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Paroxetina en comparación con aquel tratado con placebo, que por lo menos duplicaron a aquellos efectos observados en el grupo tratado con placebo,) fueron los siguientes: astenia, sudor, náusea, disminución de apetito, somnolencia, mareos, insomnio, temblor, nerviosismo, problemas eyaculatorios y otros trastornos genitales masculinos. Tratamiento del Desorden Obsesivo Compulsivo: Los efectos adversos más comunes asociados con el uso de Paroxetina (con una incidencia del 5%, o aún superior, en el grupo tratado con Clorhidrato de Paroxetina en comparación con aquél tratado con placebo, que por lo menos duplicaron a aquellos efectos observados en el grupo tratado con placebo) fueron los siguientes: náusea, sequedad bucal, disminución de apetito, constipación, mareos, somnolencia, temblor, sudor, impotencia y eyaculación anormal. Tratamiento del Trastorno de Ansiedad: Los efectos adversos más comunes asociados con el uso de Paroxetina (con una incidencia del 5%, o aún superior, en el grupo tratado con Clorhidrato de Paroxetina en comparación con aquél tratado con placebo, por lo menos duplicaron a aquellos efectos observados en el grupo tratado con placebo) fueron los siguientes: astenia, sudor, disminución de apetito, disminución de la líbido, temblor, eyaculación anormal, trastornos genitales femeninos e impotencia. Incidencia en los Estudios de Investigación Clínicos: Quien recetase este medicamento debe tener en cuenta que las cifras no pueden utilizarse para predecir la incidencia de los efectos colaterales en el curso de la práctica médica habitual donde las características de cada paciente difieren de aquéllas que prevalecieron durante el transcurso de la investigación. De la misma manera, las frecuencias citadas no pueden ser comparadas con las cifras obtenidas a partir de otras investigaciones clínicas involucrando distintos tratamientos, usos e investigadores. Las cifras citadas, por el contrario, proporcionan al profesional médico que efectúa la receta una determinada base destinada al cálculo del aporte de la droga y de los factores no relacionados con la droga a la frecuencia de incidencia de los efectos colaterales en la población estudiada. Incidencia de la Experiencia Adversa emergente del Tratamiento en las Investigaciones Clínicas controladas mediante Placebo para el tratamiento de la depresión 1 Sistema Corporal Trastorno Clorhidrato de Paroxetina Placebo (n = 421) (n = 421) Cuerpo en su totalidad Cefalea 18% 17 Astenia 15% 6% Cardiovascular Palpitación 3% 1% Vasodilatación 3% 1% Dermatológico Sudor 11% 2% Erupciones 2% 1% Gastrointestinal Náusea 26% 9% Sequedad bucal 18% 12% Constipación 14% 9% Diarrea 12% 8% Disminución de apetito 6% 2% Flatulencia 2% 0% 2% 0% Trastorno Orofaríngeo(2) Dispepsia 2% 1% Músculo Esquelético Miopatía 2% 1% Mialgia 2% 1% Miastenia 1% 1% Sistema Nervioso Somnolencia 23% 0% Mareos 13% 9% Insomnio 13% 6% Temblor 8% 6% Nerviosismo 5% 2% Ansiedad 5% 3% Parestesia 4% 3% Disminución de la líbido 3% 2% Sensación Toxicómana 1% 1% Confusión 1% 1% Respiración Bostezo 4% 0% Sentidos Especiales Visión borrosa 4% 1% Perversión del gusto 2% 0% Sistema Urogenital Trastorno eyaculatorio (3), (4) Otros trastornos genitales masculinos (3), (5) Frecuencia urinaria Trastornos p/ orinar (6) Trastornos genitales femeninos (3) (7) Referencias: (1) Estos efectos adversos fueron reportados en, por lo menos, el 1% de los pacientes tratados con Clorhidrato de Paroxetina, salvo los siguientes efectos adversos que presentaron una incidencia sobre el placebo Clorhidrato de Paroxetina: Dolor abdominal, agitación, dolor de espalda, dolor de pecho, estimulación del sistema nervioso central, fiebre, aumento de apetito, mioclono, faringitis, hipotensión postural, trastornos respiratorios (por lo general, incluye los típicos “síntomas de gripe”), trauma y vómitos. (2) En la mayoría de los casos incluye “protuberancia en la garganta” y “rigidez de garganta”. (3) Porcentaje corregido según el sexo del paciente. (4) En la mayoría de los casos incluye “demora eyaculatoria”. (5) Incluye anorgasmia, dificultades de erección, eyaculación / orgasmo demorado, disfunción sexual e impotencia. (6) En la mayoría de los casos incluye dificultades en la micción y trastornos urinarios. (7) En la mayoría de los casos incluye anorgasmia y dificultades para llegar al clímax y al orgasmo. Tratamiento del Desorden Obsesivo Compulsivo y del Trastorno de Ansiedad: En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas que se produjeron en una incidencia del 2% ó más entre el grupo de pacientes con DOC, tratados con Clorhidrato de Paroxetina, quienes participaron en estudios de investigación controlados mediante placebo, y en los cuales se procedió a administrar dosis de 20 a 60 mg/día, o entre grupos de pacientes con Trastorno de Ansiedad, que también eran tratados con Clorhidrato de Paroxetina, quienes participaron en estudios de investigación controlados mediante placebo, con una duración de 10 a 12 semanas, en los cuales los pacientes recibieron dosis de 10 a 60 mg/día.

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Incidencia de la Experiencia Adversa emergente del Tratamiento en las Investigaciones Clínicas controladas por placebo para el tratamiento del Desorden Obsesivo Compulsivo y el Trastorno de Ansiedad. Sistema Trastorno Desorden Obsesivo Trastorno de Corporal Compulsivo Pánico Clorhidrato Placebo Clorhidrato Placebo de Paroxetina de Paroxetina (n = 542) (n = 265) (n = 542) (n = 324) El cuerpo en su totalidad Astenia 22% 14% 14% 5% Dolor abdominal 4% 3% Dolor de pecho 3% 2% Dolor de espalda 3% 2% Escalofríos 2% 1% 2% 1% CardiovascularVasodilatación 4% 1% Palpitación 2% 0% Dermatológica Sudor 9% 3% 14% 6% Erupciones 3% 2% GastrointestinalNáusea 23% 10% 23% 17% Sequedad bucal 18% 9% 18% 11% Constipación 16% 6% 8% 5% Diarrea 10% 10% 12% 7% Dism. del Apetito 9% 3% 7% 3% Aum. del Apetito Sist. Nervioso Insomnio 24% 13% 18% 10% Somnolencia 24% 7% 19% 11% Mareos 12% 6% 14% 10% Temblor 11% 1% 9% 1% Nerviosismo 9% 5% Disminución de la Líbido 7% 4% 9% 1% Agitación 5% 4% Ansiedad 5% 4% Sueños Anormales 4% 1% Dific.de Concentración 3% 2% Despersonalización3% 0% Mioclono 3% 0% 3% 2% Amnesia 2% 1% Sistema Respiratorio Rinitis 3% 0% Sentidos Especiales Visión borrosa 4% 2% Perversión al sabor 2% 0% Sistema Urogenital Eyaculación Anorm.23% 1% 21% 1% Trast. Gen. Fem. 3% 0% 9% 1% Impotencia 8% 1% 5% 0% Frec. Urinaria 3% 1% 2% 0% Trast. p/orinar 3% 0% Infec. del Tracto Urinario 2% 1% 2% 1% Dependencia de la dosis de los Diferentes Efectos Adversos: Un procedimiento de comparación de las frecuencias correspondientes a los efectos adversos observados en un estudio de dosis fija, que sirvió para comparar dosis de 10, 20, 30 y 40 mg de Clorhidrato de Paroxetina, con dosis de placebo, en el tratamiento de la depresión reveló la existencia de una clara dependencia de la dosis para algunas de las reacciones adversas más habituales, asociadas con el uso del Clorhidrato de Paroxetina . Incidencia de la Experiencia Adversa emergente del Tratamiento en las Investigaciones Clínicas para el tratamiento de la depresión comparando las diferentes dosis administradas (*) Sistema corporal PLACEBO CLORHIDRATO DE PAROXETINA Término Preferido (N = 51) 10 mg 20 mg 30 mg 40 mg n = 51 n =102 n = 104 n = 101 n = 102 El cuerpo en su totalidad Astenia 0,0% 2,95% 10,6% 13,95 12,7% Dermatología Sudor 2,0% 1,0% 6,7% 8,9% 11,8% Gastrointestinal Constipación 5,9% 4,9% 7,7% 9,9% 12,7% Disminución del apetito 2,0% 2,0% 5,8% 4,0% 4,9% Diarrea 7,8% 9,8% 19,2% 7,9% 14,7% Sequedad Bucal 2,0% 10,8% 18,3% 15,8% 20,6% Náusea 13,7% 14,7% 26,9% 34,7% 36,3% Sistema Nervioso Ansiedad 0,0% 2,0% 5,8% 5,9% 5,9% Mareos 3,9% 6,9% 6,7% 8,9% 12,7% Nerviosismo 0,0% 5,9% 5,8% 4,0% 2,9% Parestesia 0,0% 2,9% 1,0% 5,0% 5,9% Somnolencia 7,8% 12,7% 18,3% 20,8% 21,6% Temblor 0,9% 0,0% 7,7% 7,9% 14,7% Sentidos Especiales Visión borrosa 2,d0% 2,9% 2,9% 2,0% 7,8% Sistema Urogenital Eyaculación anormal 0,0% 5,8% 6,5% 10,6% 13,0% Impotencia 0,0% 1,9% 4,3% 6,4% 1,9% Trastornos genitales masc. 0,0% 3,8% 8,7% 6,4% 3,7% (*) Norma que se tuvo en cuenta para incluir los efectos adversos enumerados en esta Tabla: Una incidencia de, por lo menos, 5% para uno de los grupos de pacientes tratados con Paroxetina y dos veces la incidencia registrada por el grupo tratado con placebo, en por lo

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menos uno de los grupos tratados con Paroxetina. En un estudio de dosis fija que sirvió para comparar placebo y dosis de Clorhidrato de Paroxetina (de 20, 40 y 60 mg) para el tratamiento del DOC, no logró observarse ninguna relación evidente entre las distintas reacciones adversas y la dosis del Clorhidrato de Paroxetina administrada a los pacientes. No se observaron efectos adversos novedosos en aquel grupo de pacientes que había recibido la dosis de 60 mg de Clorhidrato de Paroxetina, comparado con otros grupos de tratamiento. En un estudio de dosis fija que sirvió para comparar placebo y las dosis del Clorhidrato de Paroxetina (de 10, 20 y 40 mg) para el tratamiento del Trastorno de Ansiedad, no logró observarse ninguna relación evidente entre las distintas reacciones adversas y la dosis del Clorhidrato de Paroxetina, a la cual los pacientes fueron sometidos, salvo para los casos de astenia, sequedad bucal, ansiedad, disminución de la líbido, temblor y eyaculación normal . En los estudios de dosis flexibles, no se observaron efectos adversos novedosos en aquel grupo de pacientes que había recibido la dosis de 60 mg de Clorhidrato de Paroxetina, comparado con otros grupos de tratamiento. Adaptación a ciertos Efectos Adversos: Durante un período de 4 a 6 semanas, logró observarse una evidencia de una mayor adaptación a algunos de los efectos adversos, con una continua terapia (Ej. náusea y mareos), en comparación con otros efectos en los cuales la adaptación no resultó tan obvia. (Ej. sequedad bucal, somnolencia y astenia). Condición del Peso Corporal y Cambios en los Signos Vitales: Una significativa pérdida de peso puede constituir un resultado no deseable en lo referente al tratamiento con Clorhidrato de Paroxetina, para algunos pacientes. No obstante, en general, en estudios controlados, los pacientes registraron una mínima pérdida de peso (alrededor de 1 libra = 450 gr.) vs. cambios insignificantes que se observaron en el grupo tratado con placebo y sometido a un control activo. No se detectaron cambios significativos en los signos vitales (en la presión sanguínea, sistólica y diastólica, pulso y temperatura) en el caso de aquellos pacientes tratados con Clorhidrato de Paroxetina y sometidos a investigaciones controladas. Cambios en los Resultados del ECG: De acuerdo con un análisis de los ECGs correspondientes a un total de 682 pacientes tratados con Clorhidrato de Paroxetina y 415 tratados con placebo, en estudios clínicos controlados, no se evidenciaron cambios clínicamente significativos en los ECGs de cualquiera de los dos grupos estudiados. Tests de la Función Hepática: Durante las investigaciones clínicas controladas por placebo, aquellos pacientes tratados con Clorhidrato de Paroxetina exhibieron valores anormales en los tests de función hepática con una frecuencia no superior a aquella observada en el grupo de pacientes tratado con placebo. En especial, las comparaciones Clorhidrato de Paroxetina vs. placebo para los valores de la fosfatasa alcalina, SGOT, SGPT y bilirrubina no revelaron diferencias en el porcentaje de pacientes con anormalidades marcadas. Otros Reacciones Adversas registradas durante la Evaluación Precomercialización del Clorhidrato de Paroxetina: Durante su etapa de evaluación precomercialización, para el tratamiento de la depresión, se procedió a administrar dosis múltiples de Clorhidrato de Paroxetina sobre un total de 6145 pacientes, en los estudios de fase “2” y “3”. Las condiciones y la duración de los mismas ante la administración de Clorhidrato de Paroxetina variaron en gran medida e incluyeron (si bien en categorías que se superponían), estudios abiertos y a doble ciego, estudios controlados y no controlados, estudios en pacientes internados y externos, y estudios mediante dosis fijas y de titulación. Durante el transcurso de las investigaciones de precomercialización, para el tratamiento del DOC y del Trastorno de Ansiedad, 542 y 469 pacientes, respectivamente, recibieron dosis múltiples de Clorhidrato de Paroxetina. A partir de ese instante, se procedió a registrar los efectos adversos posteriores que se relacionaban con esta exposición. Tal registro fue llevado a cabo por investigadores clínicos quienes utilizaron una terminología de su propia elección. Por lo tanto, no resulta posible brindar un cálculo sensato acerca de la proporción de individuos que llegaron a experimentar reacciones adversas sin, primero, haberse agrupado los tipos similares de reacciones posteriores en un número más pequeño de categorías estandarizadas Las reacciones son asimismo categorizadas de acuerdo por el sistema corporal que quedó afectado, enumerándolas en virtud de una frecuencia decreciente, según lo establecido por las siguientes definiciones: *Las reacciones adversas frecuentes son aquéllas que se producen en una o más ocasiones en, por lo menos, 1/100 pacientes (debe señalarse que en esta lista aparecen indicados sólo aquellós pacientes que no fueron enumerados en los resultados ya tabulados provenientes de las investigaciones controladas mediante la administración de placebo). *Las reacciones adversas infrecuentes son aquéllas que se producen en, por lo menos, de 1/100 a 1/1000 pacientes; *Las reacciones adversas raras son aquéllas que se producen en menos de 1/1000 pacientes. He aquí las reacciones adversas que revisten mayor importancia clínica y que también aparecen descriptas en la sección PRECAUCIONES. El cuerpo en su totalidad: *Frecuentes: Escalofríos, malestar general. *Infrecuentes: Reacción alérgica, carcinoma, edema facial, moniliasis, dolor de cuello. *Raras: Absceso, síndrome adrenérgico, celulitis, rigidez de cuello, dolor pélvico, peritonitis, úlcera. Sistema Cardiovascular: *Frecuentes: Hipertensión, síncope, taquicardia. *Infrecuentes: Bradicardia, anormalidades de conducción, electrocardiograma anormal, hematoma, hipotensión, migraña, trastorno vascular periférico. *Raras: Angina de pecho, arritmia, fibrilación, bloqueo de rama, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, trastorno congestivo cardíaco, bloqueo cardíaco, escasa descarga ventricular por minuto, infarto del miocardio, isquemia del miocardio, palidez, flebitis, embolía pulmonar, extrasístole supraventricular, tromboflebitis, trombosis, vena varicosa, cefalea vascular, extrasístole ventricular. Sistema Digestivo: *Infrecuentes: Bruxismo, colitis, disfagia, eructo, gastroenteritis, gingivitis, glositis, incremento en la salivación, tests anormales en materia de función hepática, ulceración bucal, hemorragia rectal, estomatitis ulcerativa. *Raras: Estomatitis aftosa, diarrea con sangre, bulimia, colestasis, duodenitis, enteritis, esofagitis, incontinencia fecal, gastritis, hemorragia en las encías, hematemesis, hepatitis, íleo, obstrucción intestinal, ictericia, melena, úlcera péptica, agrandamiento de la glándula salivaria, úlcera de estómago, estomatitis, decoloración de la lengua, edema de la lengua, caries dentales, malformación de los dientes. Sistema Endócrino: *Raras: Diabetes mellitus, hipertiroidismo, hipotiroidismo, tiroiditis. Sistemas Hemáticos y Linfáticos: *Infrecuentes: Anemia, leucopenia, linfadenopatía, púrpura. *Raras: Eritrocitos anormales, basofilia, eosinofilia, anemia hipocrómica, anemia por deficien-

cia de la cantidad de hierro, leucocitosis, linfoedema, linfocitos anormales, linfocitosis, anemia microcítica, monocitosis, anemia normocítica, trombocitopenia. Metabólicas y Alimenticias: *Frecuentes: Edema, aumento de peso, pérdida de peso. *Infrecuentes: Hiperglucemia, edema periférico, aumento del valor del SGOT, aumento del valor del SGPT, sed. *Raras: Aumento de la fosfatasa alcalina, bilirubinemia, BUN incrementada, incremento de la fosfatasa de la creatinina, deshidratación, aumento de la gama globulina, gota, hipercalcemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, hipoglucemia, hipokalemia, hiponatremia, cetosis, aumento de la deshidrogenasa láctica. Sistema Músculo-Esquelético: *Frecuentes: Artralgia. *Infrecuentes: Artritis. *Raras: Artrosis, bursitis, miositis, osteoporosis, espasmo generalizado, tenosinovitis, tetanía. Sistema Nervioso: *Frecuentes: Amnesia, estimulación del sistema nervioso central, dificultades de concentración, depresión, labilidad emocional, vértigo. *Infrecuentes: Pensamiento anormal, acinesia, abuso de alcohol, ataxia, convulsión, despersonalización, distonía, alucinaciones, hostilidad, hipercinesia, hipertonía, hiperestesia, incoordinación, falta de emoción, reacción maníaca, neurosis, parálisis, reacción paranoide. *Raras: Electroencefalograma anormal, marcha anormal, reacción antisocial, afasia, corioatetosis, parestesia, delirio, ideas delirantes, diplopía, droga-dependencia, disartria, euforia, síndrome extrapiramidal, fasciculaciones, convulsiones (grand mal), hiperalgesia, hipocinesia, histeria, aumento de la líbido, reacción maníaco-depresiva, meningitis, mielitis, neuralgia, neuropatía, nistagmo, neuritis periférica, psicosis, depresión psicótica, disminución y aumento de reflejos, estupor, síndrome de aislamiento. Sistema Respiratorio: *Frecuentes: Aumento de la tos, rinitis. *Infrecuentes: Asma, bronquitis, disnea, epistaxis, hiperventilación, neumonía, gripe respiratoria, sinusitis, alteración de la voz. *Raras: Enfisema, hemoptisis, hipo, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, aumento de esputo. Piel y Anexos: *Frecuentes: Prurito. *Infrecuentes: Acné, alopecía, sequedad cutánea, equimosis, furunculosis, urticaria. *Raras: Angioedema, dermatitis por contacto, eritema nodosum, eritema multiforme, dermatitis fungosa, herpes simple, herpes zóster, hirsutismo, erupción maculopapular, fotosensibilidad, seborrea, decoloración de la piel, hipertrofia de la piel, úlcera de la piel, erupción vesiculobulbosa. Sentidos Especiales: *Frecuentes: Tinnitus. *Infrecuentes: Anormalidad de acomodación, conjuntivitis, dolor de oído, dolor de ojos, midriasis, otitis media, pérdida del sentido del sabor, defecto en el campo visual. *Raras: Ambliopía, anisocromía, blefaritis, cataratas, edema de la conjuntiva, úlcera de la córnea, ceguera, exoftalmia, hemorragia ocular, glaucoma, hiperacusia, queratoconjuntivitis, ceguera nocturna, otitis externa, parosmia, fotofobia, ptosis, hemorragia retinal. Sistema Urogenital: *Infrecuentes: Aborto, amenorrea, dolor de pecho, cistitis, dismenorrea, disuria, hematuria, menorragia, nicturia, poliuria, uretritis, incontinencia urinaria, retención urinaria, urgencia urinaria, vaginitis. *Raras: Atrofia de mama, carcinoma de mama, agrandamiento de mama, neoplasia de mama, epididimitis, lactancia en la mujer, mamas fibrocísticas, cálculo de riñón, función renal anormal, dolor de riñón, leucorrea, mastitis, metrorragia, nefritis, oliguria, carcinoma prostático, piuria, uretritis, espasmo uterino, urolitiasis, moniliasis vaginal, hemorragia vaginal. Informes de la Etapa Post-Comercialización: Informes voluntarios que avalan la existencia de efectos adversos en aquellos pacientes que estaban tomando Clorhidrato de Paroxetina que se han recibido a partir de la introducción del producto en el mercado, han dado a conocer otros efectos adversos que pueden no tener ninguna relación causal con la droga. Aquí podemos mencionar: pancreatitis aguda, tests de función hepática con resultados elevados (los casos más severos resultaron en muertes debida a la necrosis hepática y a una elevada cantidad de transaminasas asociada con una severa disfunción hepática), síndrome Guillain-Barré, necrolisis epidérmica tóxica, priapismo, trombocitopenia, síndrome de secreción inadecuada del ADH, síntomas que sugieren prolactinemia y galactorrea, síndrome neuroléptico maligno, síntomas extrapiramidales que han llegado a incluir acatisia, bradicinesia, rigidez en rueda dentada, distonía, hipertonía, crisis oculogírica que ha sido asociada con un uso concomitante de Pimozida, temblor; y síndrome de serotonina, asociado en algunos casos con un uso concomitante de drogas serotoninérgicas y con aquellas drogas que pueden haber afectado el metabolismo del Clorhidrato de Paroxetina (estos síntomas han incluido: agitación, confusión, diaforesis, alucinaciones, hiperreflexia, mioclono, escalofríos, taquicardia y temblor). Se han presentado informes espontáneos avalando el hecho de que la discontinuación abrupta de este medicamento puede conducir a síntomas tales como: mareos, trastornos sensoriales, agitación o ansiedad, náusea y sudor; estos efectos adversos por lo general resultan ser autolimitados. Según un informe en particular, se constató un caso de un elevado nivel de Fenítoina, transcurridas 4 semanas del inicio de la administración del Clorhidrato de Paroxetina y de la coadministración de este producto junto con Fenitoína. Otro informe reportó una severa hipotensión cuando el Clorhidrato de Paroxetina fue administrado como medicamento adicional a un tratamiento crónico con Metoprolol.

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ABUSO DE DROGAS Y DROGA-DEPENDENCIA: Clase de Sustancia Controlada: El Clorhidrato de Paroxetina no es una sustancia controlada. Dependencia Física y Psicológica: El Clorhidrato de Paroxetina no ha sido estudiado en animales o humanos, en lo referente a su potencial de abuso, tolerancia o dependencia física. Si bien los estudios de investigación clínicos no revelaron ninguna tendencia de conducta dependiente de la búsqueda del consumo de droga, tales observaciones no fueron sistemáticas. Basándose en esta limitada experiencia, no resulta en consecuencia posible predecir cuál es el alcance de un consumo erróneo de esta droga activadora del sistema nervioso central. Por lo tanto, los pacientes deberían ser evaluados con sumo cuidado para comprobar antecedentes en materia de abuso de fármacos. Así, en tales pacientes, debería observarse y controlarse la aparición de signos de uso erróneo, o abuso directo, en la toma de Clorhidrato de Paroxetina (Ej. desarrollo de la tolerancia, incrementos de la dosis, conducta dependiente de la búsqueda del consumo de droga). SOBREDOSIS:

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Experiencia en Humanos: Se reportó una sobredosis con Paroxetina (más de 2000 mg) solo y en combinación con otras drogas. Los signos y síntomas de sobredosis con Paroxetina incluyen: náuseas, vómitos, sedación, sudor, mareos, y rubor facial. No hubo reportes de coma o convulsiones luego de una sobredosis con Paroxetina solo. Ocurrió raramente un suceso fatal cuando Paroxetina fue ingerido con otros agentes, o solo. Control de Sobredosis: El tratamiento debe consistir en tomar medidas de carácter general, las mismas que suelen emplearse para controlar el consumo de cualquier antidepresivo. No existen antídotos específicos para el Clorhidrato de Paroxetina. Establezca y mantenga un ambiente bien aireado y ventilado, con buena oxigenación. Así, debería efectuarse una evacuación gástrica ya fuere por emesis o lavaje, o por el empleo de ambas técnicas. En la mayoría de los casos, luego de efectuada la evacuación, puede administrarse de 20 a 30 gr. de carbón activado, cada 4 a 6 horas, durante las primeras 24 a 48 horas, luego de producida la ingesta por sobredosis. Debería llevarse a cabo un ECG así como un continuo monitoreo de la función cardíaca, si se detectan más evidencias de anormalidad en la condición del paciente. Se sugiere una terapia de apoyo, con un frecuente monitoreo de los signos vitales y una cuidadosa observación. Debido al gran volumen de distribución del Clorhidrato de Paroxetina, se ha sostenido que la utilización de técnicas tales como diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión y transfusión por intercambio no brindan grandes beneficios. Hay que tener especial cuidado con aquellos pacientes que están tomando, o que hace muy poco han dejado de recibir Paroxetina, quienes a su vez podrían llegar a ingerir por accidente, o en forma intencial excesivas cantidades de un antidepresivo tricíclico. En tal caso, la acumulación del compuesto tricíclico padre y de su correspondiente metabolito activo puede incrementar la posibilidad de que se produzcan secuelas clínicamente significativas y de que deba extenderse el tiempo necesario para la exhaustiva observación médica. Ante la eventualidad de una sobredosis concurrir al hospital mas cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247 Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777 Información para Pacientes: Se recomienda que los profesionales médicos discutan los siguientes hechos con los pacientes a los cuales deben recetar Clorhidrato de Paroxetina: Interferencia con el Rendimiento Cognitivo y Motor: Cualquier droga psicoactiva puede afectar la capacidad de criterio, pensamiento o motora. Si bien, durante los estudios controlados, el Clorhidrato de Paroxetina no ha demostrado obstaculizar el rendimiento psicomotor, los pacientes deberían tener en cuenta el riesgo que implica el hecho de manejar maquinaria peligrosa, incluyendo vehículos automotores. Debe tomarse esta precaución hasta el momento en que el paciente tratado tenga la absoluta certeza de que PAMOXET no afectará su capacidad de llevar a cabo tareas de esta índole. Curso de Terapia Completo: Si bien los pacientes pueden notar una mejoría con la terapia con PAMOXET en el término de 1 a 4 semanas, se les debería informar que deben continuar con el resto de la terapia, según las instrucciones del profesional médico. Medicamentos Concomitantes: Los pacientes deberían comunicar al profesional médico si están tomando, o planean tomar, cualquier otra droga comercializada bajo receta médica o de venta libre, ya que se corre el riesgo de que se produzcan posibles interacciones. Alcohol: Si bien no se demostró que el Clorhidrato de Paroxetina aumente las dificultades que afectan el correcto funcionamiento mental y motor, provocadas por el alcohol, se aconseja no beber alcohol mientras se está bajo tratamiento médico con PAMOXET. Embarazo: Las pacientes deberían comunicar al profesional médico si están embarazadas o si planean quedar embarazadas durante el transcurso de la terapia. Lactancia: Las pacientes deberían comunicar al profesional médico si están dentro de la etapa de lactancia. (Ver PRECAUCIONES. ). CONSERVACION: Conservar a temperatura inferior a los 30ºC. PRESENTACION: PAMOXET Comprimidos recubiertos de 20 mg y 40 mg por 10 y 30 comprimidos recubiertos. “...Este medicamento ha sido prescripto sólo para su problema actual, no se lo recomiende a otras personas...” “...Este medicamento debe ser administrado sólo bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin una nueva receta médica...” ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO. Fecha de Ultima Revisión: Enero de 2004. NO6A BO5. MEDICAMENTO: MANTENGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Laboratorio KAMPEL MARTIAN S.A. Av. Córdoba 4694 - (C1414BAR) - C. A. de Bs. As. www.kampelmartian.com Director Técnico: Raúl González. Farmacéutico. Elaborado en Av. Velez Sarsfield 5855. Munro - Pcia. de Bs. As.

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Especialidad Medicinal Autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado Nº 47.591.

PAMOXET Comprimidos Recubiertos PAROXETINA CLORHIDRATO

Industria Argentina / Venta Bajo Receta Archivada. FORMULA CUALICUANTITATIVA PAMOXET 20 mg comprimidos recubiertos. Cada comprimido recubierto contiene: Clorhidrato de Paroxetina (equivalente a 20,0 mg de base)........................... Fosfato Dibásico de Calcio............................................................................... Almidón Glicolato de Sodio ............................................................................. Estearato de Magnesio...................................................................................... Dioxido de Silicio................................................................................................ Talco................................................................................................................... Polietilenglicol PEG 400.................................................................................... Opadry Blanco...................................................................................................

22,80 235,20 15,00 3,00 4,00 5,00 0,60 6,00

mg mg mg mg mg mg mg mg

PAMOXET 40 mg comprimidos recubiertos. Cada comprimido recubierto contiene: Clorhidrato de Paroxetina (equivalente a 40,0 mg de base)........................... Fosfato Dibásico de Calcio Dihidratado......................................................... Almidón Glicolato de Sodio.............................................................................. Estearato de Magnesio...................................................................................... Dioxido de Silicio............................................................................................... Talco.................................................................................................................. Polietilenglicol PEG 400..................................................................................... Opadry Blanco................................................................................................

45,60 470,40 30,00 6,00 8,00 10,00 1,20 12,00

mg mg mg mg mg mg mg mg

ACCION TERAPEUTICA: Antidepresivo. INDICACIONES Y USO: Depresión: PAMOXET (Clorhidrato de Paroxetina) está indicado para el tratamiento de la depresión. Desorden Obsesivo Compulsivo (DOC): El Clorhidrato de Paroxetina está indicado para el tratamiento de las obsesiones y compulsiones en pacientes con desórdenes obsesivos compulsivos (DOC). Trastorno de Ansiedad (TA): PAMOXET (Clorhidrato de Paroxetina) es un producto adecuado para el tratamiento del denominado Trastorno de Ansiedad (TA), con o sin agorafobia. ACCION FARMACOLOGICA: Farmacodinámica: Se presume que la acción antidepresiva de Paroxetina y su eficacia en el tratamiento del denominado Desorden Obsesivo Compulsivo (DOC) y en el Trastorno de Ansiedad (TA) se encuentra relacionada con la potenciación de la actividad serotoninérgica en el sistema nervioso central, proveniente de la inhibición de la recaptación neuronal de serotonina (5 hidroxi-triptamina, 5-HT). Los estudios clínicamente relevantes realizados en humanos han demostrado que la Paroxetina bloquea la captación de serotonina en las plaquetas humanas. Asimismo, los estudios in vitro realizados en animales sugieren que la Paroxetina es un potente y sumamente selectivo inhibidor de la recaptación neuronal de serotonina. De la misma forma, este fármaco ejerce efectos muy débiles sobre la recaptación neuronal de Norepinefrina y Dopamina. Los estudios de enlace de radioligandos in vitro indican que Paroxetina presenta muy poca afinidad para receptores a la Dopamina (D2) muscarínicos, alfa1, alfa2, beta-adrenérgicos; receptores de la 5-HT1, 5-HT2 e histamina; el antagonismo observado en los receptores muscarínicos, histaminérgicos y alfa2 - adrenérgicos ha estado asociado con diversos efectos de naturaleza anticolinérgica, sedativa y cardiovascular para otras drogas psicotrópicas. Debido a que las potencias relativas de los principales metabolitos de Paroxetina son, a lo sumo, 1/50 del compuesto madre, estas potencias resultan ser, en esencia, inactivas. Farmacocinética: El Clorhidrato de Paroxetina es completamente absorbido luego de la administración de la dosis, por vía oral, de una solución de la sal de clorhidrato. En un estudio en el cual voluntarios masculinos sanos (n = 15) recibieron comprimidos de 30 mg, diariamente, durante el transcurso de 30 días, las concentraciones de Paroxetina a estado constante fueron alcanzadas hacia aproximadamente los 10 días en la mayoría de los individuos estudiados, si bien en algunos pacientes ocasionales, este lapso puede ser aún mayor. A estado constante los valores medios de la concentración máxima (Cmáx), del tiempo máximo (Tmáx), de la concentración mínima (Cmin), y del T1/2 fueron de 61,7 ng/mL (CV 45%), 5,2 hr. (CV 10%), 30,7 ng/mL (CV 67%) y 21,0 hr. (CV 32%), respectivamente. Los valores de Cmáx y Cmin a estado constante fueron de 6 y 14 veces mayores en comparación con aquellos valores que podían predecirse a partir de los estudios de dosis única. La exposición de la droga a estado constante, basada en el área bajo la curva (ABCn-24) fue alrededor de 8 veces superior que aquellos valores que podían predecirse a partir de los datos de los estudios de dosis única efectuados sobre dichos individuos. La acumulación excesiva es una consecuencia del hecho de que una de las enzimas que metaboliza la Paroxetina es rápidamente saturable. En los estudios de análisis de la proporcionalidad de dosificación a estado constante, de los cuales participaron tanto pacientes jóvenes como pacientes de edad avanzada, al administrarse dosis de 20 a 40 mg diarios, a los pacientes de edad avanzada, y de 20 a 50 mg diarios, a los pacientes jóvenes, se observó cierta no-linealidad en ambas poblaciones. Este hecho, una vez más, refleja una vía metabólica saturable. En comparación con aquellos valores de la Cmin obtenidos luego de haberse administrado 20 mg diarios, los valores alcanzados luego de la administración de 40 mg diarios fueron sólo de 2 a 3 veces más que el doble. La Paroxetina es extensivamente metabolizada luego de la administración oral del producto. Los principales metabolitos son los productos polares y conjugados de la oxidación y metilación que son eliminados rápidamente. Predominan los conjugados con ácido glucurónico y el sulfato, mientras que los metabolitos principales son aislados. Según los datos, se ha constatado que los metabolitos no poseen más del 1/50 de la potencia del compuesto madre de inhibir la captación de serotonina. El metabolismo de la Paroxetina se logra en parte por la acción del citocromo P450 IID6. La saturación de esta enzima en dosis clínicas da cuenta de la no-linealidad de la cinética de Paroxetina al aumentarse la dosis así como la duración del tratamiento correspondiente. El papel desempeñado por esta enzima en el meta-

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bolismo de Paroxetina también sugiere las potenciales interacciones entre diversas drogas (ver PRECAUCIONES). Aproximadamente el 64% de la solución de una dosis de 30 mg de Paroxetina administrada por vía oral fue excretado en la orina; de este porcentaje, el 2% correspondía al compuesto madre, mientras que el 62% restante fue excretado en forma de metabolitos, durante el transcurso de un período post-dosificación de 10 días. Cerca del 36% fue excretado en la materia fecal (probablemente, vía bilis), en su mayor parte, en forma de metabolitos y menos del 1% fue eliminado como compuesto madre, durante el transcurso del período post-dosificación de 10 días. Distribución: La Paroxetina se distribuye en todo el cuerpo, incluyendo el sistema nervioso central (SNC), mientras que sólo el 1% permanece en el plasma. Enlace Proteico: Alrededor del 95% y 93% de la Paroxetina queda unido a las proteínas plasmáticas, con una dosis de 100 ng/mL y 400 ng/mL, respectivamente. Bajo estas condiciones clínicas, las concentraciones de Paroxetina serían normalmente inferiores a 400 ng/mL. En tal sentido, la Paroxetina no altera el enlace proteico in vitro con Fenitoína y Warfarina. Enfermedad Renal y Hepática: Se observaron elevadas concentraciones plasmáticas de Paroxetina en sujetos con dificultades renales y hepáticas. Las concentraciones plasmáticas medias registradas en aquellos pacientes con un valor de clearance de creatinina por debajo de los 30 mL/min. fueron aproximadamente 4 veces mayores que las concentraciones registradas en voluntarios sanos. Tanto los pacientes que ofrecían un clearance de creatinina de 30 a 60 mL/min como aquellos con dificultades funcionales hepáticas, llegaron a duplicar el incremento en las concentraciones plasmáticas (en la ABC y en la Cmáx). Por lo tanto, la dosis inicial debería reducirse en aquellos pacientes con severas dificultades renales o hepáticas. Pacientes de Edad Avanzada: Durante un estudio de dosis múltiple en una población de pacientes adultos quienes recibieron dosis de Paroxetina de 20, 30 y 40 mg, las concentraciones Cmin fueron de 70% al 80% superiores que las respectivas concentraciones Cmin en los pacientes jóvenes. Por lo tanto, la dosis inicial debería reducirse en aquellos pacientes de edad avanzada. (Ver DOSIS Y ADMINISTRACION). Estudios de Investigación Clínica. Depresión: La eficacia del Clorhidrato de Paroxetina en el tratamiento de la depresión ha sido establecida en 6 estudios controlados mediante placebo, en pacientes depresivos (edades: 18 a 73). En estos estudios, el Clorhidrato de Paroxetina demostró ser significativamente más eficaz que el placebo en el tratamiento de la depresión, a través de los datos registrados en, al menos, 2 de las siguientes técnicas de medición: “HAMILTON DEPRESSION RATING SCALE” (HDRS) y el “CLINICAL GLOBAL IMPRESSION” (CGI), tendientes a evaluar la severidad de la enfermedad. El Clorhidrato de Paroxetina resultó ser significativamente mejor que el placebo en lo que respecta a la mejora de los scores (valores) subfactores de la escala HDRS, incluyendo el modo por el cual se produjo tal depresión, los factores que ocasionan los trastornos de sueño y el factor de ansiedad. Según un estudio llevado a cabo en pacientes externos depresivos que evidenciaron respuestas ante el tratamiento con el Clorhidrato de Paroxetina (con un score total de la HDRS de < 8) durante una fase inicial de tratamiento abierto de 8 semanas de duración, y que fueron posteriormente elegidos al azar para recibir ya sea Clorhidrato de Paroxetina o placebo, durante el término de 1 año, quedó demostrado una frecuencia inferior de recaída en el caso de los pacientes que ingirieron Clorhidrato de Paroxetina (un 15%), comparada con la frecuencia observada en aquellos pacientes que recibieron placebo (39%). La efectividad observada fue similar tanto en hombres como mujeres. Desorden Obsesivo Compulsivo (DOC): La eficacia del Clorhidrato de Paroxetina en el tratamiento del desorden obsesivo compulsivo (DOC) quedó demostrada en 2 estudios (en adelante denominados Estudios “1” y “2”) multicéntricos controlados mediante placebo de 12 semanas de duración. En estos dos estudios, los pacientes tratados evidenciaron un DOC moderado a severo; valores nominales totales situados entre los 23 y 26 puntos correspondientes a la escala de calificación “YALE BROWN OBSESSIVE COMPULSIVE SCALE” (YBOCS). El Estudio “1”, en el cual los pacientes fueron tratados con dosis fijas de 20, 40 ó 60 mg de Paroxetina / día, demostraron que las dosis diarias de 40 y 60 mg de Paroxetina fueron eficaces en el tratamiento del DOC. Aquellos pacientes que recibieron dosis de 40 y 60 mg de Paroxetina experimentaron una reducción media de aproximadamente 6 y 7 puntos, respectivamente, en el score total de la escala YBOCS. Es de destacar que esta reducción fue significativamente mayor que la reducción de 4 puntos, en la dosis de 20 mg, y la de 3 puntos, en el caso de los pacientes que fueron tratados con placebo. El Estudio “2” fue un estudio más flexible en materia de dosificación que comparó Paroxetina (dosis de 20 a 60 mg diarios) con Clomipramina (25 a 250 mg diarios). En este estudio, los pacientes que recibieron Paroxetina experimentaron una reducción media de aproximadamente 7 puntos en el score total de la escala YBOCS, que resultó ser significativamente mayor que la reducción media de alrededor de 4 puntos, en los pacientes que fueron tratados con placebo. La siguiente tabla ilustra la clasificación de resultados por grupo de tratamiento según los ítems de la mejora general correspondiente a la escala de las Impresiones Clínicas Globales (CGI) para el Estudio “1”:

