Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005

Tiotropio y EPOC estable (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del C.H. La Mancha Centro) Fecha 01/05/2010

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Tiotropio Indicación clínica solicitada: Pacientes con agudización de EPOC que han superado la fase de tratamiento nebulizado y pueden usar inhaladores Pacientes con EPOC estable, que ingresan por motivos no relacionados con la EPOC. Autores / Revisores: Mª Dolores Fraga Fuentes (Servicio de Farmacia)/Antonio Martín Castillo (Medicina Interna). Tipo de Informe: Actualizado. Basado en el informe de evaluación de Nora Izco García y Montserrat Vilanova Boltó, Hospital Son Llàtzer (01/12/05)9 Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del informe. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: XXXX Servicio: Neumología Justificación de la solicitud: Dosificación única diaria lo que mejora la administración, mayor efectividad y seguridad. Sistema de administración más sencillo. Facilita la adherencia/cumplimiento. Fecha recepción de la solicitud: 11/09/2009 Petición a título: Ha sido consensuada y además, tiene el visto bueno del Jefe de Servicio. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

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Nombre genérico: Tiotropio Nombre comercial: Spiriva® Laboratorio: Boehringer Ingelheim Grupo terapéutico. Denominación: Antiasmáticos: anticolinérgicos Código ATC: R03BB04 Vía de registro: Reconocimiento mutuo. Vía de administración: Inhalatoria. Tipo de dispensación: Receta médica, aportación reducida. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis

Unidades

Código

Coste por unidad PVP con IVA (1)

Coste por unidad PVL con IVA

Cápsulas 18 mcg + dispositivo HandiHaler

30

751711

52,76€

33,8€

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA2 4.1 Mecanismo de acción El bromuro de tiotropio es un antagonista específico de los receptores muscarínicos de acción prolongada. Inhibe los efectos colinérgicos (broncoconstrictores) de la acetilcolina, liberada de

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las terminaciones nerviosas parasimpáticas, uniéndose a los receptores muscarínicos de la musculatura lisa bronquial. Tiene una afinidad similar por los diferentes subtipos de receptores muscarínicos, M1 a M5. En las vías aéreas, el bromuro de tiotropio antagoniza, de forma competitiva y reversible, los receptores M3 provocando relajación de la musculatura lisa bronquial. El efecto fue dependiente de la dosis y duró más de 24 horas. Es probable que la duración prolongada del efecto sea debida a su disociación muy lenta de los receptores M3, presentando una vida media de disociación significativamente más prolongada que la del ipratropio. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS: El tiotropio está indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). FDA: Anticolinérgico indicado para el tratamiento de mantenimiento del broncoespasmo asociado a la EPOC, a largo plazo, una vez al día (2004) y para reducir las exacerbaciones de la EPOC ( Nov 2009)3. 4.3 Posología, forma de preparación y administración Una cápsula inhalada de 18 mcg cada 24 horas, siempre a la misma hora, mediante el dispositivo Handihaler. Poblaciones especiales: Los pacientes geriátricos pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada. Los pacientes con insuficiencia renal pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina  50 ml/min), el bromuro de tiotropio sólo debe utilizarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial, ya que la concentración plasmática aumenta cuando la función renal está disminuida. No existe experiencia a largo plazo en pacientes con insuficiencia renal grave Los pacientes con insuficiencia hepática pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada. Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia del polvo para inhalación de bromuro de tiotropio en pacientes pediátricos y, por tanto, no debe utilizarse en pacientes menores de 18 años. 4.4 Farmacocinética El bromuro de tiotropio se administra por inhalación del polvo seco, la mayor parte de la dosis liberada se deposita en el tracto gastrointestinal y, en menor grado, en el pulmón. Absorción: Después de la inhalación del polvo seco en voluntarios jóvenes sanos, la biodisponibilidad absoluta del 19,5% sugiere que la fracción que alcanza el pulmón es altamente biodisponible. De la estructura química de la sustancia (amonio cuaternario) y de los ensayos in vitro, se espera que el bromuro de tiotropio sea poco absorbido en el tracto gastrointestinal (10-15%). Distribución: El fármaco se une en un 72% a las proteínas plasmáticas y el volumen de distribución es de 32 l/kg. Biotransformación: El grado de biotransformación es bajo. Excreción urinaria del 74% de fármaco inalterado, después de una dosis intravenosa en voluntarios jóvenes sanos. Eliminación: La vida de eliminación terminal del bromuro de tiotropio es de entre 5 y 6 días después de la inhalación. Después de la inhalación del polvo seco, la excreción urinaria es del 14% de la dosis, permaneciendo el resto del fármaco sin absorber en el intestino, eliminándose por las heces. El aclaramiento renal del bromuro de tiotropio es superior al aclaramiento de creatinina, indicando la existencia de una secreción a la orina. Después de una inhalación una

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vez al día por pacientes con EPOC en tratamiento crónico, se alcanzó el estado de equilibrio farmacocinético al cabo de 2-3 semanas, sin que se produjera una acumulación posterior. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital Tabla 1. Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Presentación Posología Características diferenciales Duración de acción

Ipratropio 20 mcg/puls dosis 40-80 mcg/6h

aeros

Ipratropio 200 500 mcg sol inhal

Inicio rápido de acción Adaptable a cámara 6-8 horas

Tiotropio 18 mcg cáps inhal

500 mcg/6h

18 mcg/24h

Inicio rápido de acción Nebulizado 6-8 horas

Acción prolongada Una sola dosis Más de 24 horas

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.

5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe CDER de la FDA (2004)4. Se realizó una búsqueda en Medline el 30/04/2010, desde 2005, para localizar los ensayos cínicos sobre el uso de tiotropio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y se localizaron 58 ensayos clínicos. Además se consultó la página de GENESIS y se buscaron informes elaborados por organismos independientes, localizando 6 (elaborados entre 2002 y 2005)5,6,7,8,9,10, todos reconocen que presenta ventajas frente a ipratropio en relación con la pauta de administración y que principalmente es un medicamento para atención primaria, ya que no puede administrarse en agudizaciones de la EPOC. Se seleccionaron los ensayos de más de 6 meses de duración, 15 en total: 8 con placebo11,12,13,14,15,16,17,18 (en el informe se analizan 4), 1 combinado con formoterol vs formoterol19, 1 comparado con salmeterol/fluticasona (ensayo INSPIRE) 20 y 1 combinado con salmeterol o salmeterol/fluticasona21, 3 de coste-efectividad22,23,24. Al no localizar ninguno comparativo con ipratropio se consideraron los incluidos en el informe independiente realizado más recientemente25,26, también se incluyó uno comparativo con slameterol27

5.2.a Resultados de los ensayos clínicos Estudios comparativos con placebo La mayoría de los estudios publicados de larga duración son comparativos con placebo, y aunque a priori la FDA requiere este tipo de estudio para solicitar la indicación, no parece muy apropiado que se realicen estos estudios posteriormente cuando existen tratamientos alternativos eficaces y comparadores más apropiados. El estudio UPLIFT (Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium), y las correspondientes publicaciones de subgrupos específicos del mismo no parece que aporten muchas luces al tratamiento de la EPOC. Se trata de un ensayo doble ciego con asignación aleatoria, financiado por Boehringer Ingelheim y Pfizer, de 4 años de duración, en el que se compara tiotropio con placebo en pacientes con EPOC, se incluyeron 5.993 pacientes13. Tabla 2. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, Decramer M;UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 13 2008;359(15):1543-54 . Diseño: Multicéntrico, doble ciego, con asignación aleatoria, controlado con placebo de grupos paralelos. Tratamiento Los pacientes recibieron 18 mcg de tiotropio (HandiHaler) o placebo una vez al día. A los pacientes se les permitió otros tratamientos concomitantes a excepción de anticolinérgicos inhalados (más del 60% estaban tratados con agonistas beta-adrenérgicos). Después de la asignación las visitas clínicas se

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realizaron al mes y a los 3 meses y cada tres meses durante 4 años Criterios de inclusión:  Pacientes 40 años (media de edad 658 años) con diagnóstico de EPOC, historia de fumador de al menos 10 paquetes-año, un FEV1  70% del valor teórico y un FEV1/FVC70%. El 30% fumaban. Criterios de exclusión:  Historia de asma, exacerbación de la EPOC o infección respiratoria en las 4 semanas previas al screening, historia de resección pulmonar, uso de oxígeno más de 12 horas diarias y presencia de otras enfermedades que puedan interferir en los resultados del estudio. Variables estudio El resultado primario fue la tasa anual de disminución en la media del FEV1 matinal antes del uso del medicamento y un broncodilatador de acción corta y después del uso del medicamento desde el día 30 hasta completar el tratamiento, como medida subrogada de la evolución de la enfermedad. Las variables secundarias incluyeron tasa de disminución en el media de la capacidad vital forzada (FVC); calidad de vida (cuestionario de St. George- SGRQ-); exacerbaciones de la EPOC y exacerbaciones relacionadas con hospitalizaciones; y muerte por cualquier causa Resultados EFICACIA Tiotropio Variable principal

Placebo

N media descenso (ml/año)

N

Diferencia (IC al 95%)

P

media descenso (ml/año)

FEV1* Antes de la broncodilatación

2.557

301

2.413

301

02 (-4 a 4)

0,95

Después de la broncodlatación

2.554

401

2.410

421

-22 (-6 a 2)

0,21

FVC Antes de la broncodilatación

2.557

433

2.413

393

44 (-4 a 12)

0,30

Después de la broncodlatación

2.554

613

2.410

613

Variables secundarias

0,84 14 (-7 a 9)

Calidad de vida Puntuación en la escala 2.505 0,78 1,250,09 2.362 1,210,09 SGRQ(**) 0,040,13 (unidades por año) (-0,2 a 0,3) * Valor medio basal del FEV1 1,09 L y 1,32L, pre y post broncodilatación, respectivamente. **El rango de posibles puntuaciones va de 0 (sin alteración de la calidad de vida) a 100 (máxima alteración de la calidad de vida) Tiotropio Placebo Riesgo relativo p (IC al 95%) Exacerbaciones Nº por paciente-año 0,86 (0,81-0,91) 10 paquetes año, obstrucción estable de vías respiratorias, FEV1 < 60% y FVC < que 70% de su valor teórico. Entre los criterios de exclusión destacan: los antecedentes de asma, rinitis alérgica, atopia o recuento de eosinófilos elevado, uso regular de oxígeno y más de 20 mg de prednisona o equivalente al día, exacerbación en 30 días previos, IAM, IC o arritmias. Insuficiencia renal grave, HPB sintomática, glaucoma. - Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: tiotropio inhalado 18 mcg/día frente placebo inhalado 1 dosis/día. -Pérdidas: 245 en el grupo placebo (27%) y 149 en el grupo tiotropio (16%) RAR (IC 95%) NNT Resultados Tiotropio (n=914) Placebo (n=915) p Diferencia Riesgo (IC 95%) Absoluto % pacientes exacerbación

con

% pacientes hospitalizados por 1 exacerbación

27,9 %

32,3 %

7%

9,5 %

-4,5 (-8,7 a -0.3)

-2,5% ( -5 a 0)

0,037

0,056

23 (12 a 400) 40 ( 20 a -7249)

1

Se considera como hospitalización cuando el paciente permanece en urgencias o permanece en observación por una insuficiencia respiratoria aguda más de 24 horas. No está justificado la comparación con placebo por existir un tratamiento activo. El 99% de los pacientes son varones.

para reducir las exacerbaciones de los pacientes con EPOC moderada a grave en comparación con placebo.

El análisis de datos secundarios muestra que tiotropio comparado con placebo reduce el tiempo de aparición de la primera exacerbación (HR 0,83 [0,7 a 0,98]; p=0,028), y reduce la frecuencia de exacerbaciones (p=0,030) incluyendo la frecuencia de hospitalizaciones (p=0,047), visitas a urgencias (p=0,019), y días de duración de tratamiento antibiótico (p=0,015).

