2

Inhibitors of ReninAngiotensin System ศุภนิมิต ทีฆชุณหเถียร พ.บ., วท.ด. (เภสัชวิทยา)

RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM (RAS)

ของ glomerulus พบวาการเพิ่มการสงผาน (flux) ของ NaCl เขาสู macula densa มีผล ยับ ยั้งการหลั่ ง renin ในขณะที่ การลดการ สงผานดังกลาวมีผลกระตุนการหลั่ง renin อย างไรก็ ต าม ป จ จุ บั น เชื่ อ ว า การควบคุ ม การทํางานของกลไกนี้ นาจะขึ้นอยูกับความ เข ม ข น ของ Cl- ที่ อ ยู ใน lumen ของท อ ไต มากกวา Na+ 2. Intrarenal Baroreceptor Pathway พบว า การเพิ่ ม และลดความดั น เลือดที่เขาสูไตและ preglomerular vessels มีผลยับ ยั้งและกระตุน การหลั่ง renin ตาม ลําดับ 3. Beta-Adrenergic Receptor Pathway กลไกนี้ อ าศั ย norepinephrine ที่ ห ลั่ ง จ า ก post-ganglionic sympathetic nerve terminals พบว า การกระตุ น beta1 receptors ที่ juxta-glomerular cells มี ผ ล เพิ่มการหลั่ง renin

Renin เ ป น glycoprotein ที่ มี amino acid 340 ตั ว มี juxtaglomerular cells ที่ บุ ผ นั ง afferent arterioles ข อ ง glomerulus ทําหนาที่สังเคราะห เก็บสะสม และปลดปล อ ยเข าสู ระบบไหลเวีย นเลื อ ด แดงของไต (และเขาสูระบบไหลเวียนเลือด ของรางกายในที่สุด) renin มีคุณสมบัติเปน enzyme ที่ ทํ าห น าที่ ตั ดพั น ธะระห ว า ง amino acid ลํ า ดั บ ที่ 10 แ ล ะ 11 ข อ ง angiotensinogen ซึ่งเปน alpha 2-globulin ที่ สั ง เคราะห แ ละหลั่ ง จากตั บ มี ผ ลทํ า ให angiotensinogen ซึ่ ง มี amino acid 342 ตั ว เปลี่ยนเป น angiotensin I ซึ่งมี amino acid 10 ตั ว จ า ก นั้ น จ ะ มี ก า ร เป ลี่ ย น angiotensin I ให เ ป น angiotensin II ซึ่ ง มี amino acid 8 ตั ว โดยอาศั ย angiotensin converting enzyme (ACE) (รู ป ที่ 1 แ ล ะ 2)

Negative Feedback Mechanism

เมื่ อมี ก ารหลั่ ง renin เพิ่ มขึ้น ไม ว า จ ะ ด ว ย ก ล ไก ใด ก็ ต า ม ร า ง ก า ย จ ะ มี negative feedback mechanism เพื่อยับยั้ง การหลั่ ง renin กลไกดั ง กล า วแบ ง เป น 2 ประเภทดังนี้ 1. Short-Loop Negative Feedback Mechanism หมายถึง กลไกปอนกลับที่เกิดขึ้น เนื่ องจาก renin มี ผ ลทํ าให angiotensin II เพิ่ ม ขึ้ น (รู ป ที่ 2) แ ล ะ angiotensin II สาม ารถ ก ระตุ น angiotensin receptors

กลไกควบคุมการหลั่ง Renin

โดยปกติ ร า งกายมี ก ลไกควบคุ ม การหลั่ ง renin จาก juxtaglomerular cells ดังนี้ 1. Macula Densa Pathway Macula densa เป น ส ว นที่ อ ยู ชิ ด กับ juxtaglomerular cells และประกอบขึ้น จาก columnar epithelial cells ซึ่ ง บุ ผ นั ง cortical thick ascending limb ที่ ผ า น ระหว า ง afferent และ efferent arterioles 17

รูปที่ 1 การเปลี่ยน angiotensinogen ไปเปน angiotensin I โดยใช renin และการเปลี่ยน angiotensin I ไป เป น angiotensin II โดยใช angiotensin converting enzyme (ACE) [ดั ด แปลงจาก Rang HP, Dale MM, Ritter JM.6]

รูป ที่ 2 การทํ างานของ angiotensin converting enzyme (ACE) ที่ เกี่ ยวของกับ RAS และการเปลี่ย น bradykinin ให เป น inactive metabolite โดยที่ แสดงตํ า แหน ง ของการยั บ ยั้ ง ACE ส ว น แสดง ตําแหนงของการยับยั้ง angiotensin II receptor [คัดลอกจาก Benowitz NL..1]

ช นิ ด AT1 (ดู หั วข อ “ Angiotensin receptors ” ประกอบ) ที่ juxtaglomerular cells เพื่ อ ยับยั้งการหลั่ง renin ได 2. Long-Loop Negative Feedback Mechanism หมายถึง กลไกป อนกลับ ที่ เกิดขึ้น เนื่ อ งจาก angiotensin II มี ผ ลทํ า ให ค วาม ดันเลือดเพิ่มขึ้น (ดูรายละเอียดตอไป) การ

เพิ่ มความดันเลือดดังกลาวมีผลยับ ยั้งการ หลั่ง renin ไดเนื่องจาก 2.1 มีการลดการดูดซึม NaCl จาก ทอไตสวนตน ซึ่งเปนกลไกการขับปสสาวะ ที่ สั ม พั น ธ กั บ ความดั น เลื อ ด (pressurenatriuresis) ผลดังกลาวทําใหมี NaCl ผาน เขาสู macula densa ไดเพิ่มขึ้น

18

2.2 มี ก ารเพิ่ ม ความดั น เลื อ ดใน preglomerular vessels 2.3 ความดั น เลื อ ดที่ เพิ่ ม ขึ้ น ทํ าให baroreceptor reflex ของรางกายลดลง จึง มี sympathetic tone ไปที่ไตลดลง

sin II จะไดอธิบายโดยละเอียดในหัวขอตอ ไป

Tissue RAS

แ ต ดั้ งเดิ ม เชื่ อ ว า renin ที่ ป ล ด ปล อ ยจากไตสู ก ระแสเลื อ ดมี ผ ลเปลี่ ย น angiotensinogen ในเลือดที่สรางจากตับให เป น angiotensin I จากนั้ น angiotensin I ใน เลื อ ด ก็ จ ะถู ก ACE ใน เลื อ ด แ ล ะที่ endothelial cell ของปอดเปลี่ ย นให เ ป น angiotensin II ต อ ม า angiotensin II จึ ง ไหลเวียนตามกระแสเลือดเพื่อไปสูอวัยวะ เป าหมาย แลวกอใหเกิดผลทางสรีรวิท ยา ขึ้ น แต ป จ จุ บั น พบว า ร า งกายยั ง มี tissue RAS ที่ ก อ ให เกิ ด ผลต อ เนื้ อ เยื่ อ ต า งๆ ได โดยตรง ซึ่งสามารถแบ งออกเปน 2 ระบบ ยอยดังนี้ 1. Extrinsic, Tissue RAS เนื่ อ งจากผนั ง หลอดเลื อ ดมี ค วาม ส าม ารถ ใน ก ารเก็ บ กั ก (sequestered) renin ในกระแสเลื อ ดไว ไ ด ประกอบกั บ มี ACE ที่ อ ยู บ ริเวณผิ ว ด า นรูก ลวง (luminal face) ของ endothelial cell ของหลอดเลือด ทั่วรางกาย ทําใหบริเวณผนังหลอดเลือดนี้ เป น แหล ง ที่ ส ามารถเปลี่ ย น angiotensinogen ไปเป น angiotensin I และ II ได ตามลําดับ จากนั้น angiotensin II จึงกอให เกิดผลทางเภสัชวิทยาตอเนื้อเยื่อบริเวณนั้น 2. Intrinsic, Tissue RAS พบวาสมอง, ตอมใตสมอง, หลอด เลื อ ด, หั ว ใจ, ไต และต อ มหมวกไต เป น เนื้ อ เยื่ อ ที่ มี gene expression และมี ก าร สราง mRNA ของ renin, angiotensinogen และ ACE ดังนั้นจึงเชื่อวานาจะมี RAS ใน เนื้อเยื่อซึ่งเปนเอกเทศและไมเกี่ยวของกับ ระบบฯ ที่ สัม พั น ธกั บ ไตและตั บ อยางไรก็ ตาม ปจจุบันยังไมสามารถบอกไดวาระบบ นี้มีความสําคัญทางสรีรวิทยาเพียงใด เนื่อง จากยังไมพบเซลลเดี่ยวในเนื้อเยื่อใดๆ ที่มี สวนประกอบของ RAS ครบถวน