Trastorno de Ansiedad (TA) quedó demostrada en 3 estudios (en adelante denominados Estudios “1”, “2” y “3”) multicéntricos controlados mediante placebo de 10 a 12 semanas de duración. En estos tres estudios, los pacientes tratados evidenciaron un TA, con o sin agorafobia. En estos estudios, el Clorhidrato de Paroxetina demostró ser más efectivo que el placebo para poder tratar el Trastorno de Ansiedad en, al menos, 2 de las tres escalas de calificación en lo referente a las frecuencias de ataques de pánico, en base a los valores de la “CLINICAL GLOBAL IMPRESSION” (CGI), desde el punto de vista de la severidad de la enfermedad. El Estudio “1” fue un estudio donde se determinó el hallazgo de la dosificación correcta. Tuvo una duración de 10 semanas. Los pacientes fueron tratados con dosis fijas de 20, 40 ó 60 mg de Paroxetina / día o de placebo. Sólo cuando se administró la dosis de 40 mg/día logró observarse una significativa diferencia en favor de Paroxetina en comparación con el grupo de pacientes tratados con placebo. En el punto final, el 76% de los pacientes que recibieron la dosis de 40 mg/día de Paroxetina no evidenciaron ataques de pánico, comparado con el 44% alcanzado en los pacientes tratados con placebo. El Estudio “2” fue un estudio más flexible en materia de dosificación, que comparó Paroxetina (dosis de 10 a 60 mg diarios) con placebo. Al llegar al punto final, el 51% del grupo de pacientes tratados con Paroxetina careció de ataques de pánico, en comparación con el 32% de aquellos pacientes que fueron tratados con placebo. El Estudio “3” fue un estudio más flexible con respecto a la dosificación, que comparó Paroxetina (dosis de 10 a 60 mg diarios) con placebo. En este estudio, los pacientes concurrentemente recibieron una terapia conductual cognitiva estandarizada. Al llegar al punto final, el 33% del grupo de pacientes tratados con Paroxetina demostró una reducción media de alrededor de 0 a 1 puntos, en lo referente a los ataques de pánico, en comparación con aquellos pacientes que fueron tratados con placebo (14%). Tanto en el Estudio “2” como en el Estudio “3”, la dosis media de Paroxetina administrada a aquellos pacientes que lograron completar el tratamiento en el punto final fue de 40 mg/día. Los efectos de mantenimiento a largo plazo del Clorhidrato de Paroxetina en el tratamiento del TA fueron objeto de demostración en una extensión a largo plazo del Estudio “1”. Aquellos pacientes que respondieron a los efectos de Paroxetina durante el transcurso de la fase de doble ciego de 10 semanas, y durante una extensión doble-ciego de 3 meses del estudio de Paroxetina (dosis de 10, 20 ó 40 mg/día) fueron elegidos al azar de tal manera que algunos recibieron Paroxetina mientras que otros recibieron placebo, en una fase de doble ciego destinada a la prevención de recaídas (duración: 3 meses). Los pacientes que recibieron Paroxetina fueron significativamente menos proclives a sufrir recaídas, una vez comparados con la población de pacientes tratados mediante placebo. Los análisis en subgrupos no indicaron diferencias en los resultados del tratamiento en función de la edad o sexo del paciente.

Los análisis en subgrupos no indicaron diferencias en los resultados del tratamiento en función de la edad o sexo del paciente. Los efectos de mantenimiento a largo plazo del Clorhidrato de Paroxetina en el tratamiento del DOC fueron objeto de demostración en una extensión a largo plazo del Estudio “1”. Aquellos pacientes que respondieron a los efectos de la Paroxetina durante el transcurso de la fase doble-ciego de 3 meses y una extensión de 6 meses del estudio abierto de Paroxetina (dosis de 20 a 60 mg/día) fueron seleccionados al azar de tal manera que algunos recibieron Paroxetina mientras que otros recibieron placebo, en una fase de doble ciego destinada a la prevención de recaídas (duración: 6 meses). Los pacientes que recibieron Paroxetina fueron significativamente menos proclives a sufrir recaídas, una vez comparados con la población de pacientes tratados mediante placebo. Trastorno de Ansiedad (TA): La eficacia del Clorhidrato de Paroxetina en el tratamiento del

DOSIS Y ADMINISTRACION: Tratamiento de la Depresión: * Dosis Inicial Habitual: El Clorhidrato de Paroxetina debe ser administrado en una dosis diaria única (por lo general, en horas de la mañana). Se recomienda como dosis inicial la de 20 mg/día . Durante la etapa de investigaciones, se procedió a administrar dosis en un rango ubicado entre los 20 y 50 mg/día. Así, quedó demostrada la efectividad antidepresiva del Clorhidrato de Paroxetina. Tal como ocurre con todos los productos antidepresivos, el efecto antidepresivo total puede verse demorado. Los pacientes que no responden ante la administración de una dosis de 20 mg/día, pueden obtener mayores beneficios si se optase por emplear incrementos en la dosificación, con un incremento diario de 10 mg/día, hasta alcanzar un máximo de 50 mg/día. Los cambios en las dosis deberían ocurrir a intervalos de, al menos, 1 semana. * Terapia de Mantenimiento: No existe ningún conjunto de evidencias que sirva para responder por cuánto tiempo debe un paciente ser tratado con Clorhidrato de Paroxetina. Por lo general, se ha llegado a la aceptación que los episodios agudos de depresión exigen un prolongado período de tratamiento que puede extenderse por varios meses, o aún más tiempo, por intermedio de una terapia farmacológica sostenida. Se desconoce si la dosis de un antidepresivo necesaria para inducir la remisión resultó ser idéntica para mantener y/o sostener la eutimia. La evaluación de la eficacia del Clorhidrato de Paroxetina ha demostrado que la eficacia se mantiene por períodos de hasta 1 año, administrándose dosis que promediaban los 30 mg. Tratamiento del Desorden Obsesivo Compulsivo: * Dosis Inicial Habitual: El Clorhidrato de Paroxetina debe ser administrado a través de una dosis diaria única, por lo general, en horas de la mañana. Se recomienda como dosis inicial para el tratamiento del DOC aquella de 20 mg/día, pudiéndose aumentar la dosis a través de incrementos de 10 mg/día. Los cambios en las dosis deben efectuarse a intervalos de, al menos, 1 semana. Durante la etapa de investigaciones, se procedió a administrar dosis en un rango ubicado entre los 20 y 60 mg/día. Así, quedó demostrada la efectividad antidepresiva del Clorhidrato de Paroxetina en el tratamiento del DOC. La dosis máxima no debería exceder los 60 mg/día. * Terapia de Mantenimiento: El mantenimiento a largo plazo de la eficacia de Paroxetina quedó demostrado en un estudio de prevención de recaídas de 6 meses de duración. En esta investigación, aquellos pacientes con DOC, a los cuales se les había asignado el tratamiento con Paroxetina, evidenciaron una frecuencia de recaída más baja que la observada en el grupo de pacientes con DOC pero tratados con placebo. (ver ESTUDIOS DE INVESTIGACION CLINICA). El DOC es una enfermedad crónica y resulta razonable considerar una continuación en la terapia para obtener alguna respuesta de parte del paciente. Deben efectuarse ajustes de dosis para que el paciente se mantenga dentro del nivel más bajo en lo que respecta a la dosis efectiva. Debería, en consecuencia, llevarse a cabo una reevaluación periódica de los pacientes a fin de determinar la necesidad de un tratamiento continuado. Tratamiento del Trastorno de Ansiedad: * Dosis Inicial Habitual: El Clorhidrato de Paroxetina debe ser administrado en una dosis diaria única, por lo general, en horas de la mañana. Se recomienda como dosis blanco para el tratamiento del Trastorno de Ansiedad aquella de 40 mg/día. Los pacientes deberían empezar por ingerir una dosis de 10 mg/día. Los cambios en las dosis deben efectuarse a través de incrementos de 10 mg/día, a intervalos de, al menos, 1 semana. Durante la etapa de investigaciones, se procedió a administrar dosis en un rango ubicado entre los 10 y 60 mg/día. Así, quedó demostrada la efectividad antidepresiva del Clorhidrato de Paroxetina en el tratamiento del Trastorno de Ansiedad. La dosis máxima no debe exceder los 60 mg/día. * Terapia de Mantenimiento: El mantenimiento a largo plazo de la eficacia de Paroxetina quedó demostrado en un estudio de prevención de recaídas de 3 meses de duración. En esta investigación, aquellos pacientes con Trastorno de Ansiedad, a los cuales se les había asignado el tratamiento con Paroxetina, evidenciaron una frecuencia de recaída más baja que la observada en el grupo de pacientes con Trastorno de Ansiedad pero tratados con placebo. (Ver ESTUDIOS DE INVESTIGACION CLINICA). El Trastorno de Ansiedad es una enfermedad crónica y resulta razonable considerar una continuación en la terapia para obtener alguna respuesta de parte del paciente. Deben efectuarse ajustes de dosis para que el paciente se mantenga dentro del nivel más bajo en lo que respecta a la dosis efectiva. Debe, en

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Clasificación de Resultados Obtenidos (en %) según el Item de Mejoría Global de la Escala CGI para los pacientes que completaron el Estudio “1” Clasificación Placebo Clorhidrato Clorhidrato Clorhidrato del Resultado de Paroxetina de Paroxetina de Paroxetina Obtenido (N = 74) (N = 75) (N = 66) (N = 66) (dosis de 20 mg) (dosis de 40 mg) (dosis de 60 mg) Peor 14% 7% 7% 3% Sin cambios 44% 35% 22% 19% Mínima Mejoría 24% 33% 29% 34% Gran Mejoría 11% 18% 22% 24% Muchísima Mejoría 7% 7% 20% 20%

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consecuencia, llevarse a cabo una reevaluación periódica de los pacientes a fin de determinar la necesidad de un tratamiento continuado. * Dosis para Pacientes de Edad Avanzada o Debilitados con Severas Dificultades de Funcionamiento Renal o Hepático: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día, cuando el tratamiento se realizare sobre pacientes de edad avanzada, debilitados y/o aquéllos pacientes con severas dificultades de funcionamiento renal o hepático. La dosis máxima no debe exceder los 40 mg/día. * Dosis para Pacientes que han estado tomando Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAOs): Debe dejarse transcurrir al menos 14 días entre la discontinuación en la ingesta de un IMAO y el inicio de una terapia con el Clorhidrato de Paroxetina. De la misma manera, debería dejarse transcurrir un período de 14 días, luego de haber interrumpido el tratamiento con el Clorhidrato de Paroxetina para comenzar a consumir un IMAO.

PRECAUCIONES: Generalidades: Activación de Manía / Hipomanía: Durante la etapa de testeo precomercialización del producto, se evidenciaron casos de manía o hipomanía en alrededor del 1,0% del grupo de pacientes “unipolares” tratados con Clorhidrato de Paroxetina, comparados con el 1,1% observado en los pacientes sometidos a un control activo, y con el 0,3% de los pacientes unipolares tratados con placebo. En el estudio realizado sobre un subgrupo de pacientes, clasificados como “bipolares”, la frecuencia observada de episodios maníacos fue del 2,2%, para la población tratada con Clorhidrato de Paroxetina, y del 11,6% para los grupos de pacientes tratados con un control activo combinado. Tal como sucede con todos los demás antidepresivos, PAMOXET debe ser utilizado con sumo cuidado en aquellos pacientes que registrasen antecedentes de manía. Convulsiones: Durante la etapa de testeo pre-comercialización del producto, se evidenciaron convulsiones en alrededor del 0,1% del grupo de pacientes tratados con Clorhidrato de Paroxetina, siendo este un porcentaje similar a aquél obtenido en los pacientes tratados con otros agentes antidepresivos. PAMOXET debe ser utilizado con sumo cuidado en aquellos pacientes que registren antecedentes de convulsiones. Por lo tanto, debe ser discontinuado en cualquier paciente que evidencie estos ataques. Suicidio: La posibilidad de intento de suicido es inherente en los casos de depresión y puede persistir hasta alcanzar una completa remisión. La terapia inicial con la droga debería acompañarse con un cercano control de los pacientes considerados de alto riesgo. PAMOXET debe recetarse en cantidades mínimas de comprimidos en virtud del estricto control que se vaya ejerciendo sobre el paciente. Así, puede reducirse el riesgo de sobredosis. Hiponatremia: Se reportaron diversos casos de hiponatremia. La hiponatremia pareció ser reversible cuando se optó por discontinuar el Clorhidrato de Paroxetina . En su mayor parte, estos casos se produjeron en pacientes de edad avanzada que tomaban diuréticos o que registraban otras disminuciones de volemia. Hemorragia Anormal: Se reportaron diversos casos de hemorragia anormal (principalmente equimosis y púrpura) asociada con el tratamiento con Paroxetina, incluyendo dificultades en la agregación de plaquetas. Si bien no resulta del todo claro una relación con el tratamiento con Paroxetina, estos problemas en el agregado de plaquetas pueden resultar de la reducción del nivel de serotonina en las plaquetas sanguíneas y contribuyen a este trastorno. Uso en Pacientes con Enfermedades Concomitantes: La experiencia clínica observada con la administración del Clorhidrato de Paroxetina en aquellos pacientes con ciertas enfermedades sistémicas concomitantes es limitada. Debe tenerse sumo cuidado al administrarse PAMOXET en pacientes con antecedentes de infarto del miocardio o de otras inestabilidades en el funcionamiento cardíaco. Los pacientes con diagnósticos de esta naturaleza fueron excluidos de estos estudios clínicos durante el testeo de pre-comercialización. Sin embargo, la evaluación de los electrocardiogramas sobre un total de 682 pacientes que recibieron Clorhidrato de Paroxetina en estudios doble-ciegos, controlados por placebo, no indicó que el Clorhidrato de Paroxetina guardase alguna relación con anormalidades significativas del ECG. De la misma manera, el Clorhidrato de Paroxetina no provoca ningún cambio clínicamente importante en la frecuencia cardíaca o en la presión sanguínea. Pueden observarse incrementadas concentraciones plasmáticas de Paroxetina en pacientes con severas dificultades de tipo renal (con un clearance de creatinina < 30 mL/min.) o con un severo trastorno hepático. En estos pacientes, debería recetarse una dosis inicial reducida (Ver DOSIS Y ADMINISTRACION). Interacciones con Otras Drogas: * Triptofán: Tal como ocurre con otros inhibidores de recaptación de la serotonina, puede producirse una interacción entre Paroxetina y Triptofán cuando son coadministradas. Las experiencias adversas, consistentes fundamentalmente en cefalea, náusea, vómitos, sudor y

