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QUIMICA FARMACEUTICA Tema: Antidepresivos

2012-13

Seminario de Química Farmacéutica. TEMA 10: ANTIDEPRESIVOS 1- Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) constituyen una terapia alternativa moderna a los clásicos antidepresores tricíclicos. Formula un ejemplo de cada una de estas dos familias de fármacos.

ISRS

(Inhibidores No Selectivo de Recaptación de MonoAminas) Antidepresivos Tricíclicos CH3 NH N

O F 3C

N N

Fluoxetina Imipramina (Inhibidor selectivo de la recaptación de 5-HT) 10,11-Dihidro-5-(3-dimetilaminopropil)5H-dibenzo[b,f]azepina CF3: clave en la potencia y selectividad

Amitriptilina 10,11-Dihidro-5-(3-dimetilaminopropiliden)5H-dibenzo[a,d]cicloheptadieno

2- La MAO-A y la MAO-B son dos isoformas de un enzima encargado de la metabolización de diversas aminas endógenas. Formula un antagonista selectivo para cada uno de estos enzimas y señale en qué patologías están indicados. Enzima MonoAminoOxidasa MAO A Metabolismo de NA Y 5-HT (Diana biológica de la depresión)

Otro IMAO irreversibles No Selectivo

MAO B Metabolismo de Dopamina CH3 N

IMAOA REVERSIBLES. NH2

O

O N H

Tranilcipromina

CH3

N

Selegilina (Propargilamina)

Cl

Antidepresivo

Antiparkinsonianos

Moclobemida Selectiva sobre MAOA

Ocurre inhibición temporal de la MAOA, disminuyendo la toxicidad del fármaco.

3- ¿Cuál es el mecanismo de acción y la utilidad terapéutica de la 4-cloro-N-[2-(4-morfolinil)etil]benzamida? IMAOA REVERSIBLES. O

O N H

N

Cl

Moclobemida Selectiva sobre MAOA Ocurre inhibición temporal de la MAOA, disminuyendo la toxicidad del fármaco.

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QUIMICA FARMACEUTICA Temas: 12-13: COLINÉRGICOS-ADRENÉRGICOS

2012-13

SEMINARIO 7-8- QUÍMICA FARMACÉUTICA. TEMA 12: COLINÉRGICOS 1- Formula e indica la utilidad terapéutica del bromuro de N-butilescopolamina. H2C N

CH3 Br

O CH2OH O O

Buscapina (N-Butilescopolamina)

Antagonista muscarínico (UT: espasmolítica-Relaja musculatura lisa TGI-Síndrome de vejoga Hiperactiva) 2- Formula e indica la utilidad terapéutica y la DCI del producto obtenido por tratamiento de la Nisopropilnoratropina con bromuro de metilo. CH3 N

N

Br

I-CH3

CH2OH H

CH2OH O

O O

O

Ipratropio (Atrovent) UT: Antagonista muscarínico (Relaja musculatura lisa bronquial-broncodilatador-TTO asma (EPOC: Engermedad Pulmonar Obstructiva Crónica) 3- El donepezilo es uno de los pocos fármacos aprobados para el tratamiento del alzheimer. Formúlalo e indica su mecanismo de acción. Dibuje el modelo de interacción con la diana biológica sobre la que actúa. N-isopropilnoratropina

Complejo acetilcolinesterasa-donezepilo (PDB leve): se muestran las interacciónes - entre residuos aromáticos de aminoácidos del enzima y los anillos aromáticos del donezepilo

OTROS H3CO N H3CO

O

Donepezilo TTO ALZHEIMER

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4- La pilocarpina [(3S,4R)-3-etil-4-[(3-metilimidazol-4-il)metil]oxolan-2-ona] es uno de los principales alcaloides del jaborandi (Pilocarpus jaborandi). Formúlalo e indica sus principales indicaciones terapéuticas. CH3CH2 - Agonista no selectivo no muscarínico - Contracción de la pupila espasmos de acomodación H - TTO del glaucoma O - TTO de se quedad de boca y ojos tras TTO con radioterapia o síndrome de Sjogren.

