REVISIONES

Farm Hosp 1996; 20 (4): 225-235

VALORACION DE LOS INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS Giner Almaraz, S.*, Licenciado en Farmacia, Especialista en Microbiología y Parasitología Clínica; Canós Cabedo, M.*, Doctor en Medicina y Cirugía, Especialista en Microbiología y Parasitología Clínica; Rodilla Calvelo, F.**, Doctor en Farmacia, Especialista en Farmacia Hospitalaria; Ferrer Gómez, C.***, Licenciada en Medicina y Cirugía, Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. *Servicio de Microbiología. Hospital La Fe. **Servicio de Farmacia. Hospital Clínico Universitario. ***Centro de Atención Primaria de Lliria. Valencia.

Palabras clave: Antibióticos. Inhibidor de betalactamasas. Evaluación de antiinfecciosos.

Key words: Antibiotics. β-lactamase inhibitors. Drug evaluation.

Resumen: Los antibióticos ß-lactámicos ocupan actualmente el primer puesto en la terapéutica antibacteriana, pero con la aparición de enzimas que degradan estos fármacos (ß-lactamasas) se ha introducido un nuevo grupo de antibióticos, los inhibidores de ß-lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam), que asociados a los ß-lactámicos (ampicilina, amoxicilina, ticarcilina y piperacilina) permiten, por una parte, recobrar la eficacia de éstos y, por otra, amplían el espectro de acción. Constituyen un importante avance en la terapéutica antibacteriana, particularmente contra gérmenes que se han hecho resistentes por medio de la producción de ß-lactamasas inducibles y plasmídicas. Este grupo de antimicrobianos se caracteriza por presentar una eliminación fundamentalmente renal que obliga a ajustar la dosis y por producir escasos efectos adversos e interacciones farmacológicas. En asociación con otros ß-lactámicos están indicados en aquellos procesos infecciosos en los que esté aconsejada una aminopenicilina, pero no se conozca o se sospeche la presencia de bacterias productoras de ß-lactamasas. Las nuevas asociaciones, como piperacilina/tazobactam, amplían el espectro de actividad a la vez que inducen una menor producción de ß-lactamasas, difunde más a los tejidos, presenta pocos efectos adversos y una mejor relación coste-eficacia.

Summary: -lactams are first-line antibacterial agents but with the development of enzymes that bring about the hydrolysis of a -lactam ( -lactamases), a new class of antibiotics ( -lactamase inhibitors) such as clavulanic acid, sulbactam, and tazobactam, has been introduced that in combination with -lactams (ampicillin, amoxicillin, ticarcillin, and piperacillin) are capable to protect susceptible -lactams from destruction. They represent an important advance in the therapeutic application of antimicrobial agents, particularly against -lactamase-producing microbes. Antibacterials included in this group are largely eliminated by renal excretion (for this reason, doses need to be adjusted) an are characterized by causing few side effects and pharmacological interactions. -lactamase inhibitors in combination with other -lactams are used for the treatment of infections in which aminopenicillins would be indicated and the presence of -lactamase-producing pathogens is suscepted or unknown. The new combinations, such as piperacillin/tazobactam, not only expand the spectrum of activity, but also induce a lower production of -lactamases and show a more extensive tissue distribution together with fewer side effects and a better cost-effectiveness relationship.

Correspondencia: S. Giner Almaraz. Servicio de Microbiología. Hospital La Fe. Avda. del Campanar, 21. 46009 Valencia. Fecha de recepción: 15-1-1996.

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INTRODUCCION En nuestros días la aparición de cepas de microorganismos resistentes a los antibióticos por medio de la producción de ß-lactamasas es uno de los fenómenos

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más frecuentes en la clínica infecciosa humana. Las ß-lactamasas son enzimas de naturaleza proteica, codificadas a través de la expresión de un gen de tipo cromosómico o transferidas por plásmidos o transpones que tienen un origen bacteriano inducible o constitutivo y que son capaces de hidrolizar el anillo ß-lactámico dejándolo inactivo (1). Las ß-lactamasas constituyen la estrategia de mayor éxito en la defensa bacteriana frente a los antibióticos ß-lactámicos. Probablemente estas enzimas se han desarrollado como variantes de las propias enzimas biosintéticas de la pared celular, las transpeptidasas, transglicosidasas y carboxipeptidasas, que conocemos como proteínas fijadoras de penicilina (PBPs), objetivos del ataque de los ß-lactámicos. En este sentido parece evidente que las ß-lactamasas son proteínas que fijan penicilina (por extensión, ß-lactámicos). En forma de proteína excretada (no membranaria como las PBPs), las ß-lactamasas hidrolizan el anillo ß-lactámico del antibiótico provocando su desestabilización química y su posterior destrucción. Además, las ß-lactamasas suelen actuar a altas concentraciones, bien por su acumulación en el espacio periplásmico de las bacterias gramnegativas o por acumulación sobre la superficie celular de las bacterias grampositivas (2). Existe un elevado efecto inóculo en las bacterias productoras de ß-lactamasas, es decir, la concentración de enzima destructora de ß-lactámicos es mayor cuando hay gran número de bacterias. El problema terapéutico que suponen la inactivación de los antibióticos ß-lactámicos por estas enzimas bacterianas obligó desde un principio a idear o investigar mecanismos para anular su acción. Uno de estos mecanismos consiste en alterar la molécula del antibiótico para hacerla insensible a la acción de las ß-lactamasas. Otros mecanismos son la utilización de sustancias que bloqueen las ß-lactamasas o el empleo de inhibidores de su acción enzimática. Los mejores resultados se obtuvieron mediante el uso de sustancias que tiene una ligera acción antibiótica y estructura betalactámica, como son el ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam... Estas sustancias tienen una gran afinidad por las ß-lactamasas, se unen de forma irreversible y se metabolizan con ellas. Por este motivo se las denominó antibióticos suicidas (3, 4). Un progreso importante en este campo lo constituyó el hallazgo por investigadores japoneses de sustancias producidas por especies de Streptomyces que eran capaces de inhibir ß-lactamasas y actuar sinérgicamente con la penicilina frente a bacterias resistentes (5-7). Tras estos hallazgos se iba a producir el avance más importante con el descubrimiento en 1976 del ácido clavulánico (8). Esta sustancia está producida por Streptomyces clavuligerus. Su estructura es una penama oxazolidínica en la que destaca la sustitución del azufre en posición 1 por un oxígeno, lo que incrementa la reactividad de la molécula. De lo anteriormente expuesto se deduce que el término inhibidores de ß-lactamasas es muy amplio, ya que incluye compuestos con diferencias en su origen y estructura química, a lo que hay que añadir distintos modos de acción. Ahora bien, los inhibidores más importantes son de naturaleza ß-lactámica, destacando además del

Tabla 1. Clasificación estructural de los inhibidores de ß-lactamasas Clavamas — Acido clavulánico y derivados. Derivados del ácido penicilánico — Sulfonas del ácido penicilánico: • Sulbactam. • Tazobactam. — — — — —

Sulfona del ácido 6-alfa-cloro-penicilánico. Sulfona del ácido 6-ß-bromo-penicilánico. Sulfona de la meticilina. Sulfona de la quinacilina. Acido 6-acetilmetilen-penicilánico.