mareos han sido reportadas cuando se procedió a administrar Triptofán en aquellos pacientes que estaban tomando Clorhidrato de Paroxetina. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de Clorhidrato de Paroxetina con Triptofán. * Inhibidores de la Monoaminoxidasa: (Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS). * Warfarina: Los datos preliminares sugieren que puede tratarse de una interacción farmacodinámica (que provoca una diátesis con hemorragia incrementada a pesar del tiempo de Protrombina inalterado) entre Paroxetina y Warfarina. Debido a que existe muy poca experiencia clínica, la administración concomitante del Clorhidrato de Paroxetina y Warfarina debería efectuarse con sumo cuidado. *Sumatriptán: Ha habido reportes post comercialización que citan la aparición rara de pacientes con debilidad, hiperreflexia, falta de coordinación, luego del uso de un inhibidor selectivo de la recaptación y Sumatriptán. Si se aplica un tratamiento con Sumatriptan en forma concomitante con inhibidores de la recaptación (por ejemplo Sertralina, Paroxetina, Fluvoxamina), se recomienda una observación apropiada del paciente. *Drogas que afectan el Metabolismo Hepático: El metabolismo y la farmacocinética de la Paroxetina pueden verse afectados por la inducción o inhibición de las enzimas metabolizantes de la droga: -Cimetidina: La Cimeditina inhibe muchas enzimas (oxidativas) del citocromo P450. En un estudio donde el Clorhidrato de Paroxetina (administrado en una dosis de 30 mg, cuatro veces al día) fue administrado por vía oral durante 4 semanas, las concentraciones plasmáticas de Paroxetina a estado constante fueron incrementadas en alrededor del 50%, durante la coadministración con Cimetidina oral (dosis de 300 mg tres veces al día), durante la semana final. Por lo tanto, cuando estas drogas son administradas concurrentemente, el ajuste de dosis del Clorhidrato de Paroxetina debe ser guiado por el efecto clínico. El efecto ejercido por la Paroxetina sobre la farmacocinética de la Cimetidina no fue estudiado. -Fenobarbital: El Fenobarbital induce mcuhas enzimas (oxidativas) del citocromo P450. Cuando se administró una dosis única oral de 30 mg de clñorhidrato de paroxetina en el estado estacionario de Fenobarbital (100 mg cuatro veces al día, durante 14 días), los valores de área bajo la curva ABC y del T1-2 fueron reducidos (en un promedio del 25% y 38%, respectivamente), comparados con los resultados que se observaron al administrarse Paroxetina únicamente. El efecto ejercido por la Paroxetina sobre la farmacocinética del Fenobarbital no fue estudiado. Debido a que el Clorhidrato de Paroxetina exhibe una farmacocinética no lineal, los resultados de este estudio pueden no hacer referencia al caso donde las dos drogas están siendo crónicamente dosificadas. No se consideró necesario ningún ajuste inicial en la dosis del Clorhidrato de Paroxetina cuando fue coadministrada con Fenobarbital; cualquier ajuste posterior debe realizarse por efecto clínico. -Fenitoína: Cuando se administró una dosis única oral de 30 mg de Clorhidrato de Paroxetina en el estado estacionario de Fenitoína (300 mg cuatro veces al día, durante 14 días), los valores de área bajo la curva ABC de Paroxetina y del T1/2 fueron reducidos (en un promedio del 50% y 35%, respectivamente), comparados con los resultados que se observaron al administrarse Paroxetina únicamente. En un estudio independiente, cuando se procedió a administrar una dosis única oral de 300 mg de Fenitoína, fue administrada Paroxetina a estado constante (30 mg cuatro veces al día, durante 14 días), el ABC de Fenitoína se redujo ligeramente (en un promedio del 12%), comparado con los resultados que se observaron al administrarse Fenitoína únicamente. Debido a que estas dos drogas exhiben una farmacocinética no lineal, estos estudios pueden no hacer referencia al caso donde las dos drogas están siendo dosificadas crónicamente . No se consideró necesario ningún ajuste inicial cuando estas dos drogas fueron coadministradas; cualquier ajuste posterior debe realizarse por efecto clínico. (Ver REACCIONES ADVERSAS. Informes de la Etapa Post-Comercialización). *Drogas metabolizadas por el Citocromo P450 IID6: Muchas drogas, incluyendo la mayoría de los antidepresivos (Paroxetina, otros y muchos tricíclicos) son metabolizadas por la isoenzima P450 IID6 del citocromo P450 . Al igual que otros agentes que son metabolizados por el P450 IID6, Paroxetina puede inhibir significativamente la actividad de esta isoenzima. En la mayoría de los pacientes (> 90%), esta isozima P450 IID6 es saturada tempranamente durante la administración de las dosis del Clorhidrato de Paroxetina. En un estudio, la dosificación diaria del Clorhidrato de Paroxetina (20 mg cuatro veces al día), en condiciones de estado constante, aumentó la dosis única de Desipramina (100 mg), la Cmax., el ABC y el T1/2, en un promedio de 2, 5 y 3 veces, respectivamente. El uso concomitante del Clorhidrato de Paroxetina con otras drogas metabolizadas por el citocromo P450 IID6 no ha sido objeto de un estudio formal pero puede requerir la administración de dosis más bajas que las habitualmente recetadas ya sea de Clorhidrato de Paroxetina o de la otra droga. Por lo tanto debería tratarse con suma atención el tema de la coadministración del Clorhidrato de Paroxetina con otras drogas, ya sea con aquéllas que son metabolizadas por esta isoenzima, incluyendo ciertos antidepresivos (ej. Nortriptilina, Amitriptilina, Imipramina, Desipramina y Fluoxetina), Fenotiazinas (Ej. Tioridazina y Encaindina), o bien con otras drogas que inhiben esta enzima (Ej. Quinidina). A estado constante, una vez que la vía del citocromo P450 IID6 es esencialmente saturada, el clearance de Paroxetina es regido por alternativas P450 las que, a diferencia del citocromo P450 IID6, no evidencian saturación alguna. (Ver REACCIONES ADVERSAS. Antidepresivos Tricíclicos). *Drogas metabolizadas por el Citocromo P450 IIIA4: Un estudio de interacción in vivo que involucraba la coadministración, en condiciones de estado constante, de Paroxetina y Terfenadina, es decir, un substrato para el citocromo P450 IIIA4, no reveló ningún efecto de parte de Paroxetina sobre la farmacocinética de Terfenadina. Asimismo, estudios in vitro han demostrado que el Ketoconazol, un potente inhibidor de la actividad del citocromo P450 IIIA4, es, por lo menos, 100 veces más potente que la Paroxetina, como inhibidor del metabolismo correspondiente a diversos substratos para esta enzima, incluyendo Terfenadina, Astemizol, Cisaprida, Triazolán y Ciclosporina. Basándose en la presunción de que la relación entre el Ki in vitro de Paroxetina y su carencia de efecto sobre las predicciones del clearance in vivo de Terfenadina y en los otros substratos del citocromo IIIA4 , debe señalarse que el alcance de la inhibición de Paroxetina sobre la actividad del citocromo IIIA4 no es de gran importancia clínica. *Antidepresivos Tricíclicos (AT): Debe tenerse sumo cuidado en la coadministración de los diferentes antidepresivos tricíclicos (AT) con el Clorhidrato de Paroxetina, ya que la Paroxetina puede inhibir el metabolismo de los AT. Las concentraciones plasmáticas de los AT pueden necesitar ser objeto de monitoreo, y puede ser además necesario tener que reducir la dosis de los AT, en caso de que un AT fuere coadministrado con el Clorhidrato de Paroxetina (Ver PRECAUCIONES. Drogas metabolizadas por el Citocromo P450 IID6). *Drogas con gran unión a Proteínas Plasmáticas: Debido a que la Paroxetina presenta un significativo enlace con la proteína plasmática, el hecho de administrar PAMOXET a un paciente que estaba tomando otra droga, que también presente un elevado enlace proteico, puede causar incrementadas concentraciones libres de la otra droga, lo cual, a su vez, puede potencialmente resultar en efectos adversos. A la inversa, los efectos adversos podían provenir de un desplazamiento de la Paroxetina por parte de otras drogas de gran unión a

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CONTRAINDICACIONES: NO DEBERIA SER USADO EN NIÑOS Y ADOLESCENTES MENORES DE 18 AÑOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESION. Está contraindicado el uso concomitante de este producto en aquellos pacientes que están al mismo tiempo ingiriendo inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAOs) (Ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES), y en casos de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus componentes. ADVERTENCIAS: NO DEBERIA SER USADO EN NIÑOS Y ADOLESCENTES MENORES DE 18 AÑOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESION. Potencial para la Interacción de este Producto con los Inhibidores de la Monoaminoxidasa: En aquellos pacientes que recibieron otra droga inhibidora de la recaptación de la serotonina en combinación con un inhibidor de la monoaminoxidasa (IMAO), se obtuvieron informes evidenciando reacciones serias y hasta a veces, fatales, incluyendo hipertermia, rigidez, mioclono (espasmo muscular), inestabilidad autónoma con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales y cambios en la condición mental que incluían desde la extrema agitación hasta alcanzar, progresivamente, el estado de delirio o coma. También se han reportado estas reacciones en pacientes que, desde hace poco tiempo, habían discontinuado esa droga para comenzar a tratarse con un IMAO. Algunos casos se presentaron con rasgos similares a la del síndrome neuroléptico maligno. Si bien no existen datos en humanos que sirven para fundamentar dicha interacción con el Clorhidrato de Paroxetina, según algunos datos limitados en animales sobre los efectos derivados del uso combinado de Paroxetina y de los IMAOs, queda indicado que estas drogas pueden actuar sinérgicamente para elevar la presión sanguínea y para evocar una excitación conductual. Por lo tanto se recomienda que el Clorhidrato de Paroxetina no sea utilizado en forma conjunta con un IMAO, o dentro del término de los 14 días de haber discontinuado el tratamiento con un IMAO. Habría que dejar transcurrir al menos dos semanas, luego de concluido la administración del Clorhidrato de Paroxetina, antes de comenzar a ingerir un IMAO.

