UNIVERSIDAD DE MURCIA

UNIVERSIDAD DE MURCIA ESCUELA INTERNACIONAL DE DOCTORADO Estadificación Ecográfica Axilar en Cáncer de Mama: Capacidad Predictiva para Carga Metastás...
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UNIVERSIDAD DE MURCIA ESCUELA INTERNACIONAL DE DOCTORADO

Estadificación Ecográfica Axilar en Cáncer de Mama: Capacidad Predictiva para Carga Metastásica Axilar de las Variables Ecográficas Ganglionares y su Utilidad Clínica

Dª. María Martínez Gálvez 2017

     

 



 

AGRADECIMIENTOS.‐    En primer lugar quiero dar las gracias al Dr. José Aguilar Jiménez, compañero de Unidad y  director de esta tesis, con el que comencé esta andadura por el apasionante mundo de la  patología mamaria allá por el año 2000. Con su rigurosidad y perfeccionismo, generosidad,  vasto conocimiento y, sobre todo, gran sensibilidad se convirtió desde el principio en un  referente y en fuente de motivación y superación constante para mí. Gracias por confiar  incondicionalmente en mi capacidad y gracias, sobre todo, por aceptar la dirección de esta  tesis que, de alguna forma, culmina una gran parte de todo nuestro proyecto en común.    Gracias al Dr.Francisco Ayala de la Peña, compañero de carrera, de unidad y Director de esta  tesis doctoral. Trabajador incansable desde la universidad y oncólogo de reconocido prestigio,  con su amplia experiencia, conocimiento y orientación ha contribuido sin duda a dotar de  rigurosidad y actitud crítica este proyecto. Gracias por tu disponibilidad y dedicación, es un  privilegio tenerte como “compañero”.    Gracias especialmente al Dr. José Ignacio Gil Izquierdo, compañero infatigable de área. Sin su  inestimable ayuda, su buen hacer y profesionalidad no habría sido posible conseguir los  resultados que aquí se presentan.    A todos mis compañeros de la Unidad de Mama del Hospital Morales Meseguer, por hacer real  el trabajo multidisciplinar desde el respeto, el apoyo y el crecimiento mutuo. Los valiosos  resultados obtenidos son fruto del trabajo de todos y cada uno de ellos.    Quiero agradecer de una forma muy especial la valiosa y desinteresada colaboración del Dr.  Andrés Carrillo Alcaraz en el tratamiento estadístico de los datos: su inestimable colaboración  y paciencia infinita han permitido que este trabajo llegue a buen puerto, sin desfallecer,  incluso en los momentos de mayor desconcierto.   



 

Gracias a todos los que, de alguna forma, a lo largo de este período de preparación, trabajo y  horas de estudio, habéis estado ahí animándome, soportando con paciencia mis momentos de  desánimo y confiando en que este proyecto vería finalmente la luz.    Y por último, por ser lo más importante y por constituir los cimientos de todo lo que  represento y soy, mi mayor agradecimiento es para mi familia. TODOS y cada uno de ellos  saben muy bien por qué. GRACIAS POR TODO, nada de lo que soy sería posible sin vosotros.   

 



 

DEDICATORIA.‐                                          “Renuncio y maldigo a cualquier experiencia positiva nacida de tu sufrimiento”  (Andrés Aberasturi, escritor  y periodista, padre de un hijo con parálisis cerebral). 

        Por y para ellas: esta tesis doctoral está dedicada a todas y cada una de mis pacientes,  porque todo este conocimiento surge de su sufrimiento y de su generosidad al poner en  nuestras manos su enfermedad, y porque sin ellas nada de esto tendría sentido. Sólo si todo  este esfuerzo y conocimiento sirven para mitigar su sufrimiento entonces, y sólo entonces,  podrá ser considerado “en positivo”.        

 



 

   

 



 

       

     

 

 

 

   

 

   

ÍNDICE             

   

 



 

 

 



 

RESUMEN.‐ ..................................................................................................................................... 15  ABSTRACT.‐ .................................................................................................................................... 17  1.‐ INTRODUCCIÓN.‐ ....................................................................................................................... 21  1.1.‐ EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE MAMA ...................................................................................... 21  1.2‐ FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS EN CÁNCER DE MAMA.‐ ............................................... 23  1.2.1.‐FACTORES PRONÓSTICOS HISTOLÓGICOS.‐ ............................................................................ 23  1.2.2.‐ FACTORES PREDICTIVOS  MOLECULARES ............................................................................... 29  1.3.‐ EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL MANEJO AXILAR EN LAS PACIENTES CON CM.‐ ................................ 34  1.3.1.‐ LINFADENECTOMÍA AXILAR.‐ .................................................................................................. 34  1.3.2.‐ BIOPSIA SELECTIVA DE GANGLIO CENTINELA.‐ ....................................................................... 37  1.3.3.‐ OSNA.‐ .................................................................................................................................... 44  1.4.‐ MANEJO AXILAR  EN EL CONTEXTO DE LA QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE. ............................ 56  1.5.‐ LA RADIOTERAPIA EN EL CONTEXTO DE LA CIRUGÍA AXILAR MÍNIMAMENTE INVASIVA.‐ ............ 61  1.6.‐ ANATOMÍA DE LA AXILA.‐ .............................................................................................................. 63  1.6.1.‐ PAREDES AXILARES.‐ ............................................................................................................... 63  1.6.2.‐ ANATOMÍA DEL GANGLIO.‐ .................................................................................................... 65  1.6.3.‐ GRUPOS GANGLIONARES AXILARES.‐ ..................................................................................... 66  1.7.‐ PAPEL DE LAS TÉCNICAS DE IMAGEN EN LA ESTADIFICACIÓN GANGLIONAR DE LAS PACIENTES  CON CÁNCER DE MAMA ......................................................................................................................... 68  1.7.1.‐ CARACTERÍSTICAS ECOGRÁFICAS DE LOS GANGLIOS METASTÁSICOS.‐ ................................. 69  1.7.2.‐ NIVELES ECOGRÁFICOS DE BERG.‐ .......................................................................................... 75  1.7.3.‐ PAAF Ó BAG GANGLIONAR EN CM.‐ ....................................................................................... 76  1.8.‐ NUEVAS EVIDENCIAS  Y CUESTIONES EN EL MANEJO AXILAR EN CM.‐ .......................................... 77  2.‐HIPÓTESIS. ................................................................................................................................. 83  3.‐ MATERIAL Y MÉTODOS.‐ ............................................................................................................ 87  3.1.‐DISEÑO DEL ESTUDIO.‐.................................................................................................................... 87  3.2.‐METODOLOGIA.‐ ............................................................................................................................. 88  3.3.‐ESTADIO N PREQUIRÚRGICO TRAS ECOGRAFÍA AXILAR.‐ ............................................................... 94  3.4.‐ MANEJO AXILAR EN CM.‐ CONDUCTA QUIRÚRGICA.‐ ................................................................... 96  3.5.‐ ESTUDIO ANATOMOPATOLÓGICO.‐ ............................................................................................... 97  3.6.‐SUBTIPOS SUBROGADOS DE LA CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE MAMA.‐ ............. 101  3.7.‐ GRADO HISTOLÓGICO.‐ ................................................................................................................ 101  3.8.‐TRATAMIENTO ADYUVANTE ......................................................................................................... 102  3.9.‐TRATAMIENTO  NEOADYUVANTE ................................................................................................. 102 



 

3.10.‐ EVALUACIÓN RADIOLÓGICA DE LA RESPUESTA TRAS QN.‐ ........................................................ 103  3.11.‐EVALUACIÓN ANATOMOPATOLÓGICA DE LA RESPUESTA TRAS QM.‐ ........................................ 105  3.12.‐VARIABLES A ESTUDIO.‐ .............................................................................................................. 106  3.13.‐ESTUDIO ESTADÍSTICO DE DATOS.‐ ............................................................................................. 109  4.‐ RESULTADOS.‐ ......................................................................................................................... 113  4.1.‐ POBLACIONES.‐ SELECCIÓN.‐ ........................................................................................................ 113  4.2.‐ PREVALENCIA  Y DETECCIÓN DE METÁSTASIS EN LA POBLACIÓN ESTUDIADA.‐ .......................... 113  4.3.‐  ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS VARIABLES DE LA POBLACIÓN GENERAL. .................................... 115  4.3.1 ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES ..................................... 115  4.3.2.‐ ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS VARIABLES ECOGRÁFICAS DE LA POBLACIÓN  GENERAL.‐ .. 116  4.4.‐ ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS VARIABLES  DE LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE  TRATAMIENTO QUIRÚRGICO PRIMARIO (n=405) ................................................................................ 117  4.4.1.‐ VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES (TQP)‐.......................................................................... 117  4.4.2.‐‐ VARIABLES ECOGRÁFICAS (TQP).......................................................................................... 118  4.5.‐ ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS VARIABLES DE LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE  QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE (n=135). ........................................................................................ 119  4.5.1.‐ VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES (QN) ............................................................................ 119  4.5.2.‐ VARIABLES ECOGRÁFICAS ( QN).‐ ......................................................................................... 120  4.6.‐ ESTUDIO COMPARATIVO DE  LAS VARIABLES ENTRE AMBAS POBLACIONES, TQP Y QN.‐ ........... 121  4.6.1.‐ VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES.‐ .................................................................................. 121  4.6.2.‐ ESTUDIO COMPARATIVO DE AMBAS POBLACIONES, TQP Y QN DE LAS VARIABLES  ECOGRÁFICAS.‐ ................................................................................................................................ 122  4.7.‐ ESTADIFICACIÓN CLÍNICA GANGLIONAR EN LA POBLACIÓN CON TQP‐ ....................................... 123  4.8.‐ ESTADIFICACIÓN CLÍNICA GANGLIONAR EN LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE QUIMIOTERAPIA  NEOADYUVANTE.‐ ................................................................................................................................ 124  4.9.‐ LINFADENECTOMÍAS REALIZADAS ............................................................................................... 125  4.9.1.‐ NÚMERO DE GANGLIOS AFECTOS TRAS LA LINFADENECTOMÍA  EN LA POBLACIÓN CON  INDICACIÓN DE TQP. ....................................................................................................................... 126  4.9.2.‐RESPUESTA GANGLIONAR EN LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE QN TRAS EL  TRATAMIENTO.‐ ............................................................................................................................... 128  4.10.‐ ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LAS VARIABLES A ESTUDIO EN LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE  TQP.‐ ..................................................................................................................................................... 129  4.11.‐  ANÁLISIS UNIVARIANTE DE LAS VARIABLES ECOGRÁFICAS EN LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN  DE TQP.‐ ............................................................................................................................................... 131  4.12.‐ ANÁLISIS UNIVARIANTE DE LAS VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES EN LA PREDICCIÓN DE  CARGA METASTÁSICA GANGLIONAR.‐ POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE TQP.‐ .................................. 134  4.13.‐ ANÁLISIS MULTIVARIANTE  DE LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE TQP (n = 405) ................. 139 

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4.14.‐ ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE QUIMIOTERAPIA  NEOADYUVANTE .................................................................................................................................. 142  4.14.1.‐ ESTUDIO UNIVARIANTE DE LAS VARIABLES PREQUIMIOTERAPIA PARA LA PREDICCIÓN DE  AUSENCIA DE METÁSTASIS GANGLIONAR POST QUIMIOTERAPIA (ypN0) ...................................... 142  4.14.2.‐  ANÁLISIS UNIVARIANTE DE LA CAPACIDAD DE PREDICCIÓN PARA RESPUESTA COMPLETA  GANGLIONAR DE LAS  VARIABLES ECOGRÁFICAS GANGLIONARES.‐ ............................................... 144  4.15.‐ ANÁLISIS UNIVARIANTE DE LA CAPACIDAD DE PREDICCIÓN PARA RESPUESTA COMPLETA  GANGLIONAR DE LAS  VARIABLES POSTQUIMIOTERAPIA.‐ .................................................................. 148  4.16.‐ ANÁLISIS MULTIVARIANTE DEL GRUPO DE PACIENTES CON INDICACIÓN DE QUIMIOTERAPIA   NEOADYUVANTE PARA LA PREDICCIÓN DE RESPUESTA COMPLETA GANGLIONAR. ........................... 151  5.‐ DISCUSIÓN.‐ ............................................................................................................................ 159  5.1.‐ EVOLUCIÓN HACIA UNA CIRUGÍA AXILAR MÍNIMAMENTE INVASIVA EN CÁNCER DE MAMA.‐  NUEVOS RETOS PARA LA ESTADIFICACIÓN ECOGRÁFICA AXILAR.‐ ...................................................... 159  5.2.‐ PAPEL ACTUAL DE LA ECOGRAFÍA AXILAR EN CM EN LA ESTADIFICACIÓN Y DEFINICIÓN DE  POBLACIONES CLÍNICAS CON RELEVANCIA TERAPÉUTICA.‐ ................................................................. 164  5.3.‐ INTEGRACIÓN DE LA ESTADIFICACIÓN ECOGRÁFICA GANGLIONAR EN CÁNCER DE MAMA EN EL  MOMENTO ACTUAL.‐ CAPACIDAD DE PREDICCIÓN DE LAS VARIABLES ECOGRÁFICAS PARA CARGA  METASTÁSICA AXILAR.‐ ........................................................................................................................ 169  5.3.1.‐ Capacidad predictiva de las variables ecográficas para carga metastásica ganglionar.‐ ...... 171  5.4.‐ CAPACIDAD DE PREDICCIÓN DE CARGA METASTÁSICA TRAS ECO‐PAAF+ EN PACIENTES CON  CRITERIOS DE SELECCIÓN DEL ENSAYO ACOSOG Z0011.‐ .................................................................... 181  5.5.‐ INFLUENCIA DEL RESTO DE VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES EN LA PREDICCIÓN DE CARGA  METASTÁSICA DE LA SERIE QUIRÚRGICA.‐ ........................................................................................... 185  5.6.‐DESARROLLO DE ALGORITMOS DE ESTADIFICACIÓN ECOGRÁFICA AXILAR Y ABORDAJE  TERAPÉUTICO DE LA AXILA.‐ ................................................................................................................ 190  5.7.‐ IMPACTO DE LA ESTADIFICACIÓN ECOGRÁFICA  AXILAR EN PACIENTES CON CM E INDICACIÓN DE  QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE.‐ ............................................................................................... 194  5.7.1.‐ IMPACTO DE LA ECO‐PAAF PREQUIMIOTERAPIA.‐ ............................................................... 196  5.7.2.‐ IMPACTO DE LA ECO‐PAAF POSTQUMIOTERAPIA.‐ .............................................................. 199  5.8.‐ INFLUENCIA DEL RESTO DE VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES EN LA RESPUESTA GANGLIONAR.‐  ............................................................................................................................................................. 202  6.‐ CONCLUSIONES.‐ ..................................................................................................................... 209  7.‐BIBLIOGRAFÍA.‐ ........................................................................................................................ 213     

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8.‐ ANEXOS.‐ ................................................................................................................................. 231  GLOSARIO DE TÉRMINOS.‐ ............................................................................................................ 239  10.‐ ABREVIATURAS.‐ .................................................................................................................... 245  11.‐ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS.‐ ............................................................................................... 249     

 

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    RESUMEN 

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RESUMEN.‐   TITULO.‐ ESTADIFICACIÓN ECOGRÁFICA AXILAR EN CÁNCER DE MAMA: CAPACIDAD PREDICTIVA PARA  CARGA METASTÁSICA AXILAR DE LAS VARIABLES ECOGRÁFICAS GANGLIONARES 

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVO.‐ La publicación de nuevas evidencias sobre la omisión de la linfadenectomía (LA) en pacientes  diagnosticadas de cáncer de mama (CM), con el objetivo de reducir la morbilidad ligada a esta  técnica quirúrgica, en grupos seleccionados de pacientes ha abierto un nuevo debate sobre la  utilidad de la estadificación ecográfica preoperatoria de la axila, no siendo tan determinante la  detección de metástasis como la cuantificación de carga metastásica en la toma de decisiones.  Se plantea, por tanto, la vigencia de la estadificación ganglionar mediante ecografía en CM,  siendo ahora el objetivo valorar  si la  información que proporciona  dicha técnica  permite   predecir  el grado de afectación metastásica o carga  axilar, orientando el manejo clínico  óptimo de estas pacientes en función de los protocolos actuales.   MATERIAL Y MÉTODO.‐ Diseño del estudio: estudio analítico retrospectivo. Criterio de inclusión: pacientes  consecutivas diagnosticadas e intervenidas por cáncer de mama infiltrante en la Unidad de  Mama del Hospital Morales Meseguer  entre Junio 2011 y noviembre 2014. Criterios de  exclusión: estudio de imagen de estadificación ganglionar o cirugía  axilar realizada fuera de  nuestro hospital, pacientes sin LA y pacientes metastásicas al inicio. Se incluyeron 540 CM  correspondientes a 528 pacientes, tanto con indicación de tratamiento quirúrgico primario  (TQP) (n=405) como de quimioterapia neoadyuvante (QN) (n=135). Método: En todos los casos  se realizó estadificación ecográfica ganglionar regional, incluyendo los tres niveles de Berg de  la axila ipsilateral al tumor, hueco supraclavicular y axila contralateral. Se utilizó el ecógrafo  IU22 del sistema (Philips Healthcare International) y sonda lineal de 12‐15Mhz. El estudio axilar   se realizó en todos los casos por los mismos dos radiólogos. Variables a estudio: edad, clínica,  tamaño tumoral, estadio clínico ganglionar, tipo de cirugía, invasión linfovascular, tipo y grado  histológico, perfil molecular, multifocalidad, morfología ecográfica ganglionar, número de  ganglios de sospecha y localización anatómica según niveles de Berg.   15 

 

La morfología de sospecha ganglionar se clasificó según criterios descritos por Amonkar:  engrosamiento cortical uniforme a partir de 3mm (UN3), engrosamiento focal con  desplazamiento de hilio graso (UN4) y la sustitución completa  de hilio graso (UN5). Se realizó  PAAF ecoguiada (excepcionalmente BAG) ante ganglio de sospecha con control inmediato de  muestra por anatomopatólogo. Se correlacionaron todas las variables con el número de  ganglios metastáticos tras la LA  en los casos N+ en el grupo con indicación de TQP: baja carga  tumoral (dos o menos ganglios positivos) y alta carga (más de 2).  Se realizó análisis comparativo para las variables descritas del grupo con TQP respecto del  grupo con indicación de QN estudiando, en este  segundo grupo, la capacidad  predictiva de la   ecografía para respuesta completa ganglionar tras el tratamiento.

RESULTADOS.‐ En el análisis univariante de las variables ecográficas, la morfología ganglionar (UN4,UN5), el  número de ganglios de sospecha (>2) y la localización ganglionar  (nivel II/ III de Berg)  presentan una relación estadísticamente significativa con la alta carga metastásica ganglionar  (p 3 mm, eccentric displacement of fatty hilum) and UN5 (enlarged node with  no fatty hilum). An FNA (exceptionally a core needle biopsy) was performed when suspicious  lymph nodes were identified. An analysis of clinical and US variables for the prediction of 

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axillary tumor burden (low [2) and location (Berg’s level II and III) were statistically associated (p  2ganglios  Localización niveles Berg  Nivel I  Nivel II  Nivel III    PAAF realizadas    PAAF positivas  Pacientes N+ 

La prevalencia de metástasis en este grupo  de 82%.  En el 86%  de axilas estudiadas ecográficamente encontramos hallazgos de sospecha  ganglionares para metástasis. El 74% de los casos presentan ganglios UN4/UN5, encontrando  más de dos ganglios de  sospecha en el 46,7% de los casos. El 59% de casos presentan ganglios  de sospecha en niveles II y III de Berg.  120 

 

4.6.‐ ESTUDIO COMPARATIVO DE  LAS VARIABLES ENTRE AMBAS POBLACIONES, TQP Y QN.‐   

4.6.1.‐ VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES.‐ 

                                                                                                                        TQP   n=405                              QN   n=135                                          p                                         VARIABLES                                                       n                    %                           n                    %                                                                 

                               Edad            58,5                                     50,8  Pacientes sintomáticas             218         53,8                     120          88,9