Penemas — Carbapenemas: • • • • • •

Acidos olivánicos. Compuestos PS. Carpetimicinas. Asparenomicinas. Epitienamicinas. Tienamicinas.

— Triazolmetilen-penemas: • BRL 42715. Derivados del ácido heptenoico — Cilastatina.

ácido clavulánico, el ácido olivánico, las sulfonas del ácido penicilánico, la tienamicina... (Tabla 1) (figura 1). Estos inactivadores tienen las siguientes características (9-11): 1. Poseen un protón en la posición 6-α. 2. La acidez en 6-α y la estructura ß-lactámica favorecen la formación de un doble enlace, habitualmente en posición C6-C5, que da lugar a una enzima acilada muy estable que no se hidroliza. Con excepción de la cilastatina, que está desprovista de actividad antibacteriana y de efecto inhibidor de las ß-lactamasas microbianas, los restantes inhibidores de

Figura 1.

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Tabla 2. Clasificación de Richmond y Sykes Perfil de inhibición Clase

I ................... II .................. III ................ ..................... IV ................ ..................... V ..................

Naturaleza

Cromosómica Cromosómica Plasmídica Cromosómica Plasmídica

Perfil de actividad

Cefalosporinasa Penicilinasa Cefalosporinasa Penicilinasa Cefalosporinasa Penicilinasa Isoxazolinpenicilinasa

CLX

CAB

CLA

SUL

PCHB

Sí Sí Sí

Sí No No

No Sí Sí

No Sí Sí

— — No

No

No

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

No

CLX: Cloxacilina. CAB: Carbenicilina. CLA: Clavulánico. SUL:Sulbactam. PCHB: Paracloromercuribenzoato.

estas enzimas poseen un cierto grado de actividad frente a algunos microorganismos. Sin embargo, estas sustancias suelen emplearse asociadas a diversas penicilinas, ejerciendo sobre éstas una auténtica función protectora (12). CLASIFICACION DE LAS ß-LACTAMASAS La gran variedad de ß-lactamasas ha hecho necesario la formulación de diferentes esquemas de clasificación que permiten comparar y estudiar estas enzimas. La mayoría de estos esquemas se basa en la actividad hidrolítica (perfil de sustrato), en la inhibición o en los caracteres fisicoquímicos e inmunológicos de estas enzimas. Las enzimas que hidrolizan las penicilinas se denominan penicilinasas, así como las que hidrolizan las cefalosporinas se llaman celafosporinasas, y las enzimas que tienen la capacidad de hidrolizar ambos tipos de ß-lactámicos se clasifican en ß-lactamasas de amplio espectro o de espectro ampliado en relación al tipo de sustrato sobre el que actúan. La clasificación más usada para ß-lactamasas producidas por bacilos gramnegativos fue propuesta por Richmond y Sykes (13) en 1973 (Tabla 2) y ha sido posteriormente revisada en los años 1976, 1980 y 1989 (14-17) hasta la clasificación actual de Karen Bush (18), que se basa en la especificidad de sustrato y en la susceptibilidad a la inhibición por el ácido clavulánico. MECANISMO DE INHIBICION Los inhibidores de las ß-lactamasas para ser eficaces deben atravesar los canales porínicos y alcanzar el espacio periplásmico en los bacilos gramnegativos a con-

Figura 2.

centraciones adecuadas lográndose la inactivación de las ß-lactamasas, hecho imprescindible para que el ß-lactámico así protegido llegue a la PBP diana. Inicialmente los inhibidores de las ß-lactamasas actúan por inhibición competitiva por analogía al sustrato de la enzima, que es seguida de una reacción química más lenta tras la unión al centro catalítico, que da lugar a una inactivación transitoria o permanente de la enzima (inhibición no competitiva) (19). En la figura 2 se muestra la interacción del ácido clavulánico con las ß-lactamasas, en la que tras la formación de un acil-enzima ambos productos se inactivan (inhibición suicida). Influyen en la eficacia de un inhibidor determinado la velocidad de inactivación de la enzima, el número de moléculas del inhibidor que se hidrolizan hasta inactivarse y la estabilidad de la enzima ya inactiva. Es evidente que la inactivación depende del tipo de enzima y del inhibidor. ESPECTRO DE ACTIVIDAD Acido clavulánico El ácido clavulánico es el inhibidor de ß-lactamasas más estudiado y caracterizado y tiene escasa actividad antibacteriana. Aunque tiene buena actividad frente a Neisseria gonorrhoeae y Legionella pneumophila, productores de penicilinasa por afinidad a las PBP2, tiene una pobre actividad frente a miembros de la familia En terobactiaceae, así como frente a anaerobios y grampositivos. Es un buen inhibidor de las penicilinasas plasmídicas y cromosómicas de las clases II a la V de la clasificación de Richmond (Tabla 2); también es activo frente a unas pocas cefalosporinasas producidas por Bacteroides spp., Proteus vulgaris y Pseudomona cepa cea. Tiene baja afinidad por las enzimas de la clase I. Se han descrito fallos en el tratamiento clínico debidos a la inducción de la actividad ß-lactamasa en organismos previamente sensibles al ácido clavulánico (20) (Tabla 3). El ácido clavulánico, en combinación con la ampicilina, reduce la concentración mínima inhibitoria (CMI) de la ampicilina para Staphylococcus aureus meticilin resistente y Staphylococcus epidermidis (21). Bacteroi des fragilis, Mycobacterium tuberulosis y N o c a r-

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Tabla 3. Capacidad de inducción de ß-lactamasas cromosómicas clase I Alto

Medio

Imipenem. Cefoxitina. Acido clavulánico. Ampicilina.

Tabla 4. Efecto de los inhibidores sobre los diferentes tipos de ß-lactamasas

Bajo

Cefotaxima. Cefuroxima.

Piperacilina. Tazobactam. Sulbactam. Cefoperazona. Meticilina.

Clavulánico ßL plasmídicas: — Clase III ............. — Clase V ...............

+++

++

+++

+++

++

+++

–

+

+

ßL amplio espectro: — Clase III .............

dia spp. son sensibles a la combinación del ácido clavulánico con amoxicilina (Tabla 5).

Sulbactam Tazobactam

ßL cromosómicas inducibles: — Clase I ................

Sulbactam La actividad antimicrobiana del sulbactam es similar a la del ácido clavulánico; su actividad es débil, excepto frente a Neisseria gonorrhoeae. Sulbactam es efectivo frente a algunos grupos de ß-lactamasas, como el ácido clavulánico, pero es de dos a cinco veces menos potente que éste (Tabla 4), aunque esta actividad «in vitro» se compensa «in vivo» con una concentración sérica de sulbactam mayor que la de ácido clavulánico (22). No es un fuerte inductor de las ß-lactamasas tipo I (Tabla 3). Sulbactam es similar al ácido clavulánico en que no es efectivo frente a las cefalosporinasas producidas por cepas de Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloa cae, Serratia marcenscens, Providenza stuartii y Pro teus mirabilis. La actividad de las sulfonas del ácido penicilánico frente a bacterias gramnegativas se reduce cuando disminuye la concentración en el espacio periplásmico (2). Es activo frente a Acinetobacter spp. con CMI90 de 3 µg/ml (22). Sulbactam no potencia sólo a

las aminopenicilinas, sino también a cefoperazona, carbenicilina, cefazolina, cefamandol, cefaloridina y furbenicilina (23, 24).

Tazobactam Es un nuevo derivado de la sulfona del ácido penicilánico que tiene una actividad inhibitoria de ß-lactamasas similar a la observada con el ácido clavulánico y mayor actividad que el sulbactam frente a bacterias que producen cefalosporinasas de origen cromosómico, ß-lactamasas de amplio espectro o ß-lactamasas mediadas por plásmidos (Tabla 4) (25). Jacobs et al. (26) encontraron que comparado con otros inhibidores de ß-lactamasas el tazobactam en combinación con la piperacilina o la apalcilina fue más activa. El tazobactam tiene una pequeña actividad antibacteriana, pero tiene afinidad por las PBPs tipo II de bacterias gramnegati-

Tabla 5. Actividad «in vitro» de los inhibidores de ß-lactamasas y sus asociaciones (29-34)

S. aureus ................................. S. epidermidis ......................... E. faecalis ............................... S. pyogenes ............................. N. gonorrhoeae ....................... N. meningitidis ........................ B. catarrhalis .......................... H. influenzae ........................... E. coli ...................................... K. pneumoniae ........................ P. mirabilis ............................. P. rettgerii ............................... Enterobacter spp. .................... E. cloacae ............................... M. morganii ............................ S. marcescens .......................... P. aeruginosa .......................... B. fragilis ................................

CLA

A/C

T/C

SUL

A/S

TAZ

P/T

16 8-64 128 8 4 1 4 32 16 32 32 32 32 128 32 32 128 32

1 4 8 0,01 1 0,1 0,5 0,5 8 2 4 32 64 64 64 64 > 512 0,5

2 16 64 0,1 — < 0,5 < 0,5 0,12 16 4 0,25-1 1-64 2-128 > 128 0,5-8 > 128 8-64 8

> 200 > 256 — 50 1,2 — — 100 50 50 4 — 100 64 200 100 > 400 32

8 4 — 0,03 0,31 < 0,5 0,25 2 16-32 8 32 64 128 > 128 3,12 32 125 8

2 — > 128 — 4 — 16 128 64 32 32 — 128 > 128 — — — 16

64 16 8 < 0,5 1 < 0,5 < 0,5 < 0,05 8 16 1 256 16 32 16 32 64 16

CLA: Acido clavulánico. A/C: Amoxicilina más ácido clavulánico. TC:Ticarcilina más clavulánico. SUL: Sulbactam. A/S: Ampicilina más sulbactam. TAZ: Tazobactam. P/T: Piperacilina más tazobactam.

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Tabla 6. Farmacocinética de los inhibidores de ß-lactamasas (12, 36-38)

Absorción oral ............................. ...................................................... Pico sérico (µg/ml) ...................... ...................................................... Eliminación (%) .......................... Unión a proteínas (%) ................. T1/2 (horas).................................... ...................................................... T1/2 con diálisis (h) ...................... Vd (l/kg) ...................................... ...................................................... AUC (µg/h/ml) ............................ Difusión tisular y humoral .......... Efectos del probenecid ................

Clavulánico

Sulbactam

Tazobactam

Buena (75%)

Mala (buena en forma de sultamicina) 1,4 (tras 500 mg v.o.) 20 (tras 500 mg i.v.) Renal (75%) 30 0,86 (tras 500 mg v.o.) 1,08 (tras 500 mg i.v.) — 12,9 (tras 500 mg v.o.) 17,2 (tras 500 mg i.v.) 28,9 (tras 500 mg i.v.) Buena Aumento vida media

Mala

4 (tras 125 mg v.o.) Renal (40%) 22 0,9-1,08 (tras 125 mg v.o.) 4,8 9,1 (tras 125 mg v.o.) 7,13 Buena Ninguno

vas (27). El tazobactam tiene una actividad similar al ácido clavulánico y ligeramente inferior al sulbactam frente a especies de Acinetobacter (22, 28). Tazobactam recupera la actividad de piperacilina frente a cepas productoras de ß-lactamasas, como Staphylococcus spp., Haemophilus influenzae, Acineto bacter spp., Bacteroides spp. y la mayoría de enterobacterias. Las cepas de Pseudomona aeruginosa resistentes a piperacilina suelen serlo también a la asociación. El tazobactam no induce la producción de ß-lactamasas tipo I (Tabla 3). FARMACOCINETICA Los parámetros farmacocinéticos de mayor importancia farmacológica se detallan en la Tabla 6. Los inhibidores de ß-lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam) son eliminados por el riñón, principalmente por filtración glomerular y secreción tubular activa, excepto el ácido clavulánico, en el que este segundo mecanismo juega un papel menor (35). Es necesario ajustar las dosis en caso de pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, generalmente alargando el período de dosificación hasta un máximo de veinticuatro horas, en función de la asociación betalactámico/inhibidor usada y del grado de insuficiencia renal. La penetración de A/C administrada oralmente en el LCR de enfermos sin meningitis es muy baja (0,160,19 µg/ml); con las meninges inflamadas, algo mayor, y en niños con meningitis alcanza los mayores niveles. La A/C puede emplearse durante el embarazo, A/S y P/T son combinaciones probablemente seguras en el embarazo y las tres son seguras en la lactancia (22). EFECTOS ADVERSOS, CONTRAINDICACIONES E INTERACCIONES Los principales efectos adversos son comunes a otros antibióticos ß-lactámicos y consisten fundamentalmente en fenómenos de intolerancia (trastornos digestivos,

27,1 (tras 500 mg i.v.) Renal (60%) 23 1,06 (tras 500 mg i.v.) 7,4 15,1 (tras 500 mg i.v.) 23,5 Buena Aumento vida media

alteraciones hematológicas, de la función hepática o renal, dermatológicas y neurológicas) y reacciones alérgicas (Tabla 7). Existen otra serie de efectos secundarios asociados al uso de ß-lactámicos, como son la tromboflebitis, dolor en el lugar de la inyección intramuscular, exantema morbiliforme (especialmente con ampicilina), eritema pigmentario, sobreinfección por Candida spp... La asociación A/C y T/C deben manejarse con cuidado en enfermos con hipersensibilidad a ß-lactámicos y en alteraciones graves de la función hepática. Además, A/C no debe administrarse en enfermos con leucemia linfoide, mononucleosis infecciosa o infecciones por citomegalovirus ni en combinación con el alopurinol porque aumenta el riesgo de aparición de reacciones cutáneas a la amoxicilina (12). El fenómeno de la inducción de ß-lactamasas en miembros de la familia Enterobacteriaceae puede adquirir gran relevancia clínica en el uso combinado de agentes inductores fuertes con débiles, habiéndose demostrado antagonismo «in vitro» para ticarcilina con ácido clavulánico. También con la asociación de amoxicilina/clavulánico, pero esta interacción no tiene ninTabla 7. Efectos adversos de los inhibidores de las ß-lactamasas

Náuseas ................................ Vómitos ................................ Diarrea .................................. Exantema morbiliforme ....... Urticaria ............................... Flebitis .................................. Tromboflebitis ...................... Sobreinfección por Candida . Alteración transitoria de enzimas hepáticas ...................

A/C (%)

A/S (%)

P/T (%)

3 1,8 4,1 1,1 0,08 — — 1

1,1 0,9 10,4 1,1 0,08 1,2 — 1

0,3 0,4 3,8 — 0,6 0,2 0,32 —

1-2

1-2

—

A/C: Amoxicilina más ácido clavulánico. A/S: Ampicilina más sulbactam. P/T: Piperacilina más tazobactam.

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guna trascendencia porque la amoxicilina es, ella misma, un potente inductor, y por tanto no tiene actividad alguna contra la especie inducible, excepto si ésta es Proteus vulgaris, cuya ß-lactamasa es inhibida por el ácido clavulánico (39, 40). Las asociaciones A/C, T/C y P/T no deben administrarse simultáneamente con antibióticos bacteriostáticos (tetraciclinas, cloranfenicol, etc.) por la posibilidad de que se produzca antagonismo. Las asociaciones T/C y P/T pueden mostrar sinergia «in vitro» frente a cepas de Pseudomonas aeruginosa cuando se combina con aminoglucósidos como gentamicina, tobramicina y amikacina. El probenecid prolonga la semivida, retarda la aparición de picos plasmáticos y reduce el aclaramiento renal de amoxicilina, ampicilina, ticarcilina, piperacilina, sulbactam y tazobactam, pero carece de efectos sobre el ácido clavulánico (35, 41). En las asociaciones ß-lactámico/inhibidor de ß-lactamasas debe tenerse en cuenta las incompatibilidades farmacéuticas con otros preparados como los aminoglucósidos, cuya mezcla en un mismo frasco puede causar la inactivación mutua de ambos principios activos (22). APLICACIONES CLINICAS La asociación de un ß-lactámico con un inhibidor de las ß-lactamasas supone la puesta en práctica de un concepto revolucionario desde el punto de vista del mecanismo de acción que ha supuesto una ampliación de las posibilidades terapéuticas de muchos ß-lactámicos (Tabla 8). Amoxicilina-clavulánico (A/C) Las infecciones de las vías respiratorias bajas y las de la esfera otorrinolaringológica constituyen las indicaciones más características. En general los microorganismos que causan estas infecciones son el Streptococ cus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, estreptococos y estafilococos. Clínicamente se presentan como otitis medias agudas o crónicas, Tabla 8. Posibles indicaciones de la asociación aminopenicilinas/inhibidor Infecciones cutáneas y de tejidos blandos. Infecciones respiratorias. Infecciones otorrinolaringológicas. Infecciones urinarias. Infecciones biliares. Infecciones osteoarticulares. Infecciones abdominales. Infecciones ginecológicas. Infecciones de transmisión sexual. Chancro blando. Gastroenteritis por salmonella y shigella. En general en aquellos procesos infecciosos en los que esté indicada una aminopenicilina pero se conozca o sospeche la presencia de bacterias productoras de ß-lactamasas.

sinusitis, faringoamigdalitis, absceso periamigdalino, adenoiditis, laringitis aguda... (42-45). La misma etiología se debe tener en cuenta en las agudizaciones de las bronquitis crónicas, las traqueobronquitis agudas bacterianas e incluso de los focos neumónicos que aparecen en los bronquíticos crónicos. La asociación A/C se ha mostrado útil para el tratamiento en forma monoterápica de los abscesos pulmonares a dosis de 4 g/siete días por vía parenteral para posteriormente seguir con régimen oral (2 g/día/catorce días) (46). También puede ser una indicación la infección bucofaríngea, ya que en las infecciones dentarias, además de los gérmenes aerobios hay siempre anaerobios, algunos de los cuales son capaces de producir ß-lactamasas. La asociación A/C se ha convertido también en una alternativa razonable para el tratamiento de las heridas por mordedura (47); la dosis recomendada en estos casos es de 500 mg por vía oral tres veces al día con índices de curación clínica del 90%. Las neumonías por aspiración suelen estar causadas por la flora bucofaríngea. Por ello el tratamiento debe ser similar al de las infecciones mencionadas anteriormente. Pueden asociarse también bacilos gramnegativos que con frecuencia colonizan la boca en los ancianos y etílicos crónicos. Las infecciones urinarias (48) son otras de las indicaciones, ya que las aminopenicilinas protegidas con inhibidores de las ß-lactamasas son activas contra el enterococo y la mayoría de los bacilos gramnegativos causantes de estas infecciones. Como el antibiótico se elimina por vía renal, las grandes concentraciones alcanzadas en el parénquima y vías urinarias suelen ser activas, incluso contra los microorganismos moderadamente sensibles. En las infecciones cutáneas, cuando sospechemos una etiología mixta, como ocurre en el pie diabético, úlceras isquémicas de la pierna y en las infecciones anoperineales, están indicadas las combinaciones de la amoxicilina con el ácido clavulánico (49). Las infecciones de origen entérico o ginecológico suelen ser mixtas y, por tanto, producidas por gérmenes aerobios y anaerobios. Su tratamiento en las formas graves, y cuando no se puede utilizar la vía oral, debe ser parenteral. La amoxicilina con clavulánico deben administrarse por vía parenteral. La asociación A/C ha demostrado ser útil como agente de primera línea para el tratamiento de la peritonitis postapendicitis en niños a dosis de 100 mg/kg/día por vía intravenosa, pasando a régimen oral cuando el paciente se encuentre afebril durante cuarenta y ocho horas (50). Su actividad contra los bacteroides del grupo fragilis es superior a cefoxitina, frente a la cual existen más cepas resistentes, por lo menos en nuestro medio. La asociación de A/C con ofloxacino es una estrategia muy eficaz para el tratamiento de las salpingitis, con porcentajes de curación del 97%, como lo demuestra un reciente estudio no comparativo (51). Los agentes causantes de las enfermedades de transmisión sexual, como la Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus ducreyi, se vuelven sensibles a las aminopenicilinas si se administran los inhibidores de las ß-lactamasas. La eficacia clínica de esta asociación es

