22.07.2013

Bewertung der Expertengruppe Off-Label Fachbereich Neurologie/Psychiatrie nach § 35c Abs. 1 SGB V zur Anwendung von Venlafaxin im Anwendungsgebiet „neuropathischer Schmerz“

1.

a. Wirkstoff (INN) Venlafaxinhydrochlorid b. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel (gemäß AMIS-Recherche 05.08.2013) siehe Anlage 1

2.

Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Indikationen - Behandlung von Episoden einer Major Depression - Rezidivprophylaxe von Episoden einer Major Depression - Behandlung der generalisierten Angststörung - Behandlung der sozialen Angststörung - Behandlung der Panikstörung, mit oder ohne Agoraphobie (Fachinformation für Trevilor® retard, Pfizer Pharma GmbH, Stand der Information Februar 2010)

3.

Epidemiologische Daten zur beurteilten Indikation Neuropathische Schmerzen sind nach Definition der Internationalen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes (International Association for the Study of Pain, IASP) definiert als solche Schmerzen, die durch eine Läsion oder Erkrankung des somatosensorischen Systems bedingt sind (Treede 2008). Dabei unterscheidet man zwischen solchen Schmerzen, bei denen die Läsion im peripheren Nervensystem liegt (periphere neuropathische Schmerzen) und solche, bei denen die Läsion im zentralen Nervensystem liegt (zentrale neuropathische Schmerzen). Die Prävalenz von neuropathischen Schmerzen in der Bevölkerung wird zwischen 1% und 8% eingeschätzt (Smith and Torrance 2012). Frauen, ältere Menschen und körperlich arbeitende Menschen sind häufiger betroffen. Die Lebensqualität der Betroffenen ist deutlich eingeschränkt (Attal 2011).

In der klinischen Praxis unterscheidet man unterschiedliche Krankheitsbilder, die zu neuropathischen Schmerzen führen können. Eine tabellarische Aufstellung ohne Anspruch auf Vollständigkeit folgt hier:

Tabelle1 Neuropathische Schmerzen (Manifestationen, modifiziert nach (Baron 2012). Periphere neuropathische Schmerzen

fokal Herpes Zoster, Postherpetische Neuralgie Engpasssyndrome Diabetische Mononeuropathie Posttraumatische Neuropathie Phantomschmerz Stumpfschmerz, Schmerzen nach Nervendurchtrennung Borrelien-Radikulopathie Chronische Radikulopathien Postdiskektomiesyndrom Plexusneuritis Plexusläsion nach Bestrahlung Plexusinfiltration durch Tumor Komplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS) Typ II Post-Mastektomie-Schmerz Post-Thorakotomie-Schmerz generalisiert Polyneuropathien unterschiedlicher Ätiologie Diabetes Chemotherapie Toxisch Amyloidose GBS, CIDP, Vaskulitis Small fiber Neuropathie Erythromelalgie Neuralgien Trigeminus-Neuralgie Glossopharyngeus-Neuralgie Okzipitalis-Neuralgie Zentrale neuropathische Schmerzen bei/nach Hirninfarkt/Hirnblutung Multiple Sklerose Hirnabszesse Myelitis Rückenmarksverletzungen Schädel-Hirn-Trauma ZNS-Tumoren Syringomyelie

4.

Zugelassene Wirkstoffe für die beurteilte Indikation Explizit für die Behandlung neuropathischer Schmerzen zugelassen sind folgende Arzneimittel (gemäß AMIS-Recherche vom 02.07.2013): Carbamazepin - Trigeminus-Neuralgie - Genuine Glossopharyngeus-Neuralgie - schmerzhafte diabetische Neuropathie - nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose, wie z. B. Trigeminus-Neuralgie, tonische Anfälle, paroxysmale Dysarthrie und Ataxie, paroxysmale Parästhesien und Schmerzanfälle (Stand: 12.09.2011)

Duloxetin - zur Behandlung von depressiven Erkrankungen (Major Depression) - zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie bei Erwachsenen - zur Behandlung der generalisierten Angststörung (Stand: 20.11.2009)

Gabapentin Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen Gabapentin ist zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen wie schmerzhafter diabetischer Neuropathie und postherpetischer Neuralgie bei Erwachsenen indiziert. (Stand: 29.06.2011) Gabapentin ist angezeigt zur Behandlung von bestimmten Schmerzzuständen, die durch eine Nervenschädigung verursacht werden (neuropathische Schmerzen). (Stand: 06.04.2004)

Pregabalin Dieses Arzneimittel wird angewendet zur Behandlung von peripheren und zentralen neuropathischen Schmerzen im Erwachsenenalter. (Stand: 18.12.2007)

Lidocain-Pflaster Dieses Arzneimittel ist angezeigt zur Linderung der Symptome von neuropathischen Schmerzen nach einer Herpes-Zoster-Infektion (Post-Zoster-Neuralgie, PZN). (Stand: 14.11.2007) Capsaicin-Pflaster 8% Dieses Arzneimittel wird angewendet zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen bei Erwachsenen, die nicht an Diabetes leiden. Dieses Arzneimittel kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Schmerzen angewendet werden. (Stand: 15.05.2009)

5.

Weitere Behandlungsstrategien / Outcome Die Darlegung und Beurteilung interventioneller Maßnahmen (z. B. Rückenmarksstimulation, operative Eingriffe bei Trigeminusneuralgie) sprengt den Rahmen dieser Darstellung. An weiteren medikamentösen Maßnahmen wären zu nennen: 5.1

Zugelassen

zur

langfristigen

Schmerzbehandlung

im

Rahmen

eines

therapeutischen Gesamtkonzepts sind Amitriptylin, Clomipramin und Imipramin. Für diese Medikamente liegen Studien zur Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen vor (Saarto and Wiffen 2007). 5.2

Opioide

sind

zur

Behandlung

starker

Schmerzen

zugelassen,

wobei

neuropathische Schmerzen nicht ausgeschlossen sind. Die Wirksamkeit von Opioiden bei neuropathischen Schmerzen wurde, zumindest für die kurz- und mittelfristige Gabe, in einem Cochrane-Review gezeigt (Eisenberg 2006).

6.

Sonstige Angaben keine

7.

Erkenntnismaterial / Recherche siehe Anlage 2

8.

Auswahlkriterien für Studien Einschlusskriterium: Ausschlusskriterien:

Klinische Studie, mindestens einfach verblindet und randomisiert zur Wirkung von Venlafaxin bei neuropathischen Schmerzen Human- oder tierexperimentelle Studie, Reviewartikel, Einzelfallbericht

Studie/ Publikation

Indikation

Studiendesign

Studiendauer

Behandlung und Zahl der randomisierten Patienten

(Amr and Yousef 2010)

Post-Mastektomieschmerz

Parallel

10 Tage

Venlafaxin ER 37.5 mg/d, Gabapentin 300 mg/d, Placebo 150 Pat.

Schmerzstärke VAS, analgetische Begleitmedikation

(Durand 2012)

Oxaliplatininduzierte akute Neurotoxizität

Parallel

10 Tage

Venlafaxin 50 mg 1 h vor Oxaliplatin Infusion und Venlafaxin ER 37.5 mg 1-0-1 Tag 2-11, Placebo 48 Pat.

Schmerzstärke NRS, NPSI, Oxaliplatinspezifische Neurotoxizitätsskala

(Kadiroglu 2008)

Schmerzhafte diabetische Neuropathie

Parallel

8 Wochen

Venlafaxin ER 37,5 bis 150 mg, je nach Verträglichkeit. Vitamin B1 und Vitamin B6, je eine 250 mg Tbl.

Schmerzstärke NRS, McGill. Fragebögen

(Reuben 2004)

Post-Mastektomieschmerz

Parallel

2 Wochen

Venlafaxin ER 75, Placebo 100 Pat.

Schmerzstärke VAS

(Rowbotham 2004)

Schmerzhafte diabetische Neuropathie

Parallel

6 Wochen

Venlafaxin ER 75 mg und 150–225 mg) 244 Pat.

Schmerzstärke auf einer VAS von 0100. Schmerzlinderung auf einer VAS von 0-100.

(Simpson 2001)

Schmerzhafte diabetische Neuropathie

Parallel

8 Wochen

Venlafaxin ER 37,5 bis 150 mg aufdos. über 3Wochen als Add-on zu GPT, Placebo 11 Pat.

Schmerzstärke NRS, versch. Fragenbögen

(Sindrup 2003)

Schmerzhafte Neuropathie

3-Weg Crossover

3x4 Wochen

Venlafaxin ER 225 mg, Imipramin 150 mg, Placebo 40 Pat.

NRS Scores für Dauerschmerzen, Schmerzattacken und evozierte Schmerzen durch Berührung und Druck

(Tasmuth 2002)

Post-Mastektomieschmerz

Crossover

10 Wochen

Venlafaxin ER 37,5-75 mg, Placebo 15 Pat.

Schmerzstärke NRS, Schmerzlinderung.

(Yucel 2005)

Neuropathischer Schmerz

Crossover

8 Wochen

Venlafaxin ER 75 und 150 mg, Placebo 60 Pat.

Schmerzstärke VAS, versch. Fragebögen

Relevante Zielkriterien

Zu bedenken ist, dass die Studien 1, 4 und auch 8, obwohl als Studie zu neuropathischem Schmerz deklariert, akuten bzw. chronischen postoperativen Schmerz messen. Dieser kann eine neuropathische Komponente haben, hat aber zusätzlich andere Komponenten. Daher werden diese Studien nach Anwendungsgebiet unten separat analysiert.

9.

Ergebnisse der Recherche

Studie/ Publikation

Indikation

Ergebnis

Pos/ neg

Unerwünschte Wirkungen

Kritik

Schmerzhafte diabetische Neuropathie (Simpson 2001)

Diabetische Neuropathie

Schmerzreduktion um -2 in der GPT + VLX, um -0,5 Punkte in der GPT+Placebo-Gruppe nach 8 Wochen.

POS

GPT + VLX in allen sekundären Endpunkten besser als GPT + Placebo.

Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Verwirrtheit, Übelkeit in beiden Behandlungsgrup pen

Monozentrische Studie eines einzelnen Autors. Weder Finanzierung, noch Interessenkonflikte, noch Danksagung werden angegeben. Keine Information zum Ethikvotum. Randomisierungsmethode nicht beschrieben N=11 (7 abgeschlossen)

(Rowbotham 2004)

(Kadiroglu 2008)

Diabetische Neuropathie

Diabetische Neuropathie

In Woche 6 waren Schmerzintensität niedriger und Schmerzlinderung größer in der VLX-Hochdosisgruppe. Die Reduktion der Schmerzstärke (0100) betrug bei VLX 150-225 mg 33,8, für VLX 75 mg 22,4 und für Placebo 18,7 Punkte auf der Skala von 0-100. Die Scores für Schmerzlinderung betrugen bei VLX 150-225 mg 59,9, für VLX 75 mg 51 und für Placebo 43,6.

POS

In Woche 8 war die Schmerzintensität niedriger in der VLX-Gruppe als in der Gruppe mit Vitamintabletten.

POS

Übelkeit, Magenbeschwerd en, Schwitzen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit. in allen Behandlungsgrup pen

Kurze Studiendauer (nur 3 Wochen auf finaler Dosis)

Übelkeit bei VLX

Studie im Nachhinein aus der Bewertung herausgenommen, da offenbar nicht verblindet.

N=244 (202 abgeschlossen)

N=60 Chemotherapie-induzierte Neuropathie (Durand 2012)

Chemotherapie-induzierte Neuropathie

Primärer Endpunkt (100% Besserung) wurde erreicht von

Asthenie/Somnolenz, Erbrechen, orthostatische Hypotonie und Nausea

POS

Ja, aber kein Gruppenunterschied.

Studie wurde vorzeitig abgebrochen

NEG

Ja, aber kein Gruppenunterschied zu Placebo.

Monozentrische Studie. Heterogene Studienpopulation. Randomisierungsmethode nicht beschrieben. Zielkriterien nicht explizit genannt.

31.3% in der VLX vs. 5.3% in der Placebo-Gruppe (P = 0.03). Sekundärer Endpunkt Neurotoxizität zeigte einen Trend zu mehr Patienten mit Grad 0 Toxizität (38,5% vs. 5,6%; p=0,06) mit VLX und weniger Patienten mit Grad 3 Toxizität (0% vs. 33,3%, p=0,03) in der VLX-Gruppe.

Verschiedene neuropathische Schmerzen Laut Autoren: VLX lindert (Sindrup Schmerzhafte Schmerzen bei Polyneuropathie und 2003) Neuropathien kann so effektiv sein wie Imipramin. (gemischt) Reduktion des Schmerzscores bei VLX und IMI in der 4. Woche 20%. Auf der verbalen „pain-relief“ Skala schnitt IMI, aber nicht VLX besser ab als Placebo. Unter VLX gaben 17/30 Patienten an, sie hätten keine Besserung bzw. eine Verschlechterung (Yucel 2005)

Neuropathisc her Schmerz (peripher und zentral)

Die Schmerzstärke am Ende der Studie war in allen Gruppen geringer als am Anfang. Kein Unterschied zu Placebo.

Studie wurde vorzeitig abgebrochen.

POS

Post-Mastektomieschmerz (Tasmuth 2002)

PostMastektomieschmerz

Kein Unterschied zwischen VLX und Placebo bezüglich mittlerer Schmerzstärke unter maximaler Dosis.

NEG

Ja, aber kein Gruppenunterschied zu Placebo.

Monozentrische Studie. N=15 (beendet: 13)

NEG / POS

Laut Autoren keine

Es wird nicht beschrieben, wo genau die Patientenrekrutierung stattfand. Zielkriterien nicht explizit genannt.

Kein Unterschied zwischen VLX und Placebo bezüglich Angst und Depression. (Reuben 2004)

PostMastektomieschmerz

Kein Unterschied zwischen VLX und Placebo bezüglich postoperativer Schmerzstärke im Krankenhaus und nach 1 Monat oder Einnahme von Opioiden.

Unglaubwürdig, dass keine UW auftraten.

Weniger Schmerz bei Bewegung in Brustwand, Arm und Axilla 6 Monate postoperativ bei VLX als bei Placebo. (Amr and Yousef 2010)

PostMastektomieschmerz

Kein Unterschied zwischen VLX, GPT und Placebo bezüglich postoperativer Schmerzstärke in Ruhe bis Tag 10. Reduzierte Schmerzstärke in Bewegung bei VLX an Tag 8-10 und bei GPT an Tag 3-10 gegenüber Placebo.

NEG / POS

Ja, aber kein Gruppenunterschied zu Placebo.

Zielkriterien nicht explizit genannt. Unter 150 Patienten kein einziger Drop-Out über 6 Monate. Sehr niedrige VLX-Dosis.

Geringer Morphinbedarf in den ersten 24 h in der GPT-Gruppe gegenüber VLX und Placebo. Geringerer Bedarf an Codein und Paracetamol zwischen Tag 2 und 10 in der VLX und GPT-Gruppe gegen Placebo. Nach 6 Monaten bestand kein Unterschied zwischen den Gruppen im Ruheschmerz, aber eine reduzierte Schmerzstärke bei Bewegung in der VLX-Gruppe im Vergleich zu GPT und Placebo. Weniger Patienten der VLX Gruppe (8) benutzten Opiate als Patienten der GPT Gruppe (17) und der PlaceboGruppe (18).

VLX= Venlafaxin; GPT= Gabapentin, IMI=Imipramin

10.

Studienextraktionsbögen siehe Anlage 3

11.

Bewertungsvorschlag Die Metaanalyse der Cochrane Association (Saarto and Wiffen 2007) von 2007 schließt nur zwei Studien zu Venlafaxin bei neuropathischen Schmerzen ein: Die Studie von Simpson et al. zur schmerzhaften diabetischen Neuropathie (Simpson 2001) und die Studie von Tasmuth et al. (Tasmuth 2002) zu postoperativen neuropathischen Schmerzen nach Brustkrebsoperation. Beides sind sehr kleine Studien (n=11 und n=15), sodass die Cochrane Analyse zu dem Schluss kommt, dass zur Wirkung von Venlafaxin bei neuropathischen Schmerzen noch keine Schlussfolgerung gezogen werden kann.

7

In der Aktualisierung dieser Metaanalyse (publiziert in 2012), die jedoch in der Cochrane Library wie auch in Pubmed immer noch unter „2007“ firmiert, werden 6 Studien genannt (Forssell 2004; Reuben 2004; Simpson 2001; Sindrup 2003; Tasmuth 2002; Yucel 2004). Bei Forssell 2004 wurden Patienten mit atypischem Gesichtsschmerz eingeschlossen, daher wird diese Studie hier nicht berücksichtigt. Die Studie, bei der 75 mg Venlafaxin gegeben wurden, verlief negativ. Die anderen Studien werden im Folgenden anhand der eigenen Recherche analysiert. Die aktuelle Analyse schließt weitere Studien ein, die entweder von der damaligen Cochrane Analyse nicht berücksichtigt wurden (Ursache nicht bekannt) oder die seitdem veröffentlicht wurden. In der aktuellen Analyse finden sich zur schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie zwei Studien (Rowbotham 2004, Simpson 2001). Eine dritte Studie wurde im Nachhinein ausgeschlossen, da sie offenbar nicht verblindet war (Kadiroglu 2008). Die Studie von Simpson (Simpson 2001) untersuchte, ob Venlafaxin bei Gabapentin-Nonrespondern als Add-on-Gabe wirksam ist. Das war zwar der Fall, aber bei n=7 Studienteilnehmern, die die Studie abschlossen und bei zahlreichen weiteren Mängeln der Studie (siehe Extraktionsblatt) hat dieses Ergebnis nur einen sehr geringen Evidenzgrad. Die Studie von Rowbotham et al. (Rowbotham 2004) war eine große Studie an 12 Zentren, bei der die üblichen Regeln für den Bericht über klinische Studien eingehalten werden (CONSORT Flussdiagramm, Angaben zur Randomisierung, ITTAnalyse, etc.). Kritik an dieser Studie ist, dass die Zieldosis von Venlafaxin nur über 3 Wochen gegeben wurde. Die Studiendauer würde heutigen Anforderungen an Zulassungsstudien daher nicht genügen. Trotzdem ist es erstaunlich, dass die Studie keinen Eingang in das Cochrane-Review von 2004 gefunden hat. Die Studie war positiv insofern, als die höhere Dosis von Venlafaxin (150-225 mg/Tag) zu einer besseren Schmerzlinderung führte als Placebo und in Teilaspekten auch besser war als die niedrige Dosis (75 mg/Tag). Somit gibt es zur schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie eine verwertbare Studie, die allerdings Mängel bei der Studiendauer hat. Zudem muss festgestellt werden, dass in der Indikation „schmerzhafte diabetische Polyneuropathie“ mehrere zugelassene Medikamente zur Verfügung stehen. Somit besteht hier kein Bedarf für den Off-Label Einsatz von Venlafaxin. Zur Chemotherapie-induzierten Neuropathie findet sich eine multizentrische Studie (Durand 2012), bei der 48 Patienten eingeschlossen wurden. Die Fragestellung war, ob die Gabe von Venlafaxin, beginnend 1 Stunde vor der Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie bis Tag 11 des Chemotherapiezyklus, in der Lage ist, Beschwerden einer toxischen Neuropathie zu lindern oder gar dieser vorzubeugen. 8

Es gelang, bei 31,3% der Teilnehmer (gegenüber nur 5,3% bei Placebo) den neuropathischen Beschwerden komplett vorzubeugen. Somit ist der primäre Endpunkt der Studie positiv. Die Ergebnisse sind allerdings nur sehr knapp und summarisch dargestellt. Als sekundärer Endpunkt wird z.B. genannt, dass im Venlafaxin-Arm 68,8% und im Placeboarm 26,3% der Patienten 50% Symptomerleichterung „relief“ hatten. Die Studie hat weitere methodische Mängel. So hat die Venlafaxingruppe laut den Angaben der Fragebögen NPSI und NRS höhere Schmerzwerte bei der Eingangsuntersuchung (z.B. Brennschmerz im NPSI. Zum Beispiel erreicht die Venlafaxingruppe bei „worst daily pain“ einen Wert von 4,6 auf der Skala von 0-10, die Placebogruppe von 3,2. Da als Zielkriterium die Änderung dieser Werte in absoluten Punktzahlen angegeben ist, liegt es nahe, dass sich in der Gruppe mit höheren Ausgangswerten zahlenmäßig größere Veränderungen zum Positiven ergeben können. Zwei Studien untersuchten gemischte Gruppen mit neuropathischen Schmerzen. Bei Sindrup et al. (Sindrup, 2003) wurden in zwei Zentren Patienten mit Polyneuropathien eingeschlossen. Die Fragestellung war, ob Venlafaxin gleich gut wirksam ist wie das Trizyklikum Imipramin und ob es weniger Nebenwirkungen hat als dieses. In einem 3-Wege Cross-Over Design wurden 225 mg Venlafaxin mit 150 mg Imipramin verglichen. Es wurden 40 Patienten eingeschlossen, 30 beendeten alle 3 Arme. Die Gesamtdauer betrug 12 Wochen (3x4 Wochen). Das Ergebnis war, dass Venlafaxin und Imipramin beide gegenüber Placebo die Schmerzstärke reduzierten. Anzahl und Schwere der Nebenwirkungen unterschieden sich nicht zwischen Venlafaxin und Imipramin. Somit waren 225 mg Venlafaxin bezüglich der Schmerzlinderung ähnlich wirksam wie 150 mg Imipramin, es ergab sich jedoch kein Vorteil bezüglich der Nebenwirkungen. Yucel et al. (Yucel 2005) untersuchten monozentrisch eine heterogene Gruppe von Patienten mit neuropathischen Schmerzen. Hier wurden sowohl periphere (z.B. diabetische Polyneuropathie, postherpetische Neuralgie) als auch zentrale (Phantomschmerz, Schmerz nach Schlaganfall) Schmerzursachen eingeschlossen. Es wurden 60 Patienten eingeschlossen, von denen 55 die Studie beendeten. Venlafaxin wurde in zwei Dosen verabreicht, 75 mg und 150 mg, dazu gab es einen Placeboarm. Das primäre Zielkriterium wurde nicht erreicht, d.h., der Unterschied der Schmerzstärke zwischen den Gruppen war nach 8 Wochen nicht signifikant. Da sich die Schmerzstärken jedoch numerisch unterschieden (Schmerzstärke von 8 auf 4 reduziert bei Venlafaxin 150 mg und von 8 auf 7 bei Placebo), ist anzunehmen, dass die statistische Power der Studie nicht groß genug war, um die Ausgangsfrage zu beantworten. In Summe muss das Studienergebnis als negativ gewertet werden.

9

In drei Studien wurde Schmerz nach Mastektomie (Postmastektomieschmerz) untersucht. Dieser gilt als neuropathisch, weil dabei größere Nerven durchtrennt werden (Jung 2003). Hier muss auf den zeitlichen Ablauf innerhalb der Studien geachtet werden, weil zum Teil auch Wundschmerz und allgemeiner postoperativer Schmerz in die Auswertung eingingen. Tasmuth und Kollegen (Tasmuth 2002) führten eine monozentrische Studie mit 15 Teilnehmern durch, von denen 13 die Studie beendeten. Die Frage war, ob Venlafaxin neuropathische Schmerzen nach Brustkrebsoperation lindern kann. Es wurden Patienten mit als neuropathisch eingeordneten Schmerzen nach Brustkrebsoperation eingeschlossen. Die Operation lag im Mittel 20 Wochen zurück (18-26 Monate), was diese von den beiden im Folgenden beschriebenen Studien unterscheidet. In die Auswertung gingen Eintragungen in das Schmerztagebuch über 10 Wochen ein. Die Studie wurde im Cross-Over Design durchgeführt, d.h. die Patientinnen erhielten für je 4 Wochen Venlafaxin oder Placebo, mit einer zweiwöchigen Auswaschphase dazwischen. Die maximale Dosis an Venlafaxin betrug 75 mg/Tag. Das primäre Zielkriterium (mittlere tägliche Schmerzstärke laut Schmerztagebuch) zeigte keinen Unterschied zwischen Venlafaxin und Placebo. Zwei Patienten mit besonders hohen Venlafaxin-Blutspiegeln hatten eine sehr gute Schmerzlinderung, sodass die Autoren schlussfolgern, höhere Venlafaxin-Dosen könnten besser wirksam sein. Dennoch muss die Studie insgesamt als negativ bewertet werden. Reuben et al. (Reuben 2004) untersuchten 75 Patienten mit Brustkrebsoperation. Die Anzahl der beteiligten Zentren bleibt unklar, möglicherweise ist die Studie monozentrisch. Beginnend am Vorabend der Operation wurden über 2 Wochen täglich 75 mg Venlafaxin oder Placebo verabreicht. Es wurden 100 Patienten eingeschlossen, von denen 95 die Studie abschlossen. Die Zielkriterien sind nicht gut definiert. Es wurde u.a. die Schmerzstärke laut VAS in Ruhe und Bewegung postoperativ sowie nach 1 und nach 6 Monaten gemessen. Bis zu 1 Monat ergab sich kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Im 6. Monat hatte die Venlafaxin-Gruppe bei Bewegung in Brustwand, Arm und Axilla weniger Schmerz als die Placebogruppe. Das Ergebnis ist etwas verwunderlich, da die VenlafaxinGruppe noch nach 1 Monat gleich viel Schmerz hatte wie die Placebogruppe. Man könnte argumentieren, dass Venlafaxin nur auf die Komponente „neuropathischer Schmerz“ wirkt, und dass diese erst nach 6 Monaten demaskiert war. Amr und Yousef (Amr and Yousef 2010) berichten über eine monozentrische Studie, bei der 150 Patientinnen mit Brustkrebsoperation ab dem Vorabend der Operation über 10 Tage Venlafaxin in der Dosis von 37,5 mg erhielten.

10

Neben Placebo wurde als Vergleichsintervention Gabapentin 300 mg in gleicher Weise gegeben. Gemessen wurde die Schmerzstärke laut VAS in Ruhe und bei Bewegung postoperativ nach 4h, 12h und 24 h, an den Tagen 2-10 sowie nach 6 Monaten. Es zeigte sich eine reduzierte Schmerzstärke in Bewegung bei Venlafaxin an Tag 8-10 und bei GPT an Tag 3-10 gegenüber Placebo. Auch hatten beide Verum-Gruppen postoperativ einen geringeren Analgetikabedarf. Nach 6 Monaten war der Bewegungsschmerz unter Venlafaxin geringer als unter GPT und Placebo, ebenso der Opiatgebrauch. Es macht die Studie etwas unglaubwürdig, dass bei einer Beobachtungszeit von 6 Monaten kein einziger Patient verloren geht. Auch ist die Dosis von Venlafaxin ungewöhnlich niedrig. 12.

Fazit (Bewertung) Der Off-Label Einsatz von Venlafaxin ist nicht gerechtfertigt. Die Wirksamkeit bei der schmerzhaften diabetischen Neuropathie ist nur durch eine ausreichend große Studie belegt (Rowbotham 2004), und ist hier nur in einer einzigen Woche der 6-wöchigen Studie gezeigt. Auch sind zur schmerzhaften diabetischen Neuropathie zugelassene Medikamente verfügbar. Zur eventuellen Wirksamkeit bei anderen schmerzhaften Neuropathien oder zentralen neuropathischen Schmerzen, oder auch bei Patienten, die auf zugelassene Medikamente nicht respondieren, liegen keine ausreichenden Daten vor. Die wenigen vorliegenden Daten (Sindrup 2003, Yucel 2005) zeigen teilweise negative Studienergebnisse. Die Daten zur Prophylaxe der schmerzhaften Neuropathie nach Oxaliplatinhaltiger Chemotherapie sind interessant, jedoch ist eine einzige Studie mit 42 Teilnehmern nicht ausreichend, darauf einen Off-Label Einsatz zu begründen. Weitere Studien sind nötig, um diesen Effekt zu bestätigen. Die drei publizierten Studien zum Postmastektomieschmerz haben beträchtliche Mängel und hatten nur in Teilaspekten positive Ergebnisse. Es gibt zudem drei Studien, die auf eine mögliche Wirksamkeit von Pregabalin und Gabapentin beim akuten Postmastektomieschmerz hinweisen (Dirks 2002, Grover 2009, Kim 2011). Die Präparate haben allerdings hierfür keine explizite Zulassung, es sei denn, man interpretiert auch den akuten Postmastektomieschmerz als neuropathisch. Für chronischen neuropathischen (also mit Nervenläsion einhergehenden) Postmastektomieschmerz stehen Amitriptylin (Kalso 1996), ggf. die perioperative Anwendung von EMLA-Salbe (Fassoulaki 2000) und prinzipiell alle generell in der Indikation neuropathische Schmerzen zugelassenen Medikamente zur Verfügung, auch wenn letztere nicht explizit beim Postmastektomieschmerz getestet wurden. Somit ist ein Off-Label Einsatz von Venlafaxin auch in der Prophylaxe des Schmerzes nach Brustkrebsoperation nicht angezeigt. 11

13.

Ergänzendes Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss) entfällt

14.

Bemerkungen Venlafaxin wurde in den Studien in sehr unterschiedlichen Dosierungen, zwischen 37,5 mg und 225 mg täglich, verwendet. In den niedrigen Dosen gilt Venlafaxin als selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Allerdings können die Studien auch nicht einfach nach Dosis geordnet und interpretiert werden. Zwar waren in einigen Studien die höheren Dosen besser wirksