osito adecuadamente larga y que prolonga su eficacia despu´es de haber sido aplicada a la piel. El modo en el que el a´cido glic´olico y derivados son eficaces en el tratamiento y prevenci´on de quemaduras del sol tal como aqu´ı se describe no est´ a completamente aclarado, pero puede relacionarse con las propiedades anti-oxidantes

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de los compuestos activos y/o sus interferencias con reacciones qu´ımicas. Hay que hacer notar tambi´en que anteriormente ya se hab´ıan se˜ nalado los alfa-hidroxi-´ acidos y determinados derivados de los mismos como preventivos de trastornos de hiper-queritinizaci´on as´ı como otros usos relacionados con problemas de la piel. V´eanse, por ejemplo, Patentes estadounidenses n´ umeros 3.920.835, 4.105.782, 4.197.316, 4.234.599, 4.380.549 y 5.091.171. Aunque las quemaduras del sol han podido ser asociadas a un componente de hiperqueratosis, ´esta, si est´a presente, es m´as bien m´ınima en la mayor´ıa de los casos si se compara con otras causas y efectos del problema, y de acuerdo con la actividad y eficacia del a´cido glic´ olico y derivados de la presente invenci´on no est´a al parecer relacionada con la eficacia del tratamiento de trastornos de hiperqueratinizaci´on. En t´erminos de una posible explicaci´on para la eficacia del ´acido glic´olico en el tratamiento de lesiones por radiaci´on en la piel, hay que se˜ nalar que el a´cido glic´ olico es un antioxidante que puede arrastrar radicales libres tales como radicales de ox´ıgeno creados por la exposici´on de c´elulas a radiaci´on, as´ı como la generaci´on de radicales libres producidos por metabolismo extracelular e intracelular normal. Se cree que el a´cido glic´ olico secuestra metales, y puede tomar parte en la desactivaci´on de la dioxigenasa que contiene heme que produce precursores de prostaglandina en el ret´ıculo endopl´ asmico. Las membranas de plasma de la mayor´ıa de las c´elulas son muy permeables a alfa-hidroxi ´acidos de peque˜ no tama˜ no y ´estos pueden jugar un papel al afectar la actividad de producci´ on de prostaglandinas, por ejemplo, por depresi´ on de ciclo-oxigenasa de prostaglandina cuando se emplean estos compuestos en el m´etodo de la invenci´on. La ciclo-oxigenasa es una enzima clave en la oxidaci´ on de a´cido araquid´ onico, que conduce a la formaci´on de prostaglandinas que a su vez media la inflamaci´ on. Habiendo descrito la invenci´ on con referencia a composiciones particulares, teor´ıas sobre la eficacia y similares, quedar´a de manifiesto para los especialistas en la t´ecnica que no se intenta que la invenci´ on quede limitada por tales modos de realizaci´on o mecanismos ilustrativos, y que pueden hacerse modificaciones sin separarse del marco de la invenci´on, tal como queda definida por las reivindicaciones adjuntas.

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REIVINDICACIONES 1. Utilizaci´on de a´cido glic´olico, derivado de a´cido glic´olico o mezclas de ellos para la preparaci´on de una composici´ on para administraci´ on t´ opica para el tratamiento de eritema inducido por radiaci´ on ultravioleta. 2. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 1, donde el derivado de a´cido glic´ olico se selecciona del grupo que consiste en sales i´onicas de a´cido glic´ olico y ´esteres de a´cido graso o anh´ıdridos de ´acido glic´ olico. 3. Utilizaci´on seg´ un las reivindicaciones 1 o´ 2, donde el compuesto activo se proporciona en

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asociaci´on con un veh´ıculo dermatol´ ogicamente aceptable. 4. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 3, donde la combinaci´ on del compuesto activo y el veh´ıculo est´a en forma de una soluci´ on, dispersi´on, crema, loci´on, gel o barra s´ olida. 5. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 4, donde el veh´ıculo es una crema aceite-en-agua. 6. Utilizaci´on seg´ un las reivindicaciones 4 o´ 5, donde la combinaci´ on comprende de 2 a 10 % en peso de a´cido glic´olico. 7. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 6, donde la citada combinaci´ on comprende aproximadamente 8 % en peso de ´acido glic´olico.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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