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del 92%, con una única administración, para la infección gonocócica y del 96% para el chancroide. Ampicilina-sulbactam y sultamicina Ampicilina más sulbactam presenta una seguridad similar a las penicilinas y en los estudios clínicos realizados hasta la fecha su eficacia es superponible a la combinación A/C. En el aspecto clínico A/S amplía la oferta de inhibidores de ß-lactamasas y ofrece una alternativa en el tratamiento de infecciones de vías respiratorias altas y bajas, de la piel, tejidos blandos, urinarias, ginecológicas, infecciones intraabdominales, septicemia, infecciones óseas y articulares, gonocócicas y en la profilaxis quirúrgica (52). El tratamiento parenteral con la asociación (A/S) ha demostrado su eficacia en muy diversos tipos de infecciones. Para el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio inferior (incluyendo bronquiectasias, neumonías y traqueobronquitis purulentas ocasionadas por los gérmenes habitualmente implicados en estas infecciones) los ensayos clínicos con A/S fueron favorables en más del 95% de los casos, con excelente tolerancia clínica (53). Las infecciones del tracto urinario también son susceptibles del tratamiento con A/S. En un estudio multicéntrico abierto se administró A/S durante tres días a 196 pacientes con cistitis aguda no complicada, con buena respuesta clínica, erradicando el 91% de las cepas aisladas. En 368 pacientes con infecciones urinarias complicadas la erradicación tras tratamiento durante cinco días se logró en el 75% de los casos. En 368 varones con uretritis gonocócica tratada durante tres a siete días la tasa de erradicación osciló entre el 92 y el 100%, según la dosis administrada (750 versus 1.500 mg/día) (54). Las infecciones otorrinolaringológicas (otitis media aguda, tonsilitis, sinusitis crónica...) pueden tratarse con A/S. En un estudio multicéntrico abierto un total de 135 pacientes con infecciones generalmente faringoamigdalares fueron tratados con A/S o amoxicilina durante diez días, con respuesta clínica favorable al finali zar el tratamiento en todos los pacientes que recibieron A/S y en el 93% de los que recibieron amoxicilina. La erradicación del germen se logró en el 83 y 77% de casos, respectivamente (55). La eficacia de sultamicina para el tratamiento de sinusitis aguda es excelente, alcanzando una eficacia del 91,7%, según Jones et al., con sólo dos fallos terapéuticos, que requirieron cirugía posterior (56). En dos estudios que incluyen más de 150 pacientes con infecciones intraabdominales se compara la eficacia de A/S fente a clindamicina y gentamicina, con una eficacia ligeramente superior de esta asociación. Los fracasos de A/S se debieron principalmente a infecciones por Pseudomonas spp., habitualmente resistentes a esta asociación. En otro estudio A/S fue ligeramente más eficaz que gentamicina y metronidazol (19 versus 31% de fracasos). El resultado de sultamicina en el tratamiento de las infecciones obstétricas y ginecológicas ha resultado como mínimo igual a la de los antibióticos convencionales. Se han realizado múltiples estudios comparativos

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en la enfermedad pélvica inflamatoria (salpingitis aguda, endometritis, abscesos tuboováricos, peritonitis pélvica y otras) (57). En un número de casos significativo en que fracasó el tratamiento con A/S se aisló Myco plasma spp. La eficacia de A/S fue muy elevada, previniendo asimismo la aparición de un buen número de las complicaciones habituales de la enfermedad pélvica inflamatoria. Sulbactam fue particularmente útil para eliminar la resistencia de la mayoría de anaerobios a la ampicilina. La frecuencia de erradicación bacteriológica en este tipo de infecciones oscila alrededor del 82% (58). Una dosis única de A/S (0,5/1 g) asociada a probenecid (1 g) cura del 95 al 100% de infecciones del tracto genital por Neisseria gonorrhoeae. Las infecciones de piel y partes blandas son susceptibles del tratamiento con A/S. También se ha mostrado útil en infecciones de piel y partes blandas en diabéticos (59, 60). Se han obtenido buenos resultados en el tratamiento de osteomielitis en humanos. El empleo de A/S parenteral seguido de sultamicilina oral ha resultado útil en el tratamiento de osteomielitis infantiles producidas por Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae, con resolución clínica en todos los pacientes y una menor estancia hospitalaria (61). En un estudio comparativo en 81 niños con meningitis bacterianas A/S resultó ligeramente superior a ampicilina más cloramfenicol (exitus 1/39 frente a 6/34), aunque la diferencia no llega a ser significativa. Treinta niños con epiglotitis aguda, generalmente por Haemophilus influenzae, respondieron rápidamente a A/S. En otros estudios más del 90% de niños con diversas infecciones respondieron al tratamiento con A/S (62). En el campo de la profilaxis quirúrgica A/S parece tener una eficacia similar a algunos antibióticos (como cefoxitina) o combinaciones antibióticas convencionalmente utilizadas y superior al placebo en cirugía intestinal, obstétrica y ginecológica (63).

Piperacilina-tazobactam En las infecciones del aparato respiratorio están implicados con frecuencia microorganismos productores de ß-lactamasas. La aparición de estas cepas productoras de ß-lactamasas supuso un freno a la utilización de la piperazilina sódica, una penicilina semisintética que se administra por vía parenteral y tiene amplio espectro antibacteriano. Tazobactam es un inhibidor de ß-lactamasas de reciente desarrollo de la clase sulfona del ácido penicilánico. Diversos estudios han mostrado que la asociación P/T es activa frente a la mayoría de bacterias productoras de ß-lactamasas causantes de infecciones del aparato respiratorio inferior (64). La dosis que se usa para tratar este tipo de infecciones oscila entre 4 g de piperacilina y 500 mg de tazobactam cada ocho horas mediante infusión i.v. durante treinta minutos, al menos durante cinco días. En la mayoría de los estudios multicéntricos la respuesta clínica fue sorprendente, ya que al final del tratamiento porcentajes muy altos de pacientes tuvieron

