UNIVERSIDAD DE MURCIA ESCUELA INTERNACIONAL DE DOCTORADO
Estadificación Ecográfica Axilar en Cáncer de Mama: Capacidad Predictiva para Carga Metastásica Axilar de las Variables Ecográficas Ganglionares y su Utilidad Clínica
Dª. María Martínez Gálvez 2017
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AGRADECIMIENTOS.‐ En primer lugar quiero dar las gracias al Dr. José Aguilar Jiménez, compañero de Unidad y director de esta tesis, con el que comencé esta andadura por el apasionante mundo de la patología mamaria allá por el año 2000. Con su rigurosidad y perfeccionismo, generosidad, vasto conocimiento y, sobre todo, gran sensibilidad se convirtió desde el principio en un referente y en fuente de motivación y superación constante para mí. Gracias por confiar incondicionalmente en mi capacidad y gracias, sobre todo, por aceptar la dirección de esta tesis que, de alguna forma, culmina una gran parte de todo nuestro proyecto en común. Gracias al Dr.Francisco Ayala de la Peña, compañero de carrera, de unidad y Director de esta tesis doctoral. Trabajador incansable desde la universidad y oncólogo de reconocido prestigio, con su amplia experiencia, conocimiento y orientación ha contribuido sin duda a dotar de rigurosidad y actitud crítica este proyecto. Gracias por tu disponibilidad y dedicación, es un privilegio tenerte como “compañero”. Gracias especialmente al Dr. José Ignacio Gil Izquierdo, compañero infatigable de área. Sin su inestimable ayuda, su buen hacer y profesionalidad no habría sido posible conseguir los resultados que aquí se presentan. A todos mis compañeros de la Unidad de Mama del Hospital Morales Meseguer, por hacer real el trabajo multidisciplinar desde el respeto, el apoyo y el crecimiento mutuo. Los valiosos resultados obtenidos son fruto del trabajo de todos y cada uno de ellos. Quiero agradecer de una forma muy especial la valiosa y desinteresada colaboración del Dr. Andrés Carrillo Alcaraz en el tratamiento estadístico de los datos: su inestimable colaboración y paciencia infinita han permitido que este trabajo llegue a buen puerto, sin desfallecer, incluso en los momentos de mayor desconcierto.
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Gracias a todos los que, de alguna forma, a lo largo de este período de preparación, trabajo y horas de estudio, habéis estado ahí animándome, soportando con paciencia mis momentos de desánimo y confiando en que este proyecto vería finalmente la luz. Y por último, por ser lo más importante y por constituir los cimientos de todo lo que represento y soy, mi mayor agradecimiento es para mi familia. TODOS y cada uno de ellos saben muy bien por qué. GRACIAS POR TODO, nada de lo que soy sería posible sin vosotros.
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DEDICATORIA.‐ “Renuncio y maldigo a cualquier experiencia positiva nacida de tu sufrimiento” (Andrés Aberasturi, escritor y periodista, padre de un hijo con parálisis cerebral).
Por y para ellas: esta tesis doctoral está dedicada a todas y cada una de mis pacientes, porque todo este conocimiento surge de su sufrimiento y de su generosidad al poner en nuestras manos su enfermedad, y porque sin ellas nada de esto tendría sentido. Sólo si todo este esfuerzo y conocimiento sirven para mitigar su sufrimiento entonces, y sólo entonces, podrá ser considerado “en positivo”.
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ÍNDICE
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RESUMEN.‐ ..................................................................................................................................... 15 ABSTRACT.‐ .................................................................................................................................... 17 1.‐ INTRODUCCIÓN.‐ ....................................................................................................................... 21 1.1.‐ EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE MAMA ...................................................................................... 21 1.2‐ FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS EN CÁNCER DE MAMA.‐ ............................................... 23 1.2.1.‐FACTORES PRONÓSTICOS HISTOLÓGICOS.‐ ............................................................................ 23 1.2.2.‐ FACTORES PREDICTIVOS MOLECULARES ............................................................................... 29 1.3.‐ EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL MANEJO AXILAR EN LAS PACIENTES CON CM.‐ ................................ 34 1.3.1.‐ LINFADENECTOMÍA AXILAR.‐ .................................................................................................. 34 1.3.2.‐ BIOPSIA SELECTIVA DE GANGLIO CENTINELA.‐ ....................................................................... 37 1.3.3.‐ OSNA.‐ .................................................................................................................................... 44 1.4.‐ MANEJO AXILAR EN EL CONTEXTO DE LA QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE. ............................ 56 1.5.‐ LA RADIOTERAPIA EN EL CONTEXTO DE LA CIRUGÍA AXILAR MÍNIMAMENTE INVASIVA.‐ ............ 61 1.6.‐ ANATOMÍA DE LA AXILA.‐ .............................................................................................................. 63 1.6.1.‐ PAREDES AXILARES.‐ ............................................................................................................... 63 1.6.2.‐ ANATOMÍA DEL GANGLIO.‐ .................................................................................................... 65 1.6.3.‐ GRUPOS GANGLIONARES AXILARES.‐ ..................................................................................... 66 1.7.‐ PAPEL DE LAS TÉCNICAS DE IMAGEN EN LA ESTADIFICACIÓN GANGLIONAR DE LAS PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA ......................................................................................................................... 68 1.7.1.‐ CARACTERÍSTICAS ECOGRÁFICAS DE LOS GANGLIOS METASTÁSICOS.‐ ................................. 69 1.7.2.‐ NIVELES ECOGRÁFICOS DE BERG.‐ .......................................................................................... 75 1.7.3.‐ PAAF Ó BAG GANGLIONAR EN CM.‐ ....................................................................................... 76 1.8.‐ NUEVAS EVIDENCIAS Y CUESTIONES EN EL MANEJO AXILAR EN CM.‐ .......................................... 77 2.‐HIPÓTESIS. ................................................................................................................................. 83 3.‐ MATERIAL Y MÉTODOS.‐ ............................................................................................................ 87 3.1.‐DISEÑO DEL ESTUDIO.‐.................................................................................................................... 87 3.2.‐METODOLOGIA.‐ ............................................................................................................................. 88 3.3.‐ESTADIO N PREQUIRÚRGICO TRAS ECOGRAFÍA AXILAR.‐ ............................................................... 94 3.4.‐ MANEJO AXILAR EN CM.‐ CONDUCTA QUIRÚRGICA.‐ ................................................................... 96 3.5.‐ ESTUDIO ANATOMOPATOLÓGICO.‐ ............................................................................................... 97 3.6.‐SUBTIPOS SUBROGADOS DE LA CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE MAMA.‐ ............. 101 3.7.‐ GRADO HISTOLÓGICO.‐ ................................................................................................................ 101 3.8.‐TRATAMIENTO ADYUVANTE ......................................................................................................... 102 3.9.‐TRATAMIENTO NEOADYUVANTE ................................................................................................. 102
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3.10.‐ EVALUACIÓN RADIOLÓGICA DE LA RESPUESTA TRAS QN.‐ ........................................................ 103 3.11.‐EVALUACIÓN ANATOMOPATOLÓGICA DE LA RESPUESTA TRAS QM.‐ ........................................ 105 3.12.‐VARIABLES A ESTUDIO.‐ .............................................................................................................. 106 3.13.‐ESTUDIO ESTADÍSTICO DE DATOS.‐ ............................................................................................. 109 4.‐ RESULTADOS.‐ ......................................................................................................................... 113 4.1.‐ POBLACIONES.‐ SELECCIÓN.‐ ........................................................................................................ 113 4.2.‐ PREVALENCIA Y DETECCIÓN DE METÁSTASIS EN LA POBLACIÓN ESTUDIADA.‐ .......................... 113 4.3.‐ ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS VARIABLES DE LA POBLACIÓN GENERAL. .................................... 115 4.3.1 ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES ..................................... 115 4.3.2.‐ ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS VARIABLES ECOGRÁFICAS DE LA POBLACIÓN GENERAL.‐ .. 116 4.4.‐ ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS VARIABLES DE LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE TRATAMIENTO QUIRÚRGICO PRIMARIO (n=405) ................................................................................ 117 4.4.1.‐ VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES (TQP)‐.......................................................................... 117 4.4.2.‐‐ VARIABLES ECOGRÁFICAS (TQP).......................................................................................... 118 4.5.‐ ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS VARIABLES DE LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE (n=135). ........................................................................................ 119 4.5.1.‐ VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES (QN) ............................................................................ 119 4.5.2.‐ VARIABLES ECOGRÁFICAS ( QN).‐ ......................................................................................... 120 4.6.‐ ESTUDIO COMPARATIVO DE LAS VARIABLES ENTRE AMBAS POBLACIONES, TQP Y QN.‐ ........... 121 4.6.1.‐ VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES.‐ .................................................................................. 121 4.6.2.‐ ESTUDIO COMPARATIVO DE AMBAS POBLACIONES, TQP Y QN DE LAS VARIABLES ECOGRÁFICAS.‐ ................................................................................................................................ 122 4.7.‐ ESTADIFICACIÓN CLÍNICA GANGLIONAR EN LA POBLACIÓN CON TQP‐ ....................................... 123 4.8.‐ ESTADIFICACIÓN CLÍNICA GANGLIONAR EN LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE.‐ ................................................................................................................................ 124 4.9.‐ LINFADENECTOMÍAS REALIZADAS ............................................................................................... 125 4.9.1.‐ NÚMERO DE GANGLIOS AFECTOS TRAS LA LINFADENECTOMÍA EN LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE TQP. ....................................................................................................................... 126 4.9.2.‐RESPUESTA GANGLIONAR EN LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE QN TRAS EL TRATAMIENTO.‐ ............................................................................................................................... 128 4.10.‐ ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LAS VARIABLES A ESTUDIO EN LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE TQP.‐ ..................................................................................................................................................... 129 4.11.‐ ANÁLISIS UNIVARIANTE DE LAS VARIABLES ECOGRÁFICAS EN LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE TQP.‐ ............................................................................................................................................... 131 4.12.‐ ANÁLISIS UNIVARIANTE DE LAS VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES EN LA PREDICCIÓN DE CARGA METASTÁSICA GANGLIONAR.‐ POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE TQP.‐ .................................. 134 4.13.‐ ANÁLISIS MULTIVARIANTE DE LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE TQP (n = 405) ................. 139
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4.14.‐ ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LA POBLACIÓN CON INDICACIÓN DE QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE .................................................................................................................................. 142 4.14.1.‐ ESTUDIO UNIVARIANTE DE LAS VARIABLES PREQUIMIOTERAPIA PARA LA PREDICCIÓN DE AUSENCIA DE METÁSTASIS GANGLIONAR POST QUIMIOTERAPIA (ypN0) ...................................... 142 4.14.2.‐ ANÁLISIS UNIVARIANTE DE LA CAPACIDAD DE PREDICCIÓN PARA RESPUESTA COMPLETA GANGLIONAR DE LAS VARIABLES ECOGRÁFICAS GANGLIONARES.‐ ............................................... 144 4.15.‐ ANÁLISIS UNIVARIANTE DE LA CAPACIDAD DE PREDICCIÓN PARA RESPUESTA COMPLETA GANGLIONAR DE LAS VARIABLES POSTQUIMIOTERAPIA.‐ .................................................................. 148 4.16.‐ ANÁLISIS MULTIVARIANTE DEL GRUPO DE PACIENTES CON INDICACIÓN DE QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE PARA LA PREDICCIÓN DE RESPUESTA COMPLETA GANGLIONAR. ........................... 151 5.‐ DISCUSIÓN.‐ ............................................................................................................................ 159 5.1.‐ EVOLUCIÓN HACIA UNA CIRUGÍA AXILAR MÍNIMAMENTE INVASIVA EN CÁNCER DE MAMA.‐ NUEVOS RETOS PARA LA ESTADIFICACIÓN ECOGRÁFICA AXILAR.‐ ...................................................... 159 5.2.‐ PAPEL ACTUAL DE LA ECOGRAFÍA AXILAR EN CM EN LA ESTADIFICACIÓN Y DEFINICIÓN DE POBLACIONES CLÍNICAS CON RELEVANCIA TERAPÉUTICA.‐ ................................................................. 164 5.3.‐ INTEGRACIÓN DE LA ESTADIFICACIÓN ECOGRÁFICA GANGLIONAR EN CÁNCER DE MAMA EN EL MOMENTO ACTUAL.‐ CAPACIDAD DE PREDICCIÓN DE LAS VARIABLES ECOGRÁFICAS PARA CARGA METASTÁSICA AXILAR.‐ ........................................................................................................................ 169 5.3.1.‐ Capacidad predictiva de las variables ecográficas para carga metastásica ganglionar.‐ ...... 171 5.4.‐ CAPACIDAD DE PREDICCIÓN DE CARGA METASTÁSICA TRAS ECO‐PAAF+ EN PACIENTES CON CRITERIOS DE SELECCIÓN DEL ENSAYO ACOSOG Z0011.‐ .................................................................... 181 5.5.‐ INFLUENCIA DEL RESTO DE VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES EN LA PREDICCIÓN DE CARGA METASTÁSICA DE LA SERIE QUIRÚRGICA.‐ ........................................................................................... 185 5.6.‐DESARROLLO DE ALGORITMOS DE ESTADIFICACIÓN ECOGRÁFICA AXILAR Y ABORDAJE TERAPÉUTICO DE LA AXILA.‐ ................................................................................................................ 190 5.7.‐ IMPACTO DE LA ESTADIFICACIÓN ECOGRÁFICA AXILAR EN PACIENTES CON CM E INDICACIÓN DE QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE.‐ ............................................................................................... 194 5.7.1.‐ IMPACTO DE LA ECO‐PAAF PREQUIMIOTERAPIA.‐ ............................................................... 196 5.7.2.‐ IMPACTO DE LA ECO‐PAAF POSTQUMIOTERAPIA.‐ .............................................................. 199 5.8.‐ INFLUENCIA DEL RESTO DE VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES EN LA RESPUESTA GANGLIONAR.‐ ............................................................................................................................................................. 202 6.‐ CONCLUSIONES.‐ ..................................................................................................................... 209 7.‐BIBLIOGRAFÍA.‐ ........................................................................................................................ 213
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8.‐ ANEXOS.‐ ................................................................................................................................. 231 GLOSARIO DE TÉRMINOS.‐ ............................................................................................................ 239 10.‐ ABREVIATURAS.‐ .................................................................................................................... 245 11.‐ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS.‐ ............................................................................................... 249
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RESUMEN
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RESUMEN.‐ TITULO.‐ ESTADIFICACIÓN ECOGRÁFICA AXILAR EN CÁNCER DE MAMA: CAPACIDAD PREDICTIVA PARA CARGA METASTÁSICA AXILAR DE LAS VARIABLES ECOGRÁFICAS GANGLIONARES
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVO.‐ La publicación de nuevas evidencias sobre la omisión de la linfadenectomía (LA) en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama (CM), con el objetivo de reducir la morbilidad ligada a esta técnica quirúrgica, en grupos seleccionados de pacientes ha abierto un nuevo debate sobre la utilidad de la estadificación ecográfica preoperatoria de la axila, no siendo tan determinante la detección de metástasis como la cuantificación de carga metastásica en la toma de decisiones. Se plantea, por tanto, la vigencia de la estadificación ganglionar mediante ecografía en CM, siendo ahora el objetivo valorar si la información que proporciona dicha técnica permite predecir el grado de afectación metastásica o carga axilar, orientando el manejo clínico óptimo de estas pacientes en función de los protocolos actuales. MATERIAL Y MÉTODO.‐ Diseño del estudio: estudio analítico retrospectivo. Criterio de inclusión: pacientes consecutivas diagnosticadas e intervenidas por cáncer de mama infiltrante en la Unidad de Mama del Hospital Morales Meseguer entre Junio 2011 y noviembre 2014. Criterios de exclusión: estudio de imagen de estadificación ganglionar o cirugía axilar realizada fuera de nuestro hospital, pacientes sin LA y pacientes metastásicas al inicio. Se incluyeron 540 CM correspondientes a 528 pacientes, tanto con indicación de tratamiento quirúrgico primario (TQP) (n=405) como de quimioterapia neoadyuvante (QN) (n=135). Método: En todos los casos se realizó estadificación ecográfica ganglionar regional, incluyendo los tres niveles de Berg de la axila ipsilateral al tumor, hueco supraclavicular y axila contralateral. Se utilizó el ecógrafo IU22 del sistema (Philips Healthcare International) y sonda lineal de 12‐15Mhz. El estudio axilar se realizó en todos los casos por los mismos dos radiólogos. Variables a estudio: edad, clínica, tamaño tumoral, estadio clínico ganglionar, tipo de cirugía, invasión linfovascular, tipo y grado histológico, perfil molecular, multifocalidad, morfología ecográfica ganglionar, número de ganglios de sospecha y localización anatómica según niveles de Berg. 15
La morfología de sospecha ganglionar se clasificó según criterios descritos por Amonkar: engrosamiento cortical uniforme a partir de 3mm (UN3), engrosamiento focal con desplazamiento de hilio graso (UN4) y la sustitución completa de hilio graso (UN5). Se realizó PAAF ecoguiada (excepcionalmente BAG) ante ganglio de sospecha con control inmediato de muestra por anatomopatólogo. Se correlacionaron todas las variables con el número de ganglios metastáticos tras la LA en los casos N+ en el grupo con indicación de TQP: baja carga tumoral (dos o menos ganglios positivos) y alta carga (más de 2). Se realizó análisis comparativo para las variables descritas del grupo con TQP respecto del grupo con indicación de QN estudiando, en este segundo grupo, la capacidad predictiva de la ecografía para respuesta completa ganglionar tras el tratamiento.
RESULTADOS.‐ En el análisis univariante de las variables ecográficas, la morfología ganglionar (UN4,UN5), el número de ganglios de sospecha (>2) y la localización ganglionar (nivel II/ III de Berg) presentan una relación estadísticamente significativa con la alta carga metastásica ganglionar (p 3 mm, eccentric displacement of fatty hilum) and UN5 (enlarged node with no fatty hilum). An FNA (exceptionally a core needle biopsy) was performed when suspicious lymph nodes were identified. An analysis of clinical and US variables for the prediction of
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axillary tumor burden (low [2) and location (Berg’s level II and III) were statistically associated (p 2ganglios Localización niveles Berg Nivel I Nivel II Nivel III PAAF realizadas PAAF positivas Pacientes N+
La prevalencia de metástasis en este grupo de 82%. En el 86% de axilas estudiadas ecográficamente encontramos hallazgos de sospecha ganglionares para metástasis. El 74% de los casos presentan ganglios UN4/UN5, encontrando más de dos ganglios de sospecha en el 46,7% de los casos. El 59% de casos presentan ganglios de sospecha en niveles II y III de Berg. 120
4.6.‐ ESTUDIO COMPARATIVO DE LAS VARIABLES ENTRE AMBAS POBLACIONES, TQP Y QN.‐
4.6.1.‐ VARIABLES CLÍNICAS Y TUMORALES.‐
TQP n=405 QN n=135 p VARIABLES n % n %
Edad 58,5 50,8 Pacientes sintomáticas 218 53,8 120 88,9
