7/28/2014

Winship Cancer Institute of Emory University

Sarcoma Updates and New  Approaches Kenneth Cardona, MD Assistant Professor of Surgery Division of Surgical Oncology  Emory University Hospital Midtown

Disclosures Nothing relevant to report

1

7/28/2014

Objectives • Background—overview and classification of sarcomas • Randomized control trials in the management of STS  • Areas of evolving care‐‐looking ahead at individualized care

Background—the challenge

2

7/28/2014

Background—the challenge

> 50 types of sarcomas

Molecular footprint Genetic mutations in sporadic STS Tumor type

Mutation

Well‐diff/dediff LPS

MDM2 and CDK4 mutation

Myxoid/round cell LPS

FUS‐CHOP translocation

Synovial sarcoma

SSX‐SYT translocation

GIST

C‐kit overexpression

Angiosarcoma

Myc amplification

DFSP

COLA1‐PDGFB fusion

Desmoid tumor

CTNNB1 mutation

Epitheliod hemangioendothelioma

WWTR1‐CAMTA1 fusion 

Crago and Singer, ACS Surgery.

3

7/28/2014

Background—the challenge

75‐100 types of sarcomas

Molecular footprint

Two broad categories of sarcomas • Complex karyotype with peculiar  cytogenetic transformations:  • SSX‐SYT in synovial sarcoma • FUS‐DDTR in myxoid/round cell LPS • Simple karyotype with specific genetic  mutations:  • MDM2 in well‐differentiated LPS • c‐KIT in GIST

4

7/28/2014

Background—Soft tissue sarcomas Incidence:  • Mesenchymal in origin • 11,000 cases (5cm, high‐grade • Chemotherapy: ???

Limb‐sparing surgery +/‐ radiation

Limb‐sparing

Amputation

5yr: 83%

5yr : 78%

Amputation

Limb‐sparing 5yr: 71% 

5yr : 88%

p=0.75

p=0.99

DFS

OS

Rosenberg, Brennan et al. Ann Surgery. 196 (3) 1982 : 305‐314 Rosenberg, Brennan et al. Ann Surgery. 196 (3) 1982 : 305‐314

6

7/28/2014

Summary #1 • Limb sparing resection for extremity sarcomas yields  equivalent results to radical (amputation) surgery with  respect to disease free survival and overall survival. • Radiation reduces the incidence of local recurrence but does  not result in a reduction of disease‐specific or overall  mortality. • Regional therapies can influence regional outcomes, but  regional disease does not typically result in mortality and  tumor biology overwhelmingly appears to impact overall  prognosis.

Retroperitoneal sarcomas

7

7/28/2014

Chemotherapy for sarcoma Trials 1980‐2000s  • overall, conventional cytotoxic chemotherapy has shown limited  efficacy in soft tissue sarcomas. • peculiar chemosensitivities have been identified for certain  sarcoma subtypes. Trials 2000‐present • Subgroup of sarcomas with a certain karyotype presenting with  somatic genomic amplifications, mutations or translocations: • results in a fusion gene or protein that is potentially  targetable • accounts for 20% of STS

Era of histology‐driven chemotherapy

Histology‐driven Chemotherapy Metastatic, unresectable setting:  • Cytotoxic chemotherapy: • Doxorubicin +/‐ ifosfamide: first‐line therapy  • if goal is disease stabilization or limit toxicities, single agent  doxorubucin should be considered • if goal is to maximize tumor response, then multiagent therapy should be considered • Trabectedin • approved in Europe • efficacy against myxoid/round cell liposarcoma and  leiomyosarcomas • Phase II trabectedin + doxorubicin for leiomyosarcoma:  CR+PR 38%, SD 51% for ST‐LMS • Phase III trabectidin vs DTIC in pts with LPS or  leiomyosarcomas (NCT01343277) Gronchi, Expert Rev Anticancer Ther. 14(6), 689‐704; 2014

8

7/28/2014

Histology‐driven Chemotherapy Metastatic, unresectable setting: (cytotoxic continued) • Gemcitabine + docetaxel • activity in LMS, undifferentiated pleomorphic sarcoma,  angiosarcoma • Phase III doxorubucin vs gem‐docetaxel for advanced STS  (NCT01574716) •Taxanes • activity in angiosarcoma • ORR 40‐65% • improved efficacy when combined with doxorubucin? • Dacarbazine (DTIC) • activity in LMS • single agent or in combination with gemcitabine or doxorubicin  • Etoposide + ifosfomide • activity in MPNST • Phase III trial ongoing Gronchi, Expert Rev Anticancer Ther. 14(6), 689‐704; 2014

Histology‐driven Chemotherapy Metastatic, unresectable setting:  • mTOR inhibitors • sirolimus • activity in PECOMA, myxoid chrondrosarcoma • everolimus • activity in angiosarcoma • Phase II 67% PFS at 16 weeks in angiosarcoma subgroup • ridaforolimus • Phase III in pts w mets sarcoma who achieved favorable  response to first line conventional chemo received either  ridaforolimus vs placebo: 28% RR for progression

9

7/28/2014

Histology‐driven Chemotherapy Metastatic, unresectable setting:  • Targeted therapy • Imatinib • activity DFSP • ORR 50% in Phase II trials • Pazopanib • activity in non‐lipogenic tumors specifically  leiomyosarcoma and synovial sarcoma • PALETTE‐EORTC 62072 of pazopanib vs placebo as second  line in non‐lipogenic tumors showed an improvement in OS  (12.5 months vs 10.7 months) • numerous phase II trials ongoing

Histology‐driven Chemotherapy Metastatic, unresectable setting:  • Targeted therapy • MDM2/CDK4 inhibitor • activity in WDF‐LPS and DDF‐LPS • ongoing phase III trial for CDK4 vs placebo • Sunitinib and Cediranib • activity in alveolar soft part sarcoma and solitary fibrous  tumors • ORR of 84% • Phase II/III cediranib vs sunitinib for ASPS (NCT 01391962) • IGF‐1R, HDAC, and Hedgehog inhibitors • too early to say…

10

7/28/2014

Histology‐driven Chemotherapy Adjuvant chemotherapy • Meta‐analysis evaluation • evaluated 18 prospective RCTs—1953pts  • doxorubicin‐based chemotherapy • absolute benefit in relapse free survival of 10% • improvement in overall survival of 5%

Pervaiz, Meta‐analysis of RCT adjuvant chemotherapy STS;  Cancer 2008; 113: 573‐81

Summary #2 • “It remains difficult to quantify the risk of recurrence for an  individual patient and it is often physician bias, experience, and  gestalt, which ultimately determines therapy”.  • Subtype‐specific deviations from a common algorithm are  needed. • The modern concept of histology‐driven chemotherapy has  been accepted and should be employed. • These patients should be managed in a multidisciplinary setting  with clinicians specializing in the treatment of sarcomas.

11

7/28/2014

Questions

Neoadjuvant chemotherapy • No prospective study has definitively shown a benefit to  administration of adjuvant chemotherapy in STS patients.  • Three groups of patients that we should consider neoadjuvant  therapy: – Group 1 – high‐risk of metastases • Rhabdomyosarcoma (median survival 22 months)  • Ewing sarcoma (5 years DSS 50‐60%) – Group 2—high‐grade tumors larger than 10cm – Group 3—moderate size tumors (5‐10cm) that are chemosensitive • Round cell LPS • Pleomorphic LPS • Synovial sarcoma • Leiomyosarcoma Baldini, Singer, et al. Ann Surg. 1999 July; 230(1): 79. Hawkins, Brennan, et al. Cancer. 2001 Feb 15;91(4):794‐803.

12

7/28/2014

Pure Myxoid Liposarcoma Is Surgical Resection Sufficient for the Management of Pure Myxoid Liposarcomas? A Multi‐Institutional Series of  Pure Myxoid Liposarcomas of the Extremities and Torso Katherine J. Baxter, MD1, Sarah B. Fisher, MD1, Jonathan S. Zager, MD2,3,  Nicholas Govsyeyev, BS2, Jukes P. Namm, MD4, Thomas Krausz, MD5,  Sharon W. Weiss, MD6, David K. Monson, MD7, Ricardo J. Gonzalez, MD2,3, David Cheong, MD3, G. Douglas Letson MD3, Marilyn M. Bui, MD, PhD3,  Kevin K. Roggin, MD4, Keith A. Delman, MD1,  Kenneth Cardona, MD1

Is Surgical Resection Sufficient for the Management of Pure Myxoid Liposarcomas? A Multi‐Institutional Series of  Pure Myxoid Liposarcomas of the Extremities and Torso Katherine J. Baxter, MD1, Sarah B. Fisher, MD1, Jonathan S. Zager, MD2,3,  Nicholas Govsyeyev, BS2, Jukes P. Namm, MD4, Thomas Krausz, MD5,  Sharon W. Weiss, MD6, David K. Monson, MD7, Ricardo J. Gonzalez, MD2,3, David Cheong, MD3, G. Douglas Letson MD3, Marilyn M. Bui, MD, PhD3,  Kevin K. Roggin, MD4, Keith A. Delman, MD1,  Kenneth Cardona, MD1

13

7/28/2014

Too much: Desmoid tumors (Aggressive 

Multimodality  therapy in STS

Fibromatosis)

Fiore, Bonvalot, et al. Ann Surg Oncol 2009;16:2587‐93.

Treatment Algorithm

14