Angiotensin Converting Enzyme (ACE)

เ มื่ อ renin เ ป ลี่ ย น angiotensinogen ให เ ป น angiotensin I แล ว จาก นั้ น จะมี ก ารเปลี่ ย น angiotensin I ซึ่ งมี amino acid 10 ตั ว ให เ ป น angiotensin II ซึ่งมี amino acid 8 ตัว โดยตัด amino acid 2 ตั ว สุ ด ท า ยออกด ว ย enzyme ที่ ชื่ อ ว า ACE ซึ่ ง อาจมี ชื่ อ เรี ย กต า งๆ กั น ไป เช น kininase II หรื อ dipeptidyl carboxypeptidase เป น ต น (รู ป ที่ 1 และ 2) ACE เป น metalloenzyme ที่มีอะตอมของสังกะสีเปน องค ป ระกอบในโมเลกุ ล enzyme ชนิ ด นี้ ของมนุ ษ ย เ ป น glycoprotein ที่ มี amino acid 1278 ตั ว แ ล ะ เ ป น nonspecific enzyme ที่ ส ามารถตั ด amino acid 2 ตั ว ทาย (dipeptide unit) ออกจากสารตั้งตนที่ มีลําดับการเรียงตัวของ amino acid ตางๆ กัน แต ACE ไมสามารถตัดพั นธะระหวาง amino acid ชนิ ด proline กั บ ชนิ ด อื่ น ดั ง นั้ น จึ งไม มีผ ลทํ าลาย angiotensin II อยาง ไรก็ตาม นอกจาก angiotensin I แลว ACE ยั งมี ผ ลสลาย bradykinin และ vasodilator peptides อื่ น ๆ ให ก ล า ย เป น inactive metabolites (รูปที่ 2) พบว า การเปลี่ ย น angiotensin I เป น angiotensin II ใน plasma เกิ ด ขึ้ น คอนขางชา แตการเปลี่ยนแปลงดังกลาวใน ร า งกาย (in vivo) นั้ น เกิ ด ขึ้ น ได อ ย า งรวด เร็ว ทั้งนี้ อธิบายวาเปนผลมาจากมี ACE ที่ จั บ อยู กั บ เยื่ อ หุ ม เซลล ข อง endothelial cells กระจายอยูในหลอดเลือดทั่วรางกาย ดังนั้นอวัยวะที่มีหลอดเลือดและหลอดเลือด ฝอยหนาแน น (เช น ป อด, สมอง, ไต, retina ฯ ล ฯ ) จึ ง มี ACE ใน ป ริ ม า ณ สู ง สําหรับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ angioten19

Angiotension (AT) Receptors

tension, heart failure, post-myocardial infarction, ischemia และ diabetes เปนตน เชื่อวาการเพิ่มปริมาณของ AT2 receptors สั ม พั น ธ กั บ hormonal, cytokine แ ล ะ metabolic factors หลายประการ ฤทธิ์ทาง เภ สั ช วิ ท ย าข อง angiotensin II ต อ AT receptors ที่อยูในเนื้อเยื่อตางๆ แสดงไวใน ตารางที่ 1 (ดูหัวขอ “ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ของ angiotensin II” ประกอบ)

การออกฤทธิ์ ข อง angiotensin II อาศัยการจับ กั บ angiotensin receptors ที่ อยูบ ริเวณเยื่อหุ มเซลล ซึ่งแบงออกเปน 2 ชนิ ด ย อ ย (subtypes) ได แ ก AT1 และ AT2 พ บ ว า AT1 receptors มี affinity สู ง ต อ losartan (รวมทั้ งอนุ พั น ธ ข อง biphenyl tetrazole) แตมี affinity ต่ําตอ PD 123177 (รวมทั้ ง อนุ พั น ธ ข อง 1-benzylspinacine) แ ล ะ CGP 42112A (peptide analog) ใน ขณะที่ AT2 receptors มีคุ ณ สมบั ติต รงกั น ขาม ใน ม นุ ษ ย AT1 receptors พ บ ใน ปริ ม าณ ที่ ค อ นข า งแน น อน (constantly expressed) ในหลายอวั ย วะ เช น หลอด เลือด, หัวใจ, ไต, ตอมหมวกไต และตับ ใน ขณะที่ AT2 receptors พบได ใ นช ว งที่ ยั ง เปนทารกในครรภ (เชื่อวามีสวนสัมพันธกับ การสรางหลอดเลือด) และปริมาณจะลดลง อยางรวดเร็วหลังจากคลอด อยางไรก็ตาม ยั ง สามารถพ บ AT2 receptors ในภาวะ ปกติไดในหลายอวัยวะ เชน ตอมหมวกไต, ไต, มดลู ก , รั ง ไข , หั ว ใจ และบางบริ เวณ ของสมอง แต receptors ชนิ ด นี้ ส ามารถ เพิ่มปริมาณไดเมื่อรางกายหรืออวัยวะเกิด พ ย า ธิ ส ภ า พ ที่ สั ม พั น ธ กั บ tissue remodeling หรื อ การอั ก เสบ เช น hyper-

ฤ ท ธิ์ ท างเภ สั ช วิ ท ย าข อ ง Angiotensin II

1. ฤทธิ์ตอหลอดเลือด Angiotensin II มีผลกระตุนโดยตรง ต อ AT1 receptors ที่ อยู บ ริ เวณเซลล กล าม เนื้อเรียบของหลอดเลือดทําใหหลอดเลือดหด ตั ว โด ย มี ผ ล เด น ชั ด ต อ precapillary arterioles มากกวา postcapillary venules ผล ดั งกลาวทํ าให total peripheral resistance (TPR) เพิ่มขึ้น และทําใหความดันเลือดเพิ่ม ขึ้ น ไ ด อ ย า ง ร ว ด เ ร็ ว (rapid pressor response) นอกจากนี้ angiotensin II ยั ง มี ผ ล 1) เ พิ่ ม sympathetic outflow จ า ก ระบบประสาทส ว นกลาง 2) เพิ่ ม การหลั่ ง norepinephrine จ า ก sympathetic nerve terminals 3) ยั บยั้ ง reuptake ของ norepinephrine สู sympathetic nerve terminals และ 4)

ตารางที่ 1 AT receptors ในเนื้อเยื่อ และผลของการกระตุนดวย angiotensin II [ดัดแปลงจาก Siragy M.7] เนื้อเยื่อ Receptor subtype ผลจากการกระตุน หลอดเลือด AT1 กลามเนื้อเรียบหดตัว Intimal hyperplasia Angiogenesis AT2 กลามเนื้อเรียบขยายตัว (ผาน bradykinin และ nitric oxide) ยับยั้ง hyperplasia และ angiogenesis กลามเนื้อหัวใจ AT1 Cardiac hypertrophy เพิ่มการสังเคราะห collagen (สัมพันธกับ myocardial fibrosis) AT2 Antihypertrophic effects ไต AT1 เพิ่ม efferent arteriolar constriction และ glomerular filtration ตอมหมวกไต AT1 เพิ่มการหลั่ง aldosterone จาก cortex เพิ่มการหลั่ง catecholamines จาก medulla สมองและตอมใต AT1 เพิ่มการหลั่ง antidiuretic hormone สมอง เพิ่มความกระหายและการดื่มน้ํา