CH2

N

H

CH3

N

O

Pilocarpina

TEMA 13: ADRENÉRGICOS 5- El Salbutamol y Salmeterol son dos fármacos con estructura de β-feniletilamina empleados en la misma patología. Formúlalos e indica su mecanismo de acción. ¿Qué diferencias farmacocinéticas existen entre ellos? H

OH

H

NHC(CH3)3 HO

OH NH(CH2)6O(CH2)4Ph

HO

CH2OH

CH2OH

salmeterol + potente + lipofilia: broncodilatador de acción prolongada TTO asma y EPOC (Enfemedad Pulmonar Obstructiva Crónica)

salbutamol

6- Formula e indica la actividad farmacológica del 2-[(4-tercbutil-2,6-dimetilfenil)metil]-4,5-dihidro-1Himidazol. Indica un procedimiento para su síntesis y su principal aplicación. CH3 H3C C CH3

CH3 N CH2 HN CH3

2-[(4-tercbutil-2,6-dimetilfenil)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol

Síntesis de Xilometazolina [2-Imidazolina agonista  adrenérgica (vasoconstrictora)] H N Cl H2CO

CN H2N

KCN

NH2

N

HCl/ZnCl2 Clorometiliación Nitrilo derivado

Xilometazolina

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QUIMICA FARMACEUTICA Temas:13-14-15:ADRENÉRGICOS-ANTIHISTAMÍNICOS-ANTIHIPERTENSIVOS-ANTIANGINOSOS 2012-13 SEMINARIO 9-10- QUÍMICA FARMACÉUTICA. TEMA 13: ADRENÉRGICOS 1- La eliminación del grupo hidroxilo en para de la epinefrina conduce a un fármaco conocido. Formúlalo e Indica su DCI y su utilidad terapéutica. ¿Cuál es su mecanismo de acción? Uso: H

- Descongestionante nasal HO - dilatar la pupila - Tto de glaucoma

OH NHCH3

fenilefrina

MA: Agonista adrenérgico directo de los receptores alpha adrenérgicos. 2- Formula e indica la utilidad terapéutica del Methergin® (tartrato de metilergobasina) (metilergometrina) O H

CH3

N H N H

OH

OH CH3

CO2H

HO2C

OH Ác. Tartárico

HN

UT: Occitócico - TTO de hemorragias postparto

Metil-Ergobasina

3- Prazosina es un fármaco del grupo de las aminoquinazolinas empleado en el tratamiento de la hipertensión. Formúlalo e indica su nombre químico. ¿Cuál es su mecanismo de acción? O H3CO

N

N

N

O

N H3CO NH2

prazosina (4-(4-amino-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)(furan-2-il)metanona MA: antagonista competitivo selectivo de los receptores 1. UT: Antihipertensivo, que no incrementa ritmo cardíaco. - TTO de la hiperplasia benigna de próstata (HBP)

1

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4- El isómero más activo del propranolol es el S, mientras que el de la noradrenalina (que interacciona con los mismos receptores) es el R. ¿Aqué se debe esta diferencia? Formula ambos compuestos e indica la acción farmacológica y utilidad terapéutica del propranolol. CH3 H N CH

OH

H HO HO

S

O NH H

R

CH3

O

Propanolol

noradrenalina

La configuración S en las ArilOxiPropanolAminas es equivalente a la configuración R de las ArilEtanolAminas. La notación S se debe a la diferente prioridad de los sustituyentes.

5- Formula e indica la utilidad terapéutica del 1-(1H-indol-4-iloxi)-3-[1-metiletil)amino]]-2-propanol. Propón un método de preparación a partir del 4-hidroxiindol. OH

OH

O CH2 OH

+ Cl CH2 N H

O

O

NHCH(CH3)2

H2NCH(CH3)2

O

A

N H

epiclorhidrina 2-(clorometil)oxirano

B

N H

1-(1H-indol-4-yloxy)-3-(1-metiletilamino)-2-propanol

TEMA 14: ANTIHISTAMÍNICOS 6- La fenbenzamina (Antergán®) fue en 1936, el primer antihistamínico comercializado. Indica un procedimiento para su obtención a partir de la anilina NH2 + Cl