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Estudios comparativos con ipratropio Se han encontrado 2 ensayos clínicos doble ciego en los que se compara tiotropio con ipratropio. Los criterios de inclusión en ambos han sido: pacientes diagnosticados de EPOC según los criterios de la American Thoracic Society, fumadores o exfumadores de >10 paquetes año, FEV1 < 65% del esperado y FVC < que 70% previsto. Entre los criterios de exclusión destacan: asma, rinitis alérgica, atopia, recuento de eosinófilos en sangre aumentado, uso regular de oxígeno, infección respiratoria en las 6 semanas previas, y enfermedades graves distintas del EPOC (IAM, IC, arritmias, Insuficiencia renal grave). 25

Tabla 4 Van Noord 2000 -Nº de pacientes: 288 pacientes (191 grupo tiotropio, 97 ipratropio), 40 años fumadores o exfumadores -Diseño: ensayo clínico fase III, con asignación aleatoria, doble ciego y doblemente enmascarado (los pacientes recibieron HandiHaler y MDI) de tiotropio frente a ipradropio durante 13 semanas en pacientes EPOC. -Tratamiento: tiotropio inhalado 18 mcg/24h con dispositivo Handihaler. Tratamiento grupo control: ipratropio inhalado 40 mcg/6h con inhalador convencional (con placebos respectivos) --Pérdidas: 9,9% en tiotropio y 11,3% en ipratropio. Tiotropio Ipratropio Diferencia de medias p Resultados (n=191) (n = 97) (IC 95%) FEV1 basal, L 1,21 1,15 Cambio medio del FEV1 L(DE) Día 8 Día 50 Día 92

0,010,02

0,13 (0,09 a 0,18)

0,0001

0,150,02

0,010,02

0,14 (0,09 a 0,19)

0,0001

0,160,02

0,030,02

0,13 (0,08 a 0,18)

0,0001

0,150,01

En cuanto a la utilización de salbutamol de rescate el grupo tiotropio realizó una media de 2,2 inhalaciones día, mientras que en el grupo ipratropio fueron 2,7. La diferencia no alcanzó la significación estadística. Limitaciones: El dispositivo de inhalación empleado con el comparador es convencional, mientras que con el tiotropio se emplea el dispositivo Handihaler. La determinación de FEV1 medio a las 6 horas no es equitativa ya que prácticamente coincide con el final de acción de ipratropio y las dosis de ipratropio empleadas (40 mcg/6h) son inferiores a las recomendadas habitualmente en la EPOC moderada-severa. 26

Tabla 5 Vincken 2002 -Nº de pacientes: 535 pacientes (356 grupo tiotropio, 159 ipratropio) -Diseño: ensayo clínico fase III, doble ciego de tiotropio frente a ipradropio durante 13 semanas en pacientes EPOC. -Tratamiento grupo activo: tiotropio inhalado18 mcg/24h con dispositivo Handihaler. Tratamiento grupo control: ipratropio inhalado 40 mcg/6h con inhalador convencional (con placebos respectivos) -Pérdidas: 54 (15,2 %) en tiotropio y 38 (22,2%) en ipratropio. Tiotropio Ipratropio Resultados RAR (IC 95%) P NNT (IC 95%) (n=356) (n = 179) % pacientes con > 1 35% 46% -11% (-1,9 a -19) S 10 (6-53) exacerbación % pacientes exacerbación

hospitalizados por

7,3%

SGQR (%pacientes con mejoría > 52% 4 puntos)

11,7%

-4,4 % (-9,9 a 1%)

NS

-

35%

- 17% (8,1 a 25%)

S

6 (4 a 13)

Limitaciones: al igual que en el anterior estudio, el tiotropio es administrado con el dispositivo Handihaler y el ipratropio mediante un inhalador presurizado. Aunque no alcanza significación estadística, la situación basal de los pacientes es ligeramente peor en el grupo de ipratropio. El FEV1 mínimo se midió a las 23h de la administración de la dosis precedente de tiotropio y a las 8-9h de la dosis precedente de ipratropio, cuando su duración de acción es inferior. La dosis de ipratropio empleada es la mitad de la habitual en pacientes con EPOC moderado-severo. Estudios comparativos o en combinación con agonistas beta-2 de acción prolongada con o sin corticoides inhalados 

Comparativo con salmeterol

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Se ha encontrado un ensayo clínico de 6 meses. Los criterios de inclusión y exclusión son similares a los de los estudios comparativos descritos en el caso del ipratropio, en el caso del FEV1 el criterio de inclusión es que sea < 65%. En los resultados de la espirometría el tiotropio fue estadísticamente superior a salmeterol en el FEV1 pico y en el valle, aunque en el valle las diferencias entre ambos únicamente fueron significativas en el ensayo clínico publicado, lo mismo sucede al valorar la disnea. En el análisis combinado, la diferencia en el incremento medio del FEV1 valle conseguido con ambos tratamientos no es estadísticamente significativo. 27

TABLA 6 Brusasco V et al . -Nº de pacientes: 1207 pacientes (402 grupo tiotropio, 405 grupo salmeterol, 400 placebo) -Diseño: ensayo clínico fase III, controlado con placebo, doble ciego, de tiotropio frente a salmeterol durante 6 meses de duración. -Tratamientos: tiotropio inhalado18 mcg/24h con dispositivo Handihaler, salmeterol 50 mcg/12h con inhalador convencional. -Pérdidas: 62 grupo tiotripio, 76 salmeterol y 103 placebo. Variables evaluadas en el Tiotropio Salmeterol Placebo estudio (n = 402) (n = 405) (n = 400) % pacientes con al menos una 1 exacerbación 32% 35% 39% % pacientes con al menos una 1 hospitalización por exacerbación 3% 5% 5% nº exacerbaciones por 2 paciente/año 1,49 1,23 1,07 SGRQ (% pacientes que 3 mejoran 4 ptos) 48,9% 43,2% 39,3% 4 Sequedad de boca 8,2% 1,7% 2,3% 1 2 No diferencias significativas; Significativo entre tiotropio y placebo pero no entre tiotropio y salmenterol ni entre salmeterol y placebo; 3 Significativo entre tiotropio y placebo; 4 significativo entre tiotropio y resto.

Limitaciones: Diferencias basales de los grupos FEV1. El texto pone de manifiesto que muchos de los resultados que de forma conjunta han salido favorables para el tiotropio no lo han sido en uno de los estudios incluidos que no ha sido publicado. 

Comparativo y combinado con salmeterol/fluticasona

El estudio de Wedzicha et al20 compara la eficacia relativa de la administración de salmeterol/fluticasona 50/500 mcg administrado dos veces al día con tiotropio 18 mcg una vez al día para prevenir las exacerbaciones en pacientes con EPOC de grave a muy grave. 1323 pacientes (media de edad 64 años, FEV1 postbroncodilatación 39% del valor previsto) fueron asignados aleatoriamente en este estudio de 2 años de duración doble ciego y de grupos paralelos. La variable principal fue tasa de exacerbaciones que requirieron el uso de cuidados sanitarios. La probabilidad de retirada del estudio fue un 29% mayor con tiotropio que con salmeterol/fluticasona (p=0,005). La tasa anual de exacerbación fue 1,28 en el grupo de salmeterol/fluticasona y 1,32 en el grupo de tiotropio. Tanto la puntuación en el cuestionario de St George como la mortalidad fueron significativamente menores en el grupo de salmeterol/fluticasona. En otro estudio de un año de duración se comparó tiotropio+ placebo, tiotropio +salmeterol y tiotropio + salmeterol/fluticasona en 446 pacientes con EPOC moderada a grave. La variable principal fue el porcentaje de pacientes que experimentan una exacerbación por EPOC que requieren tratamiento con corticoides sistémicos o antibióticos. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en la variable principal. Pero la combinación de tiotropio con salmeterol/fluticasona mejoró la función pulmonar(p=0,.049) y la calidad de vida (p=0,01) y redujo el número de hospitalizaciones por exacerbaciones de la EPOC y todas las causas de mortalidad. Entre las limitaciones de estudio se puede mencionar que el 40% de los pacientes tratados con tiotropio+placebo y tiotropio+salmeterol abandonaron el tratamiento prematuramente21. 

Comparativo y combinado con formoterol

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Vogelmeier et al19 asignaron alaetoriamente a 847 pacientes a recibir unos de los siguientes tratamientos: formoterol 10 mcg b.i.d. ; tiotropio 18 mcg o.d.; formoterol 10 mcg b.i.d. más tiotropio 18 mcg o.d.; o placebo. La variable principal FEV1 2 horas post-dosis despuñes de 24 semanas presentó pequeñas diferencias a favor de la combinación versus formoterol (0,07 L, p=0,044) o tiotropio (0,06 L, p=0,066). Los tres tratamientos fueron superiores a placebo (p