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resultados favorables (mejoraron o se curaron). La incidencia global de reacciones adversas fue similar a la observada con piperacilina sola y otros ß-lactámicos en general. También puede usarse P/T para el tratamiento de infecciones abdominales. La piperacilina es eficaz frente a la mayoría de las enterobacterias y también tiene actividad frente a enterococos y a la mayoría de bacterias anaerobias. Esta asociación de medicamentos parece muy adecuada para el tratamiento monoterápico de las infecciones intraabdominales (65). Esta combinación es al menos tan eficaz como la de imipenem-cilastatina o clindamicina-gentamicina. También se demostró en estos trabajos que su espectro abarca microorganismos grampositivos, gramnegativos y anaerobios. Por último, desde el punto de vista de los efectos adversos, produce baja toxicidad, da un amplio margen de seguridad en la dosis utilizada y no necesita un seguimiento sistemático (66). Para las infecciones de tejidos blandos como celulitis, infecciones de heridas, abscesos cutáneos y perirrectales e infecciones de úlceras de decúbito, P/T también es eficaz. En el estudio multicéntrico europeo de Tassler et al. se demostró que tras la primera evaluación, entre uno y tres días, el 72,5% de los pacientes curaron y el 20,8% mejoraron. La dosis administrada fue de 4 g de piperacilina y 0,5 g de tazobactam cada ocho horas durante ocho días de tratamiento de media (67). La asociación piperacilina más tazobactam se puede utilizar para el tratamiento de las infecciones ginecológicas, que frecuentemente son polimicrobianas con una flora en la que habitualmente se incluyen anaerobios (68). La eficacia de P/T en la neumonía nosocomial no está completamente establecida, especialmente cuando el microorganismo implicado es Pseudomona aeruginosa. Pero la asociación con amikacina mejora los resultados. La asociación P/T también puede usarse para el tratamiento de infecciones del tracto urinario (complicadas y no complicadas), septicemias bacterianas e infecciones bacterianas en pacientes neutropénicos (69, 70). La administración conjunta de P/T más un aminoglucósido es efectiva en el tratamiento empírico de los pacientes neutropénicos y puede ser una alternativa a la clásica pauta de ceftazidima más amikacina (69).

MODO DE ADMINISTRACION Los inhibidores de las ß-lactamasas se presentan como mezclas en el caso del ácido clavulánico con la amoxicilina o ticarcilina, sulbactam con ampicilina y tazobactam con piperacilina o como ésteres denominado sultamicilina (forma oral del sulbactam con la ampicilina). En la Tabla 9 se muestran las diferentes presentaciones clínicas de las combinaciones más utilizadas de ß-lactámicos/inhibidores de ß-lactamasas. Los análisis comparativos de costes no son fáciles de establecer por cuanto habitualmente hay presentaciones especiales que pueden reducirlos considerablemente. Teniendo en cuenta los precios de venta por vial a las dosis habitualmente recomendadas, el coste es similar entre la P/T, la ceftazidima y el imipenem. Por el con-

Tabla 9. Presentaciones clínicas más usuales de los inhibidores ß-lactámico (ßL)

Inhibidor ß-lasas (I ßLS)

Vía administración

Amoxicilina ........ Acido clavulánico Oral (sobres, cápsulas, jarabes) Intravenosa Ticarcilina .......... Acido clavulánico Intravenosa Ampicilina .......... Sulbactam Intravenosa Intramuscular Oral Piperacilina ........ Tazobactam Intravenosa

Proporciones ßL/I ßLS

4/1 5/1, 10/1 15/1, 25/1 2/1 2/1 1/1 (profármaco) 8/1

trario, cefoxitina, A/C, metronidazol más gentamicina y clindamicina más gentamicina pueden ser indicaciones alternativas igualmente válidas y más económicas en algunos casos. CONCLUSIONES Los inhibidores de ß-lactamasas son sustancias de estructura ß-lactámica, de origen natural o semisintético, con escasa actividad antibacteriana y con un amplio y potente espectro antienzimático, lo que confiere un alto grado de protección contra las enzimas hidrolíticas a las penicilinas lábiles con las que se asocian (amoxicilina, ticarcilina, ampicilina, piperacilina), haciendo en muchas ocasiones que éstas recuperen su eficacia frente a bacterias que se habían vuelto resistentes a ellas por un mecanismo de producción de dichas enzimas. De todos ellos el primero que se ha utilizado en clínica es el ácido clavulánico, el cual combinado con la amoxicilina o la ticarcilina ha mostrado ser farmacocinéticamente compatible con ambas penicilinas, tanto por vía oral como intravenosa, y está indicado su empleo en cuadros ocasionados por microorganismos sensibles, en casos de infecciones cutáneas, de tejidos blandos, respiratorias, ORL, urinarias, biliares, osteoarticulares, abdominales, ginecológicas, gonococia, chancroide, septicemias, endocarditis, peritonitis, gastroenteritis y en general en los procesos infecciosos en los que esté indicado el uso de penicilinas pero se conozca o sospeche la presencia de bacterias productoras de las ß-lactamasas. El uso de la sultamicilina amplía la eficacia antibacteriana de ampicilina, un fármaco de probada eficacia y seguridad. Además ofrece la ventaja de que el tratamiento del enfermo grave comience con S/A parenteral y que continúe con sultamicilina oral cuando las condiciones mejoran, evitando así los efectos adversos potenciales de la terapéutica parenteral prolongada. La asociación P/T ha demostrado su eficacia en el tratamiento de infecciones intraabdominales, pélvicas, de piel y anejos, así como en la neumonía comunitaria de moderada gravedad. No es tratamiento de elección para la neumonía nosocomial a menos que se disponga de diagnóstico bacteriológico. La P/T frente a otras

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asociaciones de ß-lactámicos presenta como principal ventaja el poseer un mayor espectro frente a bacilos gramnegativos aerobios (enterobacterias, Pseudomona spp., Acinetobacter spp...), una mejor cobertura antienzimática (incluyendo ß-lactamasas cromosómicas), una mayor eficacia en monoterapia y una mejor relación coste/eficacia (menor índice de recaídas y menor estancia hospitalaria). Sus principales desventajas radican en el mayor coste en pautas de monoterapia y la falta de presentación oral. El progreso en la investigación y desarrollo de inhibidores de ß-lactamasas puede contribuir no sólo al reaprovechamiento de ß-lactámicos en el tratamiento de infecciones producidas por bacterias productoras de ß-lactamasas, sino también a la limitación del fenómeno de la resistencia mediada por estas enzimas.

14.

15. 16. 17. 18.

19. 20.

BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5.

6.

7.

8.

9.

10. 11.

12. 13.