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proteínas. -Alcohol: Si bien no se demostró que el Clorhidrato de Paroxetina aumente las dificultades que afectan el correcto funcionamiento mental y motor, provocadas por el alcohol, se aconseja no beber alcohol mientras se está bajo tratamiento médico con PAMOXET (Clorhidrato de Paroxetina). -Litio: Un estudio de dosis múltiple ha demostrado que no existe ninguna interacción farmacocinética entre el Clorhidrato de Paroxetina y el Carbonato de Litio. No obstante, debido a que existe una escasa experiencia clínica, la administración concurrente de Paroxetina y Litio debe llevarse a cabo con suma atención. - Digoxina: La farmacocinética a estado constante de Paroxetina no se vio alterada cuando fue administrada con Digoxina, a estado constante. La ABC media de Digoxina en el estado estacionario disminuyó hacia un 15% en presencia de Paroxetina. Debido a que existe una escasa experiencia clínica, la administración concurrente de Paroxetina y Digoxina debería llevarse a cabo con suma atención. - Diazepán: En condiciones de estado estacionario, Diazepán no parece afectar la cinética de Paroxetina. No se han evaluado los efectos de Paroxetina sobre el Diazepán. - Prociclidina: La administración de una dosis oral diaria de Clorhidrato de Paroxetina (30 mg cuatro veces al día) incrementó los valores correspondientes a la ABC0-24 , la Cmáx y la Cmin de Prociclidina (dosis de 5 mg por vía oral cuatro veces al día) en un 35%, 37% y 67%, respectivamente comparados con los valores obtenidos durante la administración de Prociclidina exclusivamente. De comprobarse efectos anticolinérgicos, la dosis de Prociclidina debe reducirse. β) Bloqueantes: En un estudio donde se administró Propanolol (80 mg dos veces al -Beta (β día), en forma oral, por 18 días, las concentraciones plasmáticas establecidas a estado estacionario de Propanolol fueron inalteradas durante la coadministración con Clorhidrato de Paroxetina (30 mg cuatro veces al día), durante el transcurso de los últimos 10 días de tratamiento. No se han evaluado los efectos del Propanolol sobre la Paroxetina. (Ver REACCIONES ADVERSAS. Informes Post-Comercialización). -Teofilina: Se han confeccionado informes respecto de la presencia de elevados niveles de Teofilina asociados con el tratamiento con Clorhidrato de Paroxetina. Si bien esta interacción no ha sido formalmente estudiada, se recomienda efectuar un exhaustivo monitoreo sobre los niveles de Teofilina cuando ambas drogas son administradas concurrentemente. -Terapia Electroconvulsiva(TE): No se realizaron estudios del uso combinado de la TE y el Clorhidrato de Paroxetina. Carcinogénesis. Mutagénesis. Dificultades de Fertilidad: *Carcinogénesis: Durante el transcurso de dos años, se realizaron estudios de carcinogenecidad en roedores a los cuales se les había administrado, según una dieta de 1, 5 y 25 mg/kg/día (ratones), y de 1, 5 y 20 mg/kg/día (ratas). Estas dosis llegaron a alcanzar hasta 2,4 veces (ratón) y 3,9 veces (rata) la dosis máxima recomendada en humanos (en adelante la DMRH) para el tratamiento de la depresión sobre una base de mg/m2. Debido que, en el tratamiento de la depresión, la DMRH es levemente inferior en comparación con la dosis aplicable al tratamiento del DOC (50 mg vs. 60 mg), las dosis utilizadas en estos estudios de carcinogenecidad fueron sólo 2,0 veces (ratón) y 3,2 veces (rata) la DMRH para el tratamiento del DOC. Se observó un número significativamente mayor de ratas macho en el grupo de animales que recibieron dosis elevadas de la droga, que sufrían sarcomas de las células reticulares (1/100, 0/50, 0/50 y 4/50, para los grupos que recibieron dosis de control, dosis bajas, medias y elevadas, respectivamente). Además, se observó una tendencia lineal significativamente incrementada a través de los grupos de dosis para la ocurrencia de los tumores linforeticulares en ratas macho. Las ratas hembras no se vieron afectadas por esta dosificación. Si bien se contempló un aumento relacionado con la dosis en el número de tumores en los ratones, no se produjo ningún incremento relacionado con la droga en el número de ratones con tumores. Se desconoce cuál es la relevancia de estos hallazgos. *Mutagénesis: La Paroxetina no produjo ningún efecto genotóxico en una batería de 5 ensayos in vitro y de 2 ensayos in vivo que incluyeron los siguientes pasos: ensayo de mutación bacteriana, ensayo de mutación del linfoma del ratón, ensayo de la síntesis del ADN no programado y tests para comprobar las aberraciones citogenéticas in vivo en la médula ósea del ratón e in vitro en los linfocitos humanos, y un test letal dominante en ratas. *Daño en la Fertilidad: Se constató una frecuencia de embarazo reducida en estudios de reproducción en ratas a las que se les administro una dosis de 15 mg/kg/día de Paroxetina, la cual es equivalente a 2,9 veces la DMRH para el tratamiento de la depresión, ó 2,4 veces la DMRH para el tratamiento del DOC, sobre una base de mg/m2. Se produjeron lesiones irreversibles en el tracto reproductivo de las ratas macho, luego de transcurrido un período de dosificación en estudios de toxicidad que comprendieron de 2 a 52 semanas . Tales lesiones consistieron en una vacuolación del epitelio tubular epipidimario, cuando se administró una dosis de 50 mg/kg/día, y cambios atróficos observados en los túbulos seminíferos con detención de la espermatogénesis, al administrarse la dosis de 25 mg/kg/día (la cual es equivalente a 9,8 y 4,9 veces la DMRH para el tratamiento de la depresión, 8,2 y 4,1 veces la DMRH para el tratamiento del DOC y del TA sobre una base de mg/m2). Embarazo: Efecto Teratogénico. Embarazo Categoría “C”: Se llevaron a cabo estudios de reproducción, con la administración de dosis de hasta 50 mg/kg./día, en ratas, y de 6 mg/kg./día en conejos, a los cuales se les administró la droga durante la organogénesis. Estas dosis son equivalentes a 9,7 veces (rata) y 2,2 veces (conejo) la DMRH para el tratamiento de la depresión (50 mg), y 8,1 veces (rata) y 1,9 veces (conejo) la DMRH para el tratamiento del DOC, sobre una base de mg/m2. Estos estudios no han revelado ninguna evidencia de efectos teratogénicos. No obstante, en el caso de las ratas, se ha notado un aumento en las muertes de las crías, durante los primeros 4 días de lactancia, cuando se produjo la dosificación durante el último trimestre de gestación, y siguió durante toda la etapa de lactancia. Este efecto se constató al administrarse una dosis de 1 mg/kg/día, ó 0,19 veces (sobre una base de mg/m2), la DMRH para el tratamiento de la depresión, y a 0,16 veces (sobre una base de mg/m2), la DMRH para el tratamiento del DOC. No se determinó la dosis que no ejerció ningún efecto sobre la mortalidad de las crías. Se desconoce el motivo de estas muertes. No se realizaron estudios bien controlados y adecuados en embarazadas. Debido a que los estudios en animales no siempre predicen las respuestas en humanos, esta droga debería ser utilizada durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto. Trabajo de Parto y Parto: Se desconoce el efecto de la Paroxetina sobre el trabajo de parto y parto mismo en humanos. Madres en Etapa de Lactancia: Tal como sucede con muchas otras drogas, en la leche materna se produce secreción de Paroxetina. No debe utilizarse durante este período; en caso de que el médico considere estrictamente necesario suministrar la droga, suspender la lactancia. Uso Pediátrico: No debería ser usado en niños y adolescentes menores de 18 años para el tratamiento de la depresión. Uso Geriátrico: En los estudios de investigaciones clínicas del Clorhidrato de Paroxetina, a

nivel precomercialización, realizados en todo el mundo, el 17% de los pacientes tratados con Clorhidrato de Paroxetina (alrededor de 700) tenían 65 años o más de edad. Los estudios farmacocinéticos revelaron un clearance disminuido en los pacientes de edad avanzada. Sin embargo, no se registraron diferencias generales en el perfil de los efectos adversos entre los pacientes jóvenes y aquellos de edad avanzada. Así, la efectividad resultó ser similar en ambos grupos de pacientes. (Ver ESTUDIOS DE INVESTIGACION CLINICA). Dosis y Administración). Si usted está tomando algún medicamento, o está embarazada o amamantando, consulte a su médico antes de ingerir este medicamento.

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REACCIONES ADVERSAS: Reacciones Adversas Asociadas con la Discontinuación del Tratamiento: Veinte por ciento (20%) (1199 de un total de 6145) de los pacientes tratados con Clorhidrato de Paroxetina en todos los estudios de investigación clínica a nivel mundial, en lo referente al tratamiento de la depresión, y 11,8% (65/142) y 9,4% (44/469) de los pacientes tratados con Clorhidrato de Paroxetina en todos los estudios de investigación clínica a nivel mundial, en lo referente al tratamiento del DOC y del Trastorno de Ansiedad, respectivamente, optaron por discontinuar el tratamiento debido a un efecto adverso. Las reacciones más comunes (con una frecuencia de 1%), asociadas con la discontinuación producida, y que se consideran relacionadas con la dosis (es decir, se trata de aquellas reacciones asociadas con el abandono con una frecuencia que aproximadamente duplica, o es aún más pronunciada, al comparar el grupo tratado con Clorhidrato de Paroxetina con aquél tratado con placebo) fueron las que se describen a continuación: Con respecto al tratamiento de la DEPRESION: Reacción Adversa Clorhidrato de Paroxetina Sistema Nervioso Central Somnolencia 2,3% Insomnio Agitación 1,1% Temblor 1,1% Ansiedad Mareos Gastrointestinales Constipación Náusea 3,2% Diarrea 1,0% Sequedad Bucal 1,0% Vómitos 1,0% Otras Astenia 1,6% Eyaculación Anormal (1) 1,6% Sudor 1,0% Impotencia

PLACEBO 0,7% 0,5% 0,3%

1,1% 0,3% 0,3% 0,3% 0,4% 0% 0,3%

Con respecto al tratamiento del DESORDEN OBSESIVO COMPULSIVO (DOC): Reacción Adversa Clorhidrato de Paroxetina PLACEBO Sistema Nervioso Central Somnolencia 1,7% 0% Insomnio Agitación Temblor Ansiedad Mareos 1,5% 0% Gastrointestinales Constipación 1,1% 0% Náusea 1,9% 0% Diarrea Sequedad Bucal Vómitos Otras Astenia 1,9% 0,4% Eyaculación Anormal (1) 2,1% 0% Sudor Impotencia 1,5% 0% Con respecto al tratamiento del TRASTORNO DE PANICO: Reacción Adversa Clorhidrato de Paroxetina Sistema Nervioso Central Somnolencia 1,9% Insomnio 1,3% Agitación Temblor Ansiedad Mareos Gastrointestinales Constipación Náusea 3,2% Diarrea Sequedad Bucal Vómitos Otras Astenia Eyaculación Anormal (1) Sudor Impotencia

PLACEBO 0,3% 0,3%

3,2%

Debe destacarse que cuando los números no son provistos, la incidencia de los efectos adversos en los pacientes que recibieron Clorhidrato de Paroxetina no fue > 1%, o fue superior a, o equivalente a dos veces la incidencia del placebo. (1).-Incidencia corregida por el sexo de los pacientes. Efectos Adversos Comúnmente Observados: Tratamiento de la Depresión: Los efectos adversos más comunes asociados con el uso de Paroxetina (con una incidencia del 5%, o aún superior, en el grupo tratado con Clorhidrato de