20

3. ฤทธิ์ตอการเปลี่ยนแปลงโครง สรางของหัวใจและหลอดเลือด ปจจุบันเชื่อวา angiotensin II มีผล ตอโครงสรางของหัวใจและหลอดเลือดโดย ทํ า ให ร ะบบหั ว ใจและหลอดเลื อ ดเกิ ด การ เปลี่ ย นแปลงทางพยาธิ ส ภาพได ห ลาย ประการ เชน 1. หั ว ใจเกิ ด concentric hypertrophy ซึ่งสัมพันธกับ hypertension 2. หั วใจเกิ ด eccentric hypertrophy และ cardiac fibrosis ซึ่ ง สั ม พั น ธ กั บ congestive heart failure และ myocardial infarction 3. มีการเพิ่มของอัตราสวนระหวาง ผนัง (wall) และรูกลวง (lumen) ของหลอด เลือด ซึ่งสัมพันธกับ hypertension 4. ผิ ว ชั้ น ในสุ ด (intimal surface) ของผนั ง หลอดเลื อ ดเกิ ด การหนาตั ว ซึ่ ง สัมพันธกับ atherosclerosis ทั้ งนี้ ส าม ารถ อ ธิ บ าย ก ล ไก ที่ angiotensin II ทํ าให เกิ ด การเปลี่ ย นแปลง โครงสรางของหัวใจและหลอดเลือดไดดังนี้ 3.1 Nonhemodynamically Mediated Effects Angiotensin II มี ผ ล ก ร ะ ตุ น migration, proliferation, hypertrophy และ/ หรือ ความสามารถในการสั ง เคราะห ส าร ต า งๆ ของเซลล ก ล า มเนื้ อ เรี ย บในหลอด เลื อ ด, เซลล ก ล า มเนื้ อ หั ว ใจ และ/หรื อ fibroblasts โดยมี ผ ลเหนี่ ย วนํ า ให เ ซลล มี การสังเคราะห proto-oncogenes บางชนิด ซึ่งนําไปสูการสราง proteins ที่มีผลเปลี่ยน แปลง gene expression ต า งๆ ที่ สั ม พั น ธ กั บ การกระตุ น การเจริ ญ เติ บ โตของเซลล เ ช น fibroblast growth factor, platelet derived growth factor แ ล ะ transforming growth factor β นอกจากนี้ angiotensin II ยังมีผ ลเพิ่ ม gene expression ที่ เกี่ ยวของ กับการสราง proteins ที่อยูใน extracellular matrix เ ช น collagen, fibronectin แ ล ะ tenascin เปนตน

เพิ่ ม การตอบสนองของหลอดเลื อ ดต อ norepinephrine ซึ่ ง ผลที่ ก ล า วมาข า งต น ลวนแตสงเสริมใหเกิดการหดตัวของหลอด เลือด 2. ฤทธิ์ตอไต 2.1 ฤทธิ์ เพิ่ มการหลั่ ง Aldosterone จาก Adrenal Cortex Angiotensin II มี ผ ลกระตุ น zona glomerulosa ข อ ง adrenal cortex ใ ห สั ง เคราะห แ ละหลั่ ง aldosterone เพิ่ ม ขึ้ น โดย aldosterone มี ผ ลทํ า ให ท อ ไตส ว น collecting tubules ดูดซึม Na+ กลับและขับ K+ กั บ H+ มากขึ้ น การดู ด ซึ ม Na+ กลั บ มี ผลเพิ่มปริมาณน้ําในระบบหัวใจและหลอด เลือดอยางคอยเปนคอยไป ทําใหความดัน เลื อ ด เพิ่ ม ขึ้ น อย างช าๆ (slow pressor response) 2.2 ฤทธิ์ตอระบบไหลเวียนเลือด ในไต Angiotensin II มี ผ ลเปลี่ ย นแปลง glomerular filtration rate (GFR) ได ห ลาย รูป แบบ เนื่ อ งจากมี ผ ลต อ ส ว นต างๆ ของ nephron แตกตางกันไปดังนี้ -ทํ า ให afferent arterioles หดตั ว ส ง ผลให intraglomerular pressure ลดลง มีผลลด GFR -ทํ าให mesangial cells หดตั ว ส ง ผลใหพื้ นที่ผิ วของหลอดเลือดฝอยที่อยูใน glomerulus ซึ่ ง ใช ใ นการกรอง (filtration) ลดลง มีผลลด GFR -ทํ า ให efferent arterioles หดตั ว สงผลใหความดันเลือดใน glomerulus เพิ่ม ขึ้น มีผลเพิ่ม GFR ในภาวะปกติ angiotensin II มี ผ ล ทําให GFR ลดลงเล็กน อย แตในภาวะที่ มี เลือดเขาไปเลี้ยงไตไดนอย ผลตอ efferent arterioles จะเด น ชั ด ขึ้ น ทํ า ให มี ผ ลเพิ่ ม GFR ดังนั้นการใชยาที่มีผลยับยั้ง RAS จึง อาจทํ าให GFR ลดลงจนเกิ ด acute renal failure ได ใ นผู ป ว ย bilateral renal artery stenosis หรือในผูปวยที่มีไตขางเดียวรวม กับมี renal artery stenosis ของไตขางนั้น 21

Effects

3.2 Hemodynamically Mediated

blood pressure, systolic blood pressure แ ล ะ mean arterial pressure ล ด ล ง ย า ชนิดนี้มักใหผลดีในการรักษา hypertension ยกเว น ชนิ ด ที่ มี ส าเหตุ ม าจาก primary aldosteronism นอกจากนี้ ACEIs ยั ง เป น ย า ที่ ไม ก อ ให เกิ ด salt-water retention เนื่ อ งจากยามี ผ ลลดการหลั่ ง aldosterone และยั ง ไม ก อให เกิ ด reflex tachycardia เนื่ อ ง จ า ก มี ผ ล ป รั บ ก า ร ทํ า ง า น ข อ ง baroreceptor แ ล ะ ล ด อิ ท ธิ ผ ล ข อ ง angiotensin II ที่ มี ต อ sympathetic nervous system ผลลดความดั น เลื อ ดในระยะแรก ข อ งย า แ ป ร ผั น ต ร ง กั บ plasma renin activity (PRA) และ plasma angiotensin II ที่วัดไดในชวงกอนใหยา อยางไรก็ตาม หลัง การใชยาอยางตอเนื่องหลายสัปดาหตอมา พบวาฤทธิ์ล ดความดั น เลื อ ดจะไม มี ค วาม สัมพั นธกับ คาของ PRA ในชวงกอนใหยา อีกตอไป กลาวคือ ยาสามารถออกฤทธิ์ลด ความดันเลือดไดแมวาคา PRA ในชวงกอน การรักษาจะอยูในเกณฑปกติ ทั้งนี้ อธิบาย ว า การยั บ ยั้ ง การสร า ง angiotensin II ใน เนื้อเยื่อมีผลลดความดันเลือดและทําใหเกิด การเปลี่ยนแปลงดานโครงสรางของเนื้อเยื่อ ที่เกี่ยวของไดโดยไมขึ้นอยูกับคา PRA หรือ ระดับ angiotensin II ในเลือด นอกจากนี้ยัง พบวาผูปวยบางรายที่มีระดับ angiotensin II ในเลือดอยูในเกณฑปกติ อาจตอบสนอง ต อ angiotensin II ไ ด ม า ก ก ว า ป ก ติ (increased responsiveness) ดั ง นั้ น ก า ร ยับยั้งการสราง angiotensin II ดวย ACEIs จึงมีผลลดความดันเลือดในกรณีดังกลาวได อย างไรก็ ต าม สว นหนึ่ งของฤทธิ์ลดความ ดันเลือดยังสามารถอธิบายไดจากการยับยั้ง การเปลี่ ย น bradykinin ไปเป น inactive metabolite ดังไดอธิบายแลวขางตน จากการศึกษาพบวาการใช ACEIs อยางเดียวมีผลลดความดันเลือดลงสูปกติ ไดประมาณ 50% ของผูปวย hypertension ชนิ ด รุ น แรงน อ ยถึ ง ปานกลาง และพบว า ประมาณ 90% ของผู ป ว ยกลุ ม ดั ง กล า ว สามารถควบคุ ม ความดั น เลื อ ดได เมื่ อ ใช

นอกเหนือจากผลโดยตรงตอเซลล ดั งได ก ลาวแล ว การเพิ่ ม cardiac preload (ซึ่ ง สั ม พั น ธ กั บ ภาวะที่ มี น้ํ า ในระบบไหล เวียนเลือดมากขึ้นจากการดูดซึม Na+ กลับ สูรางกาย) และการเพิ่ม afterload (การเพิ่ม TPR) ก็มีผลทําใหเกิด cardiac hypertrophy และ cardiac remodeling ได นอกจากนี้ hypertension ยั ง มี ส ว นทํ า ให ห ลอดเลื อ ด เกิ ด hypertrophy และ remodeling ได เช น เดี ย วกั น [สํ า หรั บ รายละเอี ย ดเกี่ ย วกั บ preload และ afterload ศึ ก ษาเพิ่ ม เติ ม ได จ า ก บ ท “Drug therapy of congestive heart failure”]

INHIBITORS OF RAS ยาที่ มี ผ ลยั บ ยั้ ง การทํ า งานของ RAS ที่จะกลาวถึงในบทนี้ ประกอบไปดวย ยา 2 กลุ ม ได แ ก angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) แ ล ะ angiotensin receptor blockers (ARBs)

1. ACEIs ก า ร ยั บ ยั้ ง enzyme ACE ข อ ง ACEIs (รูปที่ 2) ทําใหระดับ angiotensin II ในเลื อ ดลดลง ส ง ผลให arterioles และ venules ขยายตั ว ตลอดจนลดการหลั่ ง aldosterone จาก adrenal cortex นอกจาก นี้ ACEIs ยั ง มี ผ ลยั บ ยั้ ง มิ ใ ห bradykinin เปลี่ ย นไปเป น inactive metabolite ทํ า ให ระดับ bradykinin ในรางกายเพิ่มขึ้น นําไป สู ก า ร ป ล ด ป ล อ ย nitric oxide แ ล ะ prostacyclin ซึ่ งเป น mediators ที่ ทํ าให หลอดเลือดขยายตัว ยิ่ งไปกวานั้น ACEIs ยังสามารถกระจายตัวเขาสูเนื้อเยื่อและมีผล ยับยั้ง RAS ในเนื้อเยื่อได ประโยชนทางคลินิก 1. Hypertension การยั บ ยั้ ง ACE ในผู ป ว ย hypertension มี ผ ลทํ า ให TPR รวมทั้ ง diastolic 22

แสดงไวในตารางที่ 2 ผลการศึ กษาแสดง วาการใช ACEIs ในผู ป ว ยที่ มี ภ าวะนี้ รว ม กั บ มี อ าการของ congestive heart failure มี ผ ล ล ด อั ต ร า ต า ย โ ด ย ร ว ม (overall mortality) ไดดีกวาการใชยาหลอก ในขณะ ที่ ก ารใช ACEIs ในผู ป ว ย asymptomatic LV systolic dysfunction มีผลลดอัตราตาย โดยรวม (ดูการศึกษา “SAVE” ในตารางที่ 2 ประกอบ) หรื อ ลดผลรวมของ “อั ต ราตาย ร ว มกั บ การเข า รั บ การรั ก ษ าตั ว ในโรง พ ย า บ า ล เนื่ อ ง จ า ก congestive heart failure” ไดดีกวาการใชยาหลอกเชนกัน (ดู การศึกษา “SOLVD prevention” ในตาราง ที่ 2 ประกอบ) น อ ก จ า ก นี้ ยั ง พ บ ว า ยิ่ ง มี LV systolic dysfunction มากเทาใด ACEIs จะ ยิ่งใหประโยชนไดมากตามไปดวย ดังนั้นใน ป จจุ บั น จึ ง แน ะนํ าให ใช ACEIs ใน LV systolic dysfunction ทุ ก ราย (ถ า ไม มี ข อ ห า ม ) ไ ม ว า ผู ป ว ย จ ะ มี อ า ก า ร ข อ ง congestive heart failure หรือไมก็ตาม 3. Myocardial Infarction Acute myocardial infarction ทํ า ให เกิ ด การเปลี่ ย นแปลงทางพยาธิ ส ภาพ ของกล า มเนื้ อ หั ว ใจโดยเริ่ ม จาก บริ เ วณ กล า มเนื้ อ ตายจะบางตั ว ลงพร อ มๆ กั บ ขยายบริเวณกวางขึ้น โดยที่ไมจําเปนตองมี กล า มเนื้ อ หั ว ใจตายเพิ่ ม มากขึ้ น เชื่ อ ว า ปรากฏการณดังกลาวเปนผลมาจาก 1) การ บีบตัวของ ventricle ทําใหเกิดแรงกระแทก ต อ บริ เ วณ กล า มเนื้ อ หั ว ใจตาย 2) การ อักเสบเฉพาะที่ (ซึ่งเปนผลมาจากกลามเนื้อ หัวใจตาย) ทําใหมี neutrophil เคลื่อนที่เขา มาบริ เ วณดั ง กล า วและเกิ ด การกระตุ น matrix metalloproteinases (MMPs) สงผล ให เกิ ด ก ารสลาย collagen ที่ ค้ํ าจุ น อยู ระหวางเซลลกลามเนื้อหัวใจ ปจจัยเหลานี้ เปนผลใหเกิดการเลื่อนไถลหรือแยกชั้นของ เซลลกลามเนื้อ (myocyte slippage) ทําให ผนังบริเวณนั้นบางและขยายตัวไดมากขึ้น ปรากฎการณนี้เรียกวา “infarct expansion” นอกจากนี้บริเวณกลามเนื้อหัวใจสวนที่ไม เกิ ด พยาธิ ส ภาพจะหนาตั ว เพิ่ ม ขึ้ น เพื่ อ

ACEIs ร ว ม กั บ calcium antagonists, alpha blockers ห รื อ diuretics อ ย า ง ใด อยางหนึ่ง รายละเอี ยดเพิ่ ม เติ ม ศึ กษาไดจาก หั วข อ “ACEIs” ใน บ ท “Drug therapy of hypertension” 2. Left Ventricular (LV) Systolic Dysfunction การยับยั้งการสราง angiotensin II ข อ ง ACEIs ทํ าให เกิ ด ผ ล ดี ต อ hemodynamics ใ น ผู ป ว ย congestive heart failure ชนิ ด LV systolic dysfunction ดั ง นี้ (ดู บ ท “Drug therapy of congestive heart failure” ประกอบ) 1. มี ผ ล ข ย า ย arterioles ทํ า ให afterload ล ด ล ง จึ ง มี ผ ล เพิ่ ม cardiac output ทางออม 2. มี ผ ล ข ย า ย venules ทํ า ให มี ปริมาณเลือดดําถูกกักเก็บไวที่หลอดเลือด ดําสวนปลายมากขึ้นและไหลกลับเขาสูหัว ใจลดลง จึงมีผลลด preload 3. มีผลขยายหลอดเลือดของไต ทํา ใหการไหลเวียนเลือดในไตเพิ่มขึ้นและเกิด การขับปสสาวะ ผลดังกลาวทําใหปริมาตร ในระบบไหลเวี ย นเลื อ ดลดลง จึ ง มี ผ ลลด preload ของหัวใจได อนึ่ง การลดการหลั่ง aldosterone จาก adrenal cortex ก็เปนอีก ปจจัยที่ทําใหเกิดการดูดซึม Na+ กลับจาก ไตน อ ยลง ส งผลให ป ริ ม าตรในระบบไหล เวี ย นเลื อ ด และ preload ลดลงได อี ก ทาง หนึ่ง 4. มีผลลด ventricular remodeling ที่เกิดในภาวะหัวใจลมเหลว เนื่องจากมีฤทธิ์ ลด preload และ afterload รวมถึงมีผลลด การกระตุนการเจริญเติบโตของเซลลกลาม เนื้ อ หั วใจจาก angiotensin II ตลอดจน สามารถป อ งกั น การเกิ ด cardiac fibrosis จากฤทธิ์โดยตรงของ aldosterone ที่ มี ต อ หัวใจ ในช วงระยะเวลาหลายป ที่ ผ านมา ไดมีการศึกษาทางคลินิกที่เกี่ยวของกับการ นํ า ACEIs ม า ใ ช รั ก ษ า LV systolic dysfunction (ejection fraction < 0.40) ดั ง 23

ตารางที่ 2 ตัวอยางการศึกษาทางคลินิกที่เกี่ยวของกับการใช ACEIs ใน LV systolic dysfunction [ดัดแปลงจาก Jackson EK, Garrison JC.4] การศึกษา กลุมผูปวย จํานวน ยาชนิดรับ ติดตาม ผลการศึกษา ผูปวย ประทาน ผล 1. การศึกษาในผูที่ไมมีอาการ (asymptomatic LV systolic dysfunction) SAVE Myocardial infarction 2231 Captopril กับ 42 เดือน ลดอัตราตาย ยาหลอก รวมกับ asymptomatic LV systolic dysfunction SOLVDAsymptomatic LV 4228 Enalapril กับ 37.4 ลดผลรวมของ “อัตรา Prevention systolic dysfunction ยาหลอก เดือน ตายรวมกับการเขารับ การรักษาตัวในโรง พยาบาลจาก congestive heart failure” 2. การศึกษาในผูปวยที่มีอาการของ congestive heart failure (CHF) CONSENSUS NYHA* IV CHF 257 Enalapril กับ 6 เดือน ลดอัตราตาย ยาหลอก SOLVDNYHA II & III CHF 2569 Enalapril กับ 41.4 ลดอัตราตาย Treatment ยาหลอก เดือน 2 ป ลดอัตราตาย และลด VHeFT II NYHA II & III CHF 804 Enalapril กับ การตายแบบกระทัน hydralazine + หัน (sudden death) isosorbide AIRE Myocardial infarction 2006 Ramipril กับ 15 เดือน ลดอัตราตาย รวมกับ CHF ยาหลอก AIRE, Acute Infarction Ramipril Efficacy study; CONSENSUS, Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study; SAVE, Survival And Ventricular Enlargement study; SOLVD, Studies Of Left Ventricular Dysfunction; VHeFT II, Vasodilator-Heart Failure Trial II. *New York Heart Association Functional Class: ไมมีอาการ (I), มีอาการขณะออกกําลังกาย (II), มีอาการ ขณะออกกําลังกายเบาๆ เชน เดิน (III), มีอาการขณะพัก (IV)

พยายามปรับตัวใหทํางานทดแทนกลามเนื้อ ใน ส ว น ที่ เสี ย ห ายไป ใน ที่ สุ ด จะทํ าให ventricle มีขนาดโตขึ้นกวาปกติโดยใชเวลา เพี ย งไม กี่ สั ป ดาห การปรั บ รู ป ร า งของ ventricle นี้ เ รี ย กว า “ventricular remodeling” ผลดี ข องการปรั บ ตั ว นี้ คื อ ทํ า ให ก าร ทํางานของ ventricle เพิ่มขึ้น และสามารถ คง stroke volume ไดในระยะแรกๆ อยางไร ก็ ต าม ในระยะยาวผู ป วยที่ เกิ ด myocardial infarction แล วมี ventricular remodeling จะ มี โอ ก าส เกิ ด systolic dysfunction แ ล ะ congestive heart failure รวม ถึ งมี อั ต รา ตายสู งกว า กลุ ม ที่ ไ ม มี remodeling หรือ มี แตไมมากนัก ดังไดอธิบายแลววา angiotensin II มี บ ทบาทสํ าคั ญ ในการเปลี่ ย นแปลงโครง

สรางของหั ว ใจรวมถึ งการเกิ ด ventricular remodeling ดังนั้นการใช ACEIs เพื่อยับยั้ง การสราง angiotensin II จึงมีผลลดการเกิด ventricular remodeling ไ ด ซึ่ ง ก็ มี ก า ร ศึกษาทางคลินิกที่พิสูจนวา ACEIs มีผลลด อัตราตายโดยรวมได ถาเริ่มใหยาตั้งแตใน ช ว งแรกของ acute myocardial infarction (periinfarction period) ดั ง แสดงไว ใ นต า รางที่ 3 จากการศึกษาขางตนแสดงใหเห็น วา การใช ACEIs ทางหลอดเลือดดําภายใน 24 ชั่ ว โมงหลั ง เกิ ด myocardial infarction ไมมีผลลด แตกลับมีแนวโนมเพิ่มอัตราตาย (ดูการศึกษา “CONSENSUS II” ในตาราง ที่ 3 ประกอบ) ทั้ ง นี้ เชื่ อ ว า การให ย าทาง หลอดเลื อ ดดํ าเหนี่ ย วนํ า ให เกิ ด hypoten24

ตารางที่ 3 ตัวอยางการศึกษาทางคลินิก ที่เกี่ ยวของกับการใช ACEIs ใน acute myocardial infarction [ดั ด แปลงจาก Jackson EK, Garrison JC.4] การศึกษา จํานวนผูปวย การรักษา ติดตามผล ผลการศึกษา 1. การศึกษาใน myocardial infarction ที่ไมไดคํานึงถึงความผิดปกติในการทํางานของ ventricle และใหยาภายใน 24 ชั่วโมง CONSENSUS II 6090 Enalapril ทางหลอดเลือด 6 เดือน มีแนวโนมเพิ่ม ดํา กับยาหลอก อัตราตาย ISIS-4 54824 Captopril แบบรับประทาน 35 วัน ลดอัตราตาย กับยาหลอก GISSI-3 18985 Lisinopril แบบรับประทาน 6 สัปดาห ลดอัตราตาย กับยาหลอก SMILE 1556 Zofenopril แบบรับ 6 สัปดาห ลดอัตราตาย ประทาน กับยาหลอก 2. การศึกษาใน myocardial infarction ที่มี asymptomatic LV systolic dysfunction (ดูการศึกษา “SAVE” ในตารางที่ 1 ประกอบ) 3. การศึกษาใน myocardial infarction ที่มี congestive heart failure รวมดวย (ดูการศึกษา “AIRE” ในตารางที่ 1 ประกอบ) AIRE, Acute Infarction Ramipril Efficacy study; CONSENSUS II, Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study II; GISSI-3, Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenzanell’Infarto miocardico; ISIS-4, Fourth International Study of Infarct Survival; SAVE, Survival And Ventricular Enlargement study; SMILE, Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation.

ผลลดอัตราตายได 40-70 รายตอการรักษา 1,000 ราย 4. Proteinuria ที่ เกิ ดจาก Diabetic Nephropathy จากการศึกษาวิจัยในผูปวย type I diabetes mellitus ที่ มี diabetic nephropathy พ บ ว า ACEIs (captopril) มี ผ ล ล ด ปริ ม าณ proteinuria, ชลอการลดลงของ creatinine clearance แ ล ะ ล ด combined end points (ซึ่ ง ได แ ก การฟ อกไต การ เปลี่ยนไต และเสียชีวิต) จากขอมูลดังกลาว จึงแนะนําใหใช ACEIs รักษา nephropathy ที่เกิดจาก type I diabetes mellitus โดยไม คํ า นึ ง ว า มี hypertension ร ว มด ว ยหรื อ ไม ทั้งนี้ เชื่อวากลไกการออกฤทธิ์ของ ACEIs ที่เปนผลดีตอไตเปนผลมาจาก 1. การลดความดั น เลื อ ดมี ผ ลป อ ง กันไมใหไตเสียหายมากขึ้น 2. ก า ร ล ด ร ะ ดั บ angiotensin II จ า ก ACEIs มี ผ ล ข ย า ย renal efferent arteriole ทํ า ใ ห glomerular capillary pressure ลดลง จึ ง เกิ ด ความเสี ย หายต อ glomerulus ลดลง

sion ซึ่ ง อาจไม เ ป น ผลดี ต อ ผู ป ว ยที่ vital signs ยั ง ไม ค งที่ เ พี ย งพอ ในทางตรงกั น ขาม การใช ACEIs ทางรับประทานภายใน 24 ชั่วโมง กลับมีผลลดอัตราตายอยางมีนัย สําคัญทางสถิติ ดังจะเห็นไดจากการศึกษา ISIS-4, GISSI-3 แ ล ะ SMILE ดั ง นั้ น ป จ จุ บั น จึ งแนะนํ าให ใช ย า ACEIs ทางรั บ ประทานภายใน 24 ชั่ ว โมงแรกหลั ง เกิ ด acute myocardial infarction และให ใ ช ย า อย างน อย 6 สั ป ดาห แล วประเมิ น การบี บ ตัวของ ventricle หากไมพบความผิดปกติ ก็อาจพิ จารณาหยุดยา แตถ าพบความผิด ปกติ แนะนําใหยาตอไประยะยาว นอกจากนี้ ผลการศึกษาขางตนยัง แสดงรายละเอียดเพิ่มเติมวา การให ACEIs ร ะ ย ะ สั้ น (รู ป แ บ บ รั บ ป ร ะ ท า น ) ใน myocardial infarction โด ย ไ ม คํ า นึ ง ถึ ง ความผิดปกติในการทํางานของ ventricle มี ผลลดอัตราตายไดป ระมาณ 5 รายตอการ รั ก ษา 1,000 ราย ส ว นการใช ย าในผู ป ว ย myocardial infarction ที่ มี ความเสี่ ย งสู ง (เช น LV systolic dysfunction) ACEIs มี

25

3. การลดระดั บ angiotensin II มี ผลลดการเจริญเติบโตและการแบงตัวของ เซลล จึงทําให mesangial cell growth และ matrix production ลดลง อย า งไรก็ ต าม เนื่ อ งจาก ACEIs ส ว นใหญ ถู ก ขจั ด ทางไต ดั ง นั้ น การใช ย า กลุมนี้จึงควรระมัดระวังเปนพิเศษในผูปวย โรคไตที่มีระดับ serum creatinine มากกวา 2-3 mg/dl เพราะอาจทําใหการขจัดยาลดลง และอาจสะสมจนกอให เกิดพิษ หรือผลขาง เคียงอื่นได

quinopril, ramipril, spirapril และ fosinopril 3. ชนิ ด ที่ มี phosphorus เป น องค ประกอบ เชน fosinopril โดยทั่วไป ACEIs ทั้ง 3 ประเภทมี ความแตกตางกันในคุณลักษณะหลักดังนี้ - ความแรง (potency) - ลักษณะในการยับยั้ง ACE กลาว คือ ยาบางชนิดมีผลยับยั้ง ACE ไดดวยตัว ของมันเอง แตบางชนิดตองถูกเปลี่ยนจาก prodrug ไปเป น active drug ก อ น จึ งจะมี ผลยั บ ยั้ ง ACE ได ทั้ ง นี้ การให ย าในรู ป prodrug มี จุ ด ประสงค เพื่ อ เพิ่ ม การดู ด ซึ ม จากทางเดินอาหาร หลังจากนั้นยาจึงจะถูก esterase ในตับเปลี่ยนใหเปน active drug ภายหลัง - Pharmacokinetics (ตารางที่ 4) อยางไรก็ต าม ACEIs ทุ กประเภท ตางๆ ก็มีประโยชนทางคลินิก ตลอดจนผล ขางเคียง และขอหามใชที่คลายคลึงกัน

ชนิดของยา และ Pharmacokinetics ACEIs แบ ง ออกเป น 3 ประเภท ใหญๆ ตามโครงสรางทางเคมี (รูปที่ 3) ดัง นี้ 1. ช นิ ดที่ มี ก ลุ ม sulfhydryl เป น องคประกอบ เชน captopril 2. ชนิ ด ที่ มี ก ลุ ม dicarboxyl เป น อ งค ป ระก อ บ เช น enalapril, benapril,

รูปที่ 3 โครงสรางของ ACEIs บางชนิด [คัดลอกจาก Jackson EK, Garrison JC.4]

26

ตารางที่ 4 Pharmacokinetics ของ ACEIs บางชนิด ยา Captopril

Oral bioavailability 75%

การขจัด

Half-life* (ชั่วโมง) 2

หมาย เหตุ

ขจัดทางไต 40-50% ในรูปเดิม สวนที่ เหลือขจัดในรูป captopril disulfide dimers และ captopril-cysteine disulfide 1 Enalapril 60% เกือบทั้งหมดถูกขจัดทางไตในรูป (11) enalapril หรื อ enalaprilat (10-11) 37% ขจัดทางไตและน้ําดีในรูป glucuronide Benazepril1 conjugates ของ benazepril และ benazeprilat Quinapril11 60% ขจัดทางไตในรูป quinaprilat (25) (50) Ramipril 50-60% ขจัดทางไตในรูป glucuronide conjugates ของ ramipril และ ramiprilat รวมทั้ง ester และกรดของ diketopiperazine Spirapril1 50% spiraprilat ถูกขจัดทางไตและตับ (35) ** Lisinopril 1 30% ขจัดทางไตในรูปเดิม 12 Fosinopril 36% ขจัดทางไตและน้ําดีในรูป glucuronide (11.5) ** conjugates ของ fosinoprilat *ตัวเลขในวงเล็บหมายถึง half-life ของ active drugs ** การขจัดยาไมเปลี่ยนแปลงมากนักเมื่อการทํางานของไตลดลง เนื่องจากมีการขจัดยาทดแทนทางตับ (น้ําดี) ได 1 เปน prodrugs ที่ตองถูก esterase ในตับเปลี่ยนใหเปน active drugs (เชน enalaprilat, benaprilat, quinoprilat, ramiprilat, spiraprilat, fosinoprilat)

ผลขางเคียง 1. Hypotension การใช ACEIs ในครั้งแรกอาจทําให ผู ป ว ยที่ มี PRA สู ง เกิ ด hypotension ได นอกจากนี้ ยั ง อาจพบผลข า งเคี ย งนี้ ไ ด ใ น ภาวะขาดน้ํ า, ภาวะที่ ป ริม าณเลื อ ดในราง กายลดลง (เช น การใช diuretics), ภาวะ ข า ด เ ก ลื อ (salt-depleted), ไ ด รั บ antihypertensives ขนานอื่ น อยู ก อ น หรื อ ใน ผู ป ว ย congestive heart failure อ นึ่ ง ภาวะนี้สามารถปองกันไดโดยแนะนําใหเริ่ม ใช ยาในขนาดต่ํ า หรือหยุ ด diuretics กอน ใช ACEIs 2. Hyperkalemia การลดการหลั่ ง aldosterone ของ ACEIs อาจทํ า ให เ กิ ด hyperkalemia ในผู ปวยที่มีการทํางานของไตผิดปกติ รวมถึงผู ป ว ยที่ ไ ด รั บ K+ supplement, K+-sparing diuretics หรื อ ยากลุ ม nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) อย างไรก็ ตาม ผลขางเคียงนี้พบไดคอนขางนอยในผูปวย

ที่ไตทํางานปกติ และไมไดรับยาที่กอใหเกิด การคั่งของ K+ ในรางกาย 3. อาการไอแหง พบว า 5-20% ของผู ใ ช ย าอาจมี อาการไอแหงซึ่งไมสัมพันธกับขนาดยา แต จะพบในเพศหญิงไดมากวาชาย โดยทั่วไป พบไดประมาณ 1 สัปดาห ถึง 6 เดือนหลัง เริ่มใชยา และในบางกรณีอาจรบกวนผูปวย มากจนตองพิจารณาหยุดยา เชื่อวาเปนผล ม า จ า ก ก า ร เพิ่ ม ค ว า ม เข ม ข น ข อ ง bradykinin ในระบบทางเดินหายใจ อยางไร ก็ตาม อาการไอมักจะหายเองไดภายใน 4 วันหลังหยุดยา 4. Acute renal failure ดั ง ได ก ล า วแล ว ว า angiotensin II มีผลทําให efferent arteriole หดตัวเพื่อคง GFR ไวในกรณี ที่ ความดั น เลื อดที่ เลี้ยงไต ลดลง ดั ง นั้ น การยั บ ยั้ ง RAS ด ว ย ACEIs จึ ง อาจทํ า ให GFR ลดลงจนเกิ ด acute renal failure ใ น ผู ป ว ย bilateral renal artery stenosis หรื อ ในผู ป ว ยที่ มี ไ ตข า ง 27

เดี ย วรว มกั บ มี renal artery stenosis ของ ไตขางนั้น 5. ผลตอทารกในครรภ การใช ACEIs ในไตรมาสแรกของ การตั้ ง ครรภ อาจไม มี ผ ลทํ า ให ท ารกใน ครรภ พิ ก าร แต ก ารใช ยาอย างต อ เนื่ อ งใน ช ว งไตมาสที่ ส องและสาม อาจทํ า ให เกิ ด oligohydramnios, pulmonary hypoplasia, เจริญเติบโตชา หรือตายในครรภ นอกจาก นี้ยังอาจทําใหทารกแรกเกิดมีภาวะปสสาวะ ไมออก หรือเสียชีวิตได เชื่อวาผลขางเคียง เหล า นี้ น า จะมี ส ว นสั ม พั น ธ กั บ การเกิ ด hypotension ในทารก 6. ผื่นผิวหนัง ACEIs อ า จ ทํ า ให เกิ ด ผื่ น แ บ บ maculopapular rash ซึ่ งอ าจมี ห รื อ ไม มี อาการคันรวมดวย ผื่นดังกลาวอาจหายได เอง แตอาจดี ขึ้นเมื่ อลดขนาดยาหรือใชยา antihistamine ช วงสั้ น ๆ ผลข างเคียงนี้ พ บ ได บ อ ยจากการใช ย ากลุ ม ที่ มี sulfhydryl group (เชน captopril) เมื่อเทียบกับ ACEIs กลุมอื่น 7. Proteinuria ACEIs อาจทํ า ให เ กิ ด proteinuria ในปริมาณที่มากกวา 1 กรัมตอวัน โดยยัง ไม ท ราบสาเหตุ แ น ชั ด ในทางตรงกั น ข าม ACEIs กลั บ มี ผ ลลด proteinuria ในโรคไต บ า ง ช นิ ด เ ช น diabetic nephropathy เป น ต น (ดู หั ว ข อ “ประโยชน ท างคลิ นิ ก ” ประกอบ) ดั ง นั้ น proteinuria จึ ง ไม ใ ช ข อ หามใชของ ACEIs 8. Angioneurotic Edema ACEIs อาจทํ า ให เกิ ด อาการบวม เฉี ย บพลั น ของเนื้ อ เยื่ อ บริ เวณจมู ก , คอ, ปาก, ริมฝปาก, ลิ้น, ฝาปดกลองเสียง และ/ หรือกลองเสียง โดยเชื่อวาเปนผลมาจากมี การสะสมของ bradykinin หรือมีการเหนี่ยว นํ า ให เกิ ด autoantibody หรื อ มี ก ารยั บ ยั้ ง complement 1-esterase inactivator ผ ล ข า งเคี ย งนี้ พ บได 0.1-0.2% ของผู ใ ช ย า และมั ก ไม สั ม พั น ธ กั บ ขนาดยาที่ ใ ช ส ว น ใหญ เกิดอาการภายในไมกี่ชั่วโมงหลังเริ่ม ใช ย า แตอาจพบภายใน 1 สั ป ดาห ห ลังใช

ยาก็ได ผลขางเคียงนี้อาจทําใหเกิดการอุด กั้นทางเดินหายใจ และอาจเปนอันตรายถึง ชีวิตได แกไขโดยดูแลเรื่องทางเดินหายใจ แ ล ะ ห า ก จํ า เป น อ า จ พิ จ า ร ณ า ใช ย า epinephrine, antihistamine แ ล ะ /ห รื อ corticosteroid รวมดวย 9. ความผิดปกติของการรับรส ACEIs อาจทําใหการรับรสเปลี่ยน แปลงหรือสูญเสียการรับรส พบไดบอยจาก การใชยา captopril แตหายไดเองเมื่อหยุด ยา 10. Neutropenia เป น ผลข างเคี ยงที่ พ บได น อยมาก แตมีความรุนแรงสูง ปจจุบันมีผลยืนยันคอน ขางแนนอนวา captopril ขนาดสูงทําใหเกิด ภาวะนี้ ได (อุบั ติ การณ รอ ยละ 0.3) เชื่ อว า sulfhydryl group ข อ ง ย า น า จ ะ มี ส ว น สั ม พั น ธ กั บ ภาวะนี้ อย า งไรก็ ต าม ACEIs ชนิดอื่นก็อาจทําใหเกิดผลขางเคียงเชนนี้ได นอกจากนี้ ผู ป ว ยที่ มี โ รคไตชนิ ด renal parenchymal disease ก็มีโอกาสเกิดภาวะ นี้ไดสูงขึ้นเนื่องจากมีการขจัดยาทางไตลด ลง จึงทําใหระดับยาในรางกายสูงขึ้นจนเกิด ผลขางเคียง ดังนั้น ในกรณี ที่ ระดับ serum creatinine สู ง เกิ น 2-3 mg/dl ค ว ร ป รั บ ขนาดยา ACEIs (ที่ขับถายทางไตเปนหลัก) ลดลง 11. ผลขางเคียงอื่นๆ ACEIs อาจทํ า ให เ กิ ด glucosuria โดยไม จํ า เป น ต อ งมี hyperglycemia นอก จากนี้ ยั ง อาจทํ า ให เ กิ ด พิ ษ ต อ ตั บ แบบ cholestatic โดยไม ส ามารถอธิ บ ายกลไก การเกิ ด ได อ ย า งแน ชั ด แต ผ ลข า งเคี ย งที่ กล าวมานี้ พ บได น อ ยมาก และหายได เอง เมื่อหยุดใชยา

2. ARBs ARBs ที่ นํ า มาใช ป ระโยชน ท าง คลินิก เปนยาที่จับกับ (กั้น) AT1 receptors ดวย affinity ที่สูง และมี selectivity ตอ AT1 มากกว า AT2 receptors ถึ ง 10,000 เท า พบวา ARBs มี affinity ตอ AT1 receptors 28

เรี ย งลํ าดั บ จากมากไปน อ ย ได แ ก cardesartan > irbesartan > telmisartan = valsartan = EXP 3174 (เป น active metabolite ของ losartan) > losartan ตามลํ า ดั บ แม ว า การจั บ กั น ระหว า ง ARBs กั บ AT1 receptors เป น แบบ competitive แต ฤ ทธิ์ ของ angiotensin II มั ก จะไม ส ามารถเอา ชนะ (insurmountable) ผลจากการกั้น AT1 receptors ด ว ย ARBs ได ก ล าว คื อ ใน experiment preparation ที่ มี ARBs นั้ น angiotensin II ไม ส ามารถแสดง maximal response ได เท ากั บ ภ าวะที่ ป ราศ จาก ARBs ไม ว า จะพยายามใช angiotensin II ในความเขมขนที่ สูงเพียงใดก็ต าม ซึ่งการ ยั บ ยั้ ง ใน ลั ก ษ ณ ะ ดั ง ก ล า ว เรี ย ก ว า “insurmountable antagonism” จ า ก ก า ร ศึ ก ษา ARB ที่ มี ใ ช ใ นทางคลิ นิ ก พ บว า cardesartan มี insurmountable antagonism สูงที่สุด สวน irbesartan, eprosartan, telmisartan และ valsartan มี ผ ลน อ ยกว า แต losartan ไม มี ผ ลนี้ ในขณ ะที่ active metabolite ข อ ง losartan (EXP 3174) แสดงผลดังกลาวไดบาง กลไกที่สัมพันธกับ insurmountable antagonism ของยากลุ ม ARBs น า จะเกิ ด จากการที่ ย าจั บ กั บ (กั้ น ) AT1 receptors แล ว แยกตั วจาก receptors ไดชา (slow dissociation) หรืออาจเปนผล จากการที่ ย าเหนี่ ย วนํ า ให AT1 receptors ถู ก ก ลื น เ ข า สู เ ซ ล ล (ARBs-induced receptor internalization) เปน ต น แตไม วา insurmountable antagonism จะเกิ ดจาก กลไกใดก็ตาม ในทางทฤษฎี ผลดังกลาวนา จะก อ เกิ ด ป ระโยชน โดยทํ าให การกั้ น receptors ยังคงเกิดไดอยางตอเนื่อง แมวา ระดั บ ของ endogenous ligand (ซึ่ ง ในที่ นี้ หมายถึ ง angiotensin II) จะเพิ่ ม ระดั บ ขึ้ น หรือแมแตในชวงที่ผูปวยลืมรับประทานยา บางมื้ อ อย า งไรก็ ต าม ประโยชน ใ นทาง ทฤษฎีดังกลาวจะสงผลดีตอการนํามาใชใน ท างเวช ป ฏิ บั ติ ห รื อ ไม นั้ น ยั งค งต อง พิจารณากันตอไป ARBs ยั บ ยั้ ง biological effects ของ angiotensin II ทั้ ง ในหลอดทดลอง

และในสั ต ว ท ดลอง (in vitro และ in vivo) ซึ่ งฤทธิ์ดั งกล าวของ angiotensin II ได แ ก ฤทธิ์ที่ สัม พั น ธกั บ (1) การหดตั วของกลาม เนื้ อเรียบรอบหลอดเลือด, (2) rapid pressor response, (3) slow pressor response, (4) การกระหายน้ํ า, (5) การหลั่ ง vasopressin, (6) ก า ร ห ลั่ ง aldosterone, (7) ก า ร ห ลั่ ง catecholamines จากต อมหมวกไต, (8) การ ส ง เสริ ม noradrenergic neurotransmission, (9) ก ารเพิ่ ม sympathetic tone, (10) ก าร เปลี่ ยนแปลงต อการทํ าหน าที่ ของไต, (11) การหนาตัวและเพิ่มจํานวนของเซลล ความแตกต า งระหว า ง ARBs และ ACEIs แม ว า ยาทั้ ง สองกลุ ม มี ผ ลยั บ ยั้ ง RAS แต ARBs ก็ มี ค วามแตกต า งจาก ACEIs หลายประการดังนี้ 1. ARBs ยั บ ยั้ ง การกระตุ น AT1 receptors ด วย ป ระสิ ท ธิ ภ าพ ที่ สู งก ว า ACEIs เนื่ อ งจาก ACEIs ยั บ ยั้ ง การสร า ง angiotensin II ที่ สั ม พั น ธ กั บ การทํ าหน า ที่ ของ ACE เท านั้ น แต ไม มี ผ ลต อ การสราง จาก pathways อื่ น ที่ ไ ม สั ม พั น ธ กั บ ACE (non-ACE angiotensin II-generating pathways) ทํ า ใ ห angiotensin I ยั ง สามารถเปลี่ ย นเป น angiotensin II และมี ผลกระตุ น ต อ AT1 receptors ได (แม ใ น ภาวะที่มี ACEIs) แตเนื่องจาก ARBs มีผล กั้ น AT1 receptors โด ย ต ร ง ฤ ท ธิ์ ข อ ง angiotensin II ต อ AT1 receptors จึ งถู ก ยั บ ยั้ งได โด ย ไม จํ า เป น ต องคํ านึ งว า angiotensin II ถูกสรางจาก pathways ใด 2. ARBs มี ผ ล ก ร ะ ตุ น AT2 receptors ทางออมเมื่อเทียบกับ ACEIs ผลจากการกั้น AT1 receptors ของ ARBs ทํ า ให ร ะดั บ angiotensin II ในร า ง กายเพิ่มขึ้นหลายเทาตัว แตเนื่องจาก AT2 receptors ไมถูกกั้นดวย ARBs ยากลุมนี้จึง มีผลทางออมทําใหเกิดการกระตุนตอ AT2 receptors (ดู หั ว ข อ “Angiotensin receptors” ป ร ะ ก อ บ ) ก า ร กั้ น AT1 29

receptors สั ม พั น ธ กั บ การต า นฤทธิ์ ไม พึ ง ป ร ะ ส ง ค ข อ ง angiotensin II (เ ช น vasoconstriction, cellular proliferation, cardiac hypertrophy, myocardial fibrosis และลดการหลั่ง aldosterone เปนตน) สวน การที่ angiotensin II ยั ง สามารถจั บ กั บ (กระตุน) AT2 receptors เชื่อวานาจะกอให เกิดผลดีหลายประการ เชน vasodilatation, antiproliferative effects, ล ด myocardial collagen synthesis เปนตน) 3. ACEIs มี ผ ล เพิ่ ม ร ะ ดั บ ACE substrates ซึ่งรวมถึง bradykinin ดั ง ได ก ล า วมาแล ว ว า ACE เป น nonspecific enzyme ที่นอกจากจะทําหนา ที่ เ ป ลี่ ย น angiotensin I ไ ป เ ป น angiotensin II แ ล ว ยั ง มี ผ ล ส ล า ย substrates อีกหลายชนิด (เชน bradykinin และ vasodilator peptides อื่ น ๆ) ให ก ลาย เป น inactive metabolites ดั ง นั้ น ก ารใช ACEIs จึงมีผลเพิ่ ม ACE substrates เหลา นี้ ในขณะที่ ARBs ไมมีผลดังกลาว ก า ร ที่ ACEIs ทํ า ใ ห ร ะ ดั บ bradykinin ในรางกายเพิ่ มขึ้ น นํ าไปสู การ ปลดปล อ ย nitric oxide และ prostacyclin ซึ่งเปน mediators ที่ทําใหหลอดเลือดขยาย ตัว (เปนผลดีที่เพิ่มเติมจากการยับยั้ง RAS ของ ACEIs) แต ใ นขณ ะเดี ย วกั น ระดั บ bradykinin ที่ เ พิ่ ม ขึ้ น นี้ อาจก อ ให เ กิ ด ผล ขางเคียง เชน อาการไอ หรือ angioedema (เป น ผ ล เสี ย ข อ ง ACEIs) ดั งนั้ น ก ารที่ ARBs ไมมีผลเพิ่มระดับ bradykinin ในราง กาย จึงทําใหยากลุมนี้เกิดผลขางเคียง (ซึ่ง ได แ ก อาการไอ และ angioedema) น อ ย กว า ACEIs แต ถึ งกระนั้ น ก็ ข าดผลดี จ าก ฤทธิ์ขยายหลอดเลือดของ bradykinin ดวย อยางไรก็ตาม ขอบงพรองดังกลาวอาจทด แทนไดดวยการที่ยานี้สงผลทางออมที่ทําให เกิ ด การกระตุ น AT2 receptors ดั ง กล า ว แลว อย า งไรก็ ต าม ยั ง คงต อ งรอการ พิสูจนและศึกษากันตอไปวา ความแตกตาง เหลานี้จะสงผลตอประสิทธิผลในทางคลินิก ของยาทั้ ง สองกลุ ม หรื อ ไม แต จ วบจนถึ ง

ป จ จุ บั น ยั ง ไม มี ห ลั ก ฐานใดๆ ที่ แ สดงว า ARBs หรือ ACEIs มีประสิทธิผลการรักษา ที่เหนือกวากันและกัน เพียงแต ARBs กอ ให เ กิ ด อาการไอ และ angioedema น อ ย กว า ACEIs เท า นั้ น อย า งไรก็ ต าม เนื่ อ ง ดวย ARBs ยังมีราคาแพง ดังนั้นการใชยา กลุมนี้จึงตองพิจารณาถึง cost-effectiveness รวมดวย Pharmacokinetics คุ ณ สมบั ติ ท าง pharmacokinetics ของ ARBs บางชนิด แสดงไวในตารางที่ 5 ทั้งนี้ จะเห็นไดวายาบางประเภทมีฤทธิ์กั้น AT1 receptors ได ด ว ยตั ว ของมั น เอง แต บ างช นิ ด มี ก ารเป ลี่ ย น ไป เป น active metabolite กอน ยกตัวอยางเชน olmesartan medoxomil ซึ่ ง อยู ในรูป prodrug ที่ ไม มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา แตยาในรูปดังกลาว สามารถถูกดูดซึมจากทางเดิ นอาหารได ดี หลังจากเขาสูรางกายแลว ยาจึงถูกเปลี่ยน แปลงเป น active drug (olmesartan) ที่ มี ฤทธิ์ ท างเภสั ช วิ ท ยาต อ ไป ส ว นกรณี ข อง losartan นั้ น ทั้ ง parent compound และ metabolite (EXP3174) ลวนสามารถกั้น AT1 receptors ได ARBs ทุ ก ชนิ ด สามารถให ท างรั บ ประทาน และโดยทั่ วไปสามารถส งผลต อ hemodynamics ไดยาวนาน จึงสามารถรับ ประทานยาวันละครั้งได ประโยชนทางคลินิก ยากลุ ม ARBs มี ป ระโยชน ท าง คลิ นิ ก และข อ บ ง ชี้ ที่ ค ล า ยคลึ ง กั บ ยากลุ ม ACEIs ก ล าว คื อ ส าม ารถ นํ าม าใช ใน hypertension, congestive heart failure, post-myocardial infarction แ ล ะ diabetic nephropathy ซึ่ งรายละเอี ย ดเกี่ ย วกั บ การ ศึกษาทางคลินิกที่เกี่ยวของ ไดสรุปไวในตา รางที่ 6 อยางไรก็ตาม จวบจนถึงปจจุบันยัง ไม มี ห ลัก ฐานที่ แ สดงวา ARBs มี ป ระสิท ธิ ผลที่ เ หนื อ กว า ACEIs (ดู ก ารศึ ก ษาที่ ชื่ อ ELITE II, RESOLVD, OPTIMAAL, VALIANT ประกอบ) 30

ตารางที่ 5 Pharmacokinetic parameters ของ ARBs (ดัดแปลงจาก Weber MA.8 และ Gardner SF, Franks AM.3) การปรับ Half-life เวลาที่ถึงความ การปรับ Active ขนาดใน ยา Absolute (ชั่วโมง) เขมขนสูงสุด ขนาดเมื่อ hepatic metabolite bioavailaCLcr