Medeiros A A. Beta-lactamases. Br Med Bull 1984; 40: 18-27. Neu H C. Contribution of beta-lactamases to bacte rial resistance and mechanisms to inhibit beta-lacta mases. Am J Med 1985 (Supl 5b): 2-12. Gould J M, Wise E R. Beta-lactamase inhibitors. En: Orhoef P V, editor. Antimicrobial Agents Annual 3. Amsterdam: Elsevier, 1988; 5: 63-76. Kucers A, Bennett N McK. The use of antibiotics. Clavulanic acid, 4. a edición. Oxford: Heinemann Medical Books, 1989: 271-86. Hata T, Omura S, Iwai Y, Ohno H, Takeshima H, Yamaguchi N. Studies on penicillinase inhibitors produced by microorganisms. J Antibiotics 1972; 25: 473-4. Miyamura S, Ochiai H. Inhibitors of beta-lactamases from gramnegative bacilli. Proceeding of 8th International Congress of Chemotherapy. Washington, 1974: 218-23. Umezawa H, Mitsuhashi S, Hamada M, Iyobe S, Takahashi S, Utahara R, Osato Y, Yamazaki H, Maeda K. Two beta-lactamase inhibitors produced by a Streptomyces. J Antibiotics 1973; 26: 51-4. Brown A G, Butterworth D, Cole M, Hanscomb G, Hood J D, Reading C, Rolinson G N. Naturally occurring beta-lactamase inhibitors with antibacterial activity. J Antibiotics 1976; 29: 668-9. Howarth T T, Brown A G, King T J. Clavulanic acid, a novell beta-lactam isolated from Streptomyces clavuligerus: X-ray crystal structure analysis. J Chemical Society. Chemical Communications 1976: 266-7. Cole M. Beta-lactams ask beta-lactamases inhibi tors. Philosophical transactions of the Royal Society. Royal Society of London, 1980; 289: 207-23. Vázquez D. Implicaciones clinicoterapéuticas de las beta-lactamasas. Conferencia Internacional de betalactamasas. Madrid: Laboratorios Beecham, S. A., 1982: 193-8. Dámaso D. Inhibidores de ß-lactamasas y asociacio nes con penicilinas. En: Antibacterianos. Ed. Marketing Pharma, S. A., 1990: 233-95. Richmond M, Sykes R B. The beta-lactamases of gram-negative bacteria and their possible physiolo gical role. Adv Microbiol 1973; 9: 31.

21. 22. 23. 24.

25.

26.

27.

28. 29.

30.

31.

233

Sykes R B, Matthew M. The betalactamases of gram negative bacteria and their role in resistance to beta lactam antibiotics. J Antimicrob Chemother 1976; 2: 115-57. Ambler R P. Structure of betalactamases. Phil Trans R Soc Lond Biol Sci 1980; 289: 321-31. Bush K. Characterization of ß-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 259-63. Philippon A, Labia R, Jacoby G. Extended spectrum ß-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1131-6. Bush K, Jacob G A, Medeiros A A. A funtional cla sification scheme for ß-lactamases and its correla tion with molecular structures. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1211-33. Cole M. Inhibitors of bacterial betalactamase. Drugs Future 1981; 11: 697-727. Sanders C C, Sanders W E. Emergence of resistance during therapy of newer betalactam antibiotics: Rol of inducible beta-lactamases and implications for the future. Rev Infect Dis 1983; 5: 639-48. Hunter P A. «In vitro» synergistic properties of cla vulanic acid, with ampicillin, amoxicillin, and ticar cillin. J Antimicrob Chemother 1980; 6: 455. Mensa J, Gatell J M, Prats G, Jiménez de Anta M T. Guía terapéutica antimicrobiana, 5.a edición. Barcelona: Ed. Masson Salvat Medicina, 1995: 4-13. Dias M B S, Jacobus N V, Tally F P. «In vitro» acti vity of cefaperazone-sulbactam against bacteroides species. J Antimicrob Chemother 1986; 18: 467-71. Li J T, Moosdeen F, Williams J D. The effect of inhi bitors of beta-lactamases on beta-lactamases extracts and on intact cells. J Antimicrob Chemother 1982; 9: 287-96. Guttmann L, Kitzis M D, Acar J F. Comparative eva luation of a new beta-lactamase inhibitor, YTR-830, combined with different beta-lactam antibiotics against bacteria harboring know beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1986; 29: 955-7. Jacobs M R, Aronoff S C, Johenning S, Shlaes D M, Yamabe S. Comparative activities of the beta-lacta mases inhibitors YTR-830 clavulanate and sulbactam combined with ampicillin and broad spectrum peni cillins against defined beta-lactamase producing aerobic gram negative bacilli. Antimicrob Agents Chemother 1986; 29: 980-5. Moosdeen F, Williams D, Yamabe S Y. Antibacterial characteristics of TR-830, a sulfone beta-lactamase inhibitor, compared with those of clavulanic acid and sulbactam. Antimicrob Agents Chemother 1988; 32: 925-7. García I. «In vitro» activities of a new beta-lactam antibiotics against Acinetobacter spp. Antimicrob Agents Chemother 1983; 24: 297-9. Campos J, García Tornal S, Sanfeliú I. Susceptibility studies of multiply resistant Haemophilus influenzae isolated from pediatric patients and contacts. Antimicrob Agents Chemother 1984; 25: 706-9. Alvarez S, Jones M, Holtsclaw Berk S, Guarderas J, Berk S L. «In vitro» susceptibilities and beta-lacta mase production of 53 clinical isolates of Branhamella catarrhalis. Antimicrob Agents Chemother 1985; 27: 646-7. Slocombe B, Beale A S, Boon R J, Griffin K E, Masters P J, Sutherland R, White A R. Progress and pers -

000

234

32.

33. 34.

35. 36. 37.

38.

39. 40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

Farm Hosp 1996; 20 (4)

pectives on beta-lactamase inhibition: A review of augmentine. Antibacterial activity «in vitro» and «in vivo» of amoxycillin in presence of clavulanic acid. Postgraduate Medicine: Custom Communications. New York, 1984: 29-49. García de Lomas J, Dasí A, Borrás R, Millán E, Buesa F J. Actividad «in vitro» de la asociación amo xicilina/ácido clavulánico frente a patógenos respi tarorios. Rev Esp Microbiol Clín 1988; enero: 49-55. Fass R J, Prior R B. Comparative «in vitro» activities of piperacilin-tazobactam and ticarcillin-clavulana te. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1268-74. Knapp C C, Sierra Madero J, Washington J A. Acti vity of ticarcillin/clavulanate and piperacillin/tazo bactam (YTR 830; CL-298,741) against clinical iso lates and against mutants derepressed for class I beta-lactamase. Diagn Microbiol Infect Dis 1989; 12: 511-5. Staniforth D H, Jackson D, Clarke H, Horton R. Amoxycillin-clavulanic acid: The effect of probene cid. J Antimicrob Chemother 1983; 12: 273-5. Drobnic L. Tratamiento antimicrobiano. Barcelona: Ed. Doyma, 1992: 147-54. Honorato J, Azanza J R, Cuena R, Martí Massó R. Farmacología clínica de la asociación amoxicili na/ácido clavulánico. Rev Esp Microbiol Clín 1988; 3 (Supl 1): 121-32. Sörgel F. Pharmacokinetic parameters of piperacillin/tazobactam. 6th European Congress of Intensive Care Medicine Symposium: Advances in the treatment of infections in the intensive care unit: The role of piperacillin/tazobactam. Barcelona, 1992. Livermore D M, Akova M, Wu P, Yang Y. J Antimicrob Chemother 1989; 24 (Supl B): 23. Verbist L, Verhagen J. Susceptibility of ticarcillinresistant gram negative bacilli to different combina tions of ticarcillin and clavulanic acid. J Antimicrob Chemother 1986; 17 (Supl C): 7-15. Jackson D, Cooper D L, Filer C W, Langley P. Pro gress and perspectives on beta-lactamase inhibition: A review of augmentine. Postgraduate medicine: Custom Communications; New York, página 51. Staniforth D H, Jackson D, Horton R y Davies B. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1984; 22: 430. Tatsis G, Veslemes M, Hadjistavron C, Votsiou A, Jordanoslou J. Treatment of lower respiratory tract infections with amoxycillin/clavulanic acid in adults. J Int Med Res 1993; 21: 98-101. Thornley P E, Aitken J M, Nichols G M, Slevyn N J. Combinación amoxilina-ácido clavulánico en infec ciones broncopulmonares por B. catharralis produc tor de beta-lactamasas. Drugs 1986; 31 (Supl 3): 113-4. Gaillat J, Jacquet J F, Janin A, Micoud M. Ensayo clí nico con ácido clavulánico amoxicilina frente a josa micina en las exacerbaciones de las bronquitis cró nicas. Pathol Biol 1987; 35: 634-7. Romero J, Corral M, Rubio M. Evaluación de la efi cacia de amoxicilina en comparación con amoxicili na-ácido clavulánico en faringitis estreptocócicas. Rev Esp Quimioterap 1994; 7: 117-22. Germaud P, Poirier J, Jacqueme P, Guerin J C, Bernard Y, Doutic C. Monotherapy using amoxycillin/cla vulanic acid as treatment of first choice in communityacquired lung abscesses. A propos of 57 cases. Rev Pneumol Clin 1993; 49: 137-41.