N

Cl

NH2Na

N

N H

To

Anilina

N

N

B

A

7- Partiendo de la acetofenona y mediante un proceso sintético que implica una reacción de Mannich, otra de Grignard, una deshidratación y, por último, una hidrogenación catalítica se obtiene el 1-(p-clorofenil)-1-(2piridil)3-dimetilaminopropano O O Cl

Li

O H

N

H

Cl NH(CH3)2

OH

Cl

N

N

A

N Cl

N

B

KOH/EtOH

Cl H2/Pd N

N

D

N

C

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8- La loratadina [4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1piperidincarboxilato de etilo] es un antihistamínico de segunda generación de probada eficacia en el tratamiento de la alergia, con una gran semejanza estructural con la ciproheptadina. Formula ambos compuestos e indica la principal ventaja del primero sobre el segundo. Cl N Ciproheptadina N N

- potente AH1 - muy sedante - actúa sobre Receptores 5-HT y AcCh - estimula el apetito

O OC2H5 Loratadina

AH1 (2ºG)

9- ¿En qué se diferencian los antialérgicos de primera y de segunda generación? Formula un ejemplo concreto de cada uno. Cl

O

N O

N

N Clorfeniramina

Ebastina (2º Generación)

Los AH1 de 2ºG producen menos efectos de sedación (somnolencia) porque atraviesan en menor medida la BHE 10- Básicamente ¿Cuáles son los requerimientos estructurales que debe presentar un compuesto para que manifieste una actividad antihistamínica H2? Formule uno que se utilice en clínica.

3

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11- Por reacción de mannich entre el alcohol furfúlico y dimetilamina en presencia de formaldehido se obtiene A, que reacciona con citeamina (2-aminoetanotiol) para dar B. Cuando B se hace reaccionar con N-metil-1metiltio-2-nitroetenamina se obtiene C. Indica las estructuras de los compuestos A, B y C, así como la actividad farmacológica de C. H3C

H N

O CH3

+

H

H2O

+

OH

O

H

NH2

HS

H N

NHCH3 H3CS NO2

O

NH2

S N

S N

O

A

2-furanilmetanol alcohol furfurílico

C

OH

N

0ºC

1 2

O

B

NHCH3 NO2

TEMA 15: ANTIHIPERTENSIVOS-ANTINAGINOSOS 12- Por condensación en medio alcalino del 4´-bromometil-2-cianobifenilo con el 2-butil-4-cloro-5hidroximetilimidazol y posterior reacción con azida sódica se obtiene un conocido fármaco. Indica su estructura así como su acción farmacológica. N N Br

N

N

HN +

N

OH

OH N C

Cl

NaN3 N C

OH

N N N

Cl

+

Na

N

N N N H

Losartán

13- Cuando la ftalida se broma y el producto bromado resultante se hidroliza en medio básico se obtiene el ácido A (C8H6O3), que con hidracina da B. El compuesto B reacciona con oxicloruro de fósforo para dar C, que con hidracina produce D. Formula los compuestos antes indicados e indica la actividad farmacológica de D.

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QUIMICA FARMACEUTICA Temas:15-16-17-18-ANTIHIPERTENSIVOS-ANTIANGINOSOSHIPOLIPEMIANTES-APARATO DIGESTIVO 2012-13 SEMINARIO 12- QUÍMICA FARMACÉUTICA. TEMA 16- ANTIHIPERTENSIVOS-ANTIANGINOSOS 1- Formula, nombra químicamente e indica la actividad farmacológica, así como la síntesis de la Nifedipina.

NO2 CO2Me

MeO2C H3C

N H

CH3

Nifedipina

2- Formula e indica la actividad farmacológica de la 3-acetoxi-5-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(pmetoxifenil-1,5-benzotiazepin-4-ona N N

CH3

O

CH3 O O

CH3

S

OCH3 acetato de 5-[2-(dimetilamino)etil-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]-tiazepin-3-ilo

TEMA 17- ANTIHIPERLIPIDÉMICOS 3- El ácido (3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoico es fármaco recientemente comercializado en España. Formúlalo e indica su posible utilidad terapéutica.

un

HO CO2H OH F

N

Ácido (3R,5S,E)-7-(2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il) -3,5-dihidroxihept-6-enoico

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Inhibidor de HMGCoA reductasa, inhibe la biosíntesis de Colesterol. Impide la formación de ácido mevalónico.

4- La modificación estructural de la SCH-4681 condujo finalmente al descubrimiento de un fármaco utilizado en el trtamiento de la hipercolesterolemia. ¿A qué fármaco nos referimos? ¿Cómo actúa? OH

HO

N

F

O F

Exetimiba

(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-((S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil) -4-(4-hidroxifenil)azetidin-2-ona

Actúa impidiendo la absorción intestinal del colesterol a nivel del tubo digestivo: inhibe la proteína transportadora NPC1L1 que se encuentra en las microvellosidades intestinales. TEMA 18- FÁRMACOS DEL APARATO DIGESTIVO 5- El esomeprazol [(S)-omeprazol] constituye un nuevo ejemplo de la influencia de la quiralidad sobre la actividad biológica de un fármaco. Formúlalo e indica cuál es su mecanismo de acción farmacológica. H3C

OCH3

N N H

H3CO

S O

CH3 N

Esomeprazol

M.A: Es un profármaco que sufre protonación en los canalículos de la célula parietal y por acción de este medio ácido se transforma en un derivado tetracílico (sulfenamida), que reacciona con los grupos SH de la cisteína de la ATPasa para formar enlaces disulfuro, lo que provoca la inhibición irreversible de la función catalítica de la bomba. PROTONACIÓN

TRANSPOSICIÓN SMILES

H3 C

N H

S O

CH3 N

DERIVADO TETRACÍCLICO

H3C

OCH3

N H3CO

ÁCIDO SULFÉNICO

OCH3 H3CO

ESOmeprazol (PROFÁRMACO)

H N

N

N S H O

CH3

H3CO

H N

PUENTE DISULFURO

(SULFENAMIDA) H3C (ESPECIE ACTIVA) OCH3 H3CO N

N S OH Ácido Sulfénico

CH3

INHIBICIÓN

CH3

H N N N S

OCH3 CH3

Sulfenamida (especie activa)

5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil)piridin-2-il]metilsulfinil)} -1H-bencimidazol

- Inhibidor Irreversible Puente Disulfuro con grupos SH de la cisteína ATPasa ATPasa Inhibida

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6- Los tres fármacos formulados a continuación tienen utilidad en la misma patología. Indica su DCI, el mecanismo por el que actúan y la patología a la que hacemos referenciade acción Se emplean en el tratamiento de la úlcera péptica

Ranitidina Biperideno Misoprostol AH2 Antagonista M1 Prostaglandina Antiulceroso Protector de la mucosa gástrica 7- Por condensación de la 2-clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina con el 5-metoxi-2-mercaptobenzimidazol y posterior oxidación se obtiene un fármaco empleado en combinación con la amoxicilina y claritromicina en el tratamiento de una determinada patología. Formula el compuesto cuya síntesis se indica, suDCI y la patología a la que nos referimos.

MeO

N SH + N H

H3C Cl

OCH3 CH3

H3C

OCH3 CH3 R

N N

N

O

B

OH

H3C

S [O] Perácido NH

H3CO

O

A

MeO

OCH3

N N H

CH3 S O

N

Omeprazol

Se emplea en el tratamiento de la úlcera por infección con Helicobacter pylori 8- El sorbitol se emplea como edulcorante en algunos alimentos dietéticos. En farmacia tiene también aplicación como laxante y como sustrato en la preparación de un conocido fármaco, mediante deshidratación y posterior nitración- ¿Cuál es este fármaco? Formúlalo e indica su utilidad terapéutica.

3

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9- La balsalazida sódica (Colazal®) se comporta como un profármaco en el organismo, liberando una sustancia que interfiere en el organismo, liberanbo una sustancia que interfiere en la síntesis de leucotrienos. ¿A qué sustancia nos referimos? ¿Cuál será la utilidad terapéutica del Colazal®? O N

O N H

OH

N Metabolismo

Balsalazida

HO O

OH

10- El diacetato de 4,4´-(piridin-2-ilmetileno)bis(4,1-fenileno) es un fármaco utilizado en trastornos de la motilidad del aparato digestivo Formúlalo e indica su utilidad terapéutica. AcO

OAc

N

Diacetato de 4,4'-(piridin-2-ilmetileno)bis(4,1-fenileno)

UT: LAXANTE

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QUIMICA FARMACEUTICA Temas:16:DIURÉTICOS

2012-13

SEMINARIO 11- QUÍMICA FARMACÉUTICA. TEMA 16: DIURÉTICOS 1- Indica los pasos sintéticos que deben realizarse a partir de m-cloroanilina para la obtención de 6-cloro-7aminosulfonil-2H-1,2,4-benzotiadiazina-1,1-dióxido. ¿Cuál es la acción farmacológica y el mecanismo de acción de dicho compuesto? Cl

NH2

Ac2O

H N

Cl

ClSO3H

Cl

O ClO2S m-cloroanilina

H N

i) NH3

O SO2Cl

ii) H2O

Cl

-2(H2O) HCO2H Cl

SO2NH2

H2NO2S

B

A

NH2

N

H2NO2S

C

O

S

NH O

D

®

2- El Betadipresan es una especialidad farmacéutica que asocia Bendroflumetiazida (3,4-dihidro-3fenilmetil-6-trifluorometil-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1,1-dióxido, hidralazina y propranolol. Formula estos fármacos e indica la actividad farmacológica de cada uno de ellos. H N

F3C

S

H2NO2S

O

O

NHNH2

OH

N N

NH O

Propranolol

Hidralazina

Bendroflumetiazida

N H

3- Por reacción de la guanidina con malononitrilo en presencia de etóxido sódico se obtiene un compuesto cíclico A (C4H7N5), cuya nitrosación con HNO2 en medio ácido conduce a B. La ciclocondensación de B con fenilacetonitrilo en medio básico da C, un fármaco diurético ahorrador de potasio. Indica la estructura de los compuestos A, B y C, así como la DCI y el nombre químico de C. NH2 H2N

NH

+

NH

N C

NH2

HN C

N

H2N

NH2

HNO2

N N

NH

H2N

NO

N N

NH2

H2N

C N

NH2

N

NH2

N

N

Base H2N

N

N

NH2

Triamtereno (diurético)

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4- ¿Qué es la furosemida? ¿Cómo podría prepararse a partir del ácido 2,4-diclorobenzoico? Cl

Cl

HSO3Cl

CO2H

Cl

NH3

Cl

ClO2S

CO2H

Cl

Cl

H2NO2S

A

B

H2N

CO2H

Cl

NH

H2NO2S

O

CO2H

C Furosemida (Diurético del Asa de Henle) Inhibidor de la reabsorción tubular Inhibe al Simporte Na+/K+/Cl-

5- La amilorida es un fármaco diurético que suele emplearse en asociación con HCT (ej: Ameride ®). Formúlalo e indica el motivo de esta asociación. O NH HO

N

NH2

Ácido carbamimidico

H2N

Cl

N H NH2

N

Cl

H N

H2NO2S

S

NH2 NH2

Amilorida 3,5-diamino-N-carbamimidoil-6-cloropirazina-2-carboxamida

O

NH O

Hidroclorotiazida

Esta combinación de diuréticos se realiza para evitar la hipopotasemia que provoca el diurético HCT (hidroclorotiazida), pues la amilorida (diurético ahorrador de potasio) al bloquear los canales de sodio del epitelio renal en el túbulo colector, se inhibe el intercambio con potasio. Se emplean en el TTO de edema moderado 6- Cosopt® es una especialidad que combina dorzolamida y timolol. Formula ambos compuestos e indica mecanismo de acción y la utilidad terapéutica de la mencionada especialidad. HN N

S O

O

O

H2N O S O

S

O

CH3

OH

N H

N N S Timolol

(Bloqueante 1 NO Cardioselectivo) Dorzolamida (Antihipertensivo) (Inhibidor de anidrasa carbónica) (TTO del glaucoma e incremento de la presión intraocular)

7- La eplerenona es un fármaco diurético indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes infartados. Formúlala e indica su mecanismo de acción. O O O H O Eplerenona

OCH3

O

2