47.

48.

49.

50.

51.

52. 53. 54. 55. 56.

57. 58.

59.

60.

61.

62. 63.

Brakenbury P H, Muwanga C. A comparative double blind study of amoxicillin/clavulanate versus place bo in the prevention of infection after animal bites. Arch Emerg Med 1989; 6: 251. Ball A P, Geddes A M, Davey P G, Farrell I D, Brookes G R. Clavulanic acid and amoxycillin: A clini cal, bacteriological and pharmacological study. Lancet 1980; I: 620-3. Kitzis M D, Juillet Y, Feisinger J N, Jousset E, Akard J F. Penetración de la asociación amoxiclina-ácido clavulánico en úlceras isquémicas de la pierna. En: Croydon E A P, y Michel M F, editores. Augmentin: Clavulanate-potentiated amoxycillin. Amsterdam: Excepta Médica, 1983: 227-33. Schmitt M, Bondonny J M, Delmas P, Galiper R B, Revillon Y, Robert M. Antibiotic therapy of perfora ted appendicitis in children: Comparison between the amoxicillin-clavulanic acid and the benzyl penicillinnetimicin-metronidazol combination. Pediatrie 1993; 48: 663-7. Verhoest P, Fernández H, Henry-Suchet J, Orfila J, Boulanger J C. A new therapeutic strategy using a ofloxacin amoxicillin-clavulanic acid combination in the treatment of upper gynecologic infections. A pro pos of 123 cases. J Gynecol Obstet Repro (París) 1994; 23: 39-46. García Rodríguez J A. Sulbactam/ampicilina i.v. Generalidades. Rev Esp Quimioterap 1992; 5 (Supl 1): 117-9. Castellano M A. Sulbactam/ampicillin in the treat ment of lower respiratory infections. Drugs 1988; 35 (Supl 7): 53-6. Kawada Y. Sultamicin in the treatment of urinary tract infections. APMIS 1989 (Supl 5): 63-7. Federspil P, Grünbacher G, Lejdeborn L, Meder B, Mikaelsen T. Sultamicillin versus amoxicillin in the treatment of tonsolitis. APMIS 1989 (Supl 5): 45-50. Jones S, Yu V L, Johnson J T, Wagner R L, Kim H C. Pharmacokinetic and therapeutic trial of sultami cillin in acute sinusitis. Antimicrob Agents Chemother 1985; 28: 832-3. Cunha B A. Treatment of pelvic inflamatory disease. Clin Pharmacy 1990; 9: 275-85. Friedel H A, Campoli-Richards D M, Groa K L. Sul tamicillin. A review of its bacterial activity, pharma cokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1989; 37: 491-522. Ikeda M, Yamamoto Y, Arata J. Fundamental and clinical studies on sultamicillin in the field of der matology. Chemotherapy (Tokyo) 1985; 33 (Supl 2): S770-3. Chiodoni P L, Toop M J, Odugbesan O, Gilbert J, Farrell I D. Sulbactam/ampicillin: Effects on glucose metabolism in diabetics with soft tissue infection. J Antimicrob Chemother 1985; 16: 643-7. Aronoff S C, Scoles P V, Makley J T, Jacobs M R, Blumer J L. Efficacy and safety of sequential treat ment with parenteral sulbactam/ampicillin and oral sultamicillin for skeletal infections in children. Rev Infect Dis 1986; 8 (Supl 5): S639-43. Huang L M. A clinical evaluation of sulbactam/ampi cillin in the treatment of pediatric infections. Acta Pediatr Sin 1989; 30: 87-93. Paladino J A, Rainstein M A, Sevrianne D J, Przylucki J E, Welage L S, Collura M L, Schentag J J. Ampicillin-sulbactam versus cefoxitin for prophyla -

000

Farm Hosp 1996; 20 (4)

64.

65. 66.

xis in high risk patients undergoing abdominal sur gery. Pharmatherapy 1994; 14: 734-9. Sifuentes Osornio J, Ruiz Palacios G M, Jakob E, Rojas J J, Jáuregui A, Villalobos Y. Piperacillin/tazo bactam in the treatment of lower respiratory tract infections: An open non-comparative and multicente red trial. J Chemother 1994; 6: 197-203. Nord C E. The treatment of severe intra-abdominal i n f e c t i o n s : The role of piperacillin/tazobactam. Intensive Care Med 1994; S35-8. Niinikoski J, Haria T, Alharia E, Paakkonen M, Miettinen P, Kiilaakso E, Haapiainen R, Matikainen M, Laikinen S. Piperacillin/tazobactam versus imipe nem/cilastatin in the treatment of intra-abdominal infections. Surg Gynecol Obstet 1993; 176: 255-61.

67. 68.

69.

70.

235

Tassler H, Cullman W, Elhardt D. Therapy of soft tis sue infections with piperacillin/tazobactam. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Supl A): S105-12. Sweet R L, Roy S, Faro S, O’Brien W F, Sanfilippo J S, Seidlin M. Piperacillin and tazobactam versus clindamycin and gentamicin in the treatment of hos pitalized with pelvic infections. Obstet Gynecol 1994; 83: 280-6. Bryson H M, Brodgen R N. Piperacillin/tazobactam: A review of its antibacterial activity, pharmacokine tics properties and therapeutic potential. Drugs 1994; 47: 506-35. Nowe P. Piperacillin/tazobactam in complicated uri nary tract infections. Intensive Care Med 1994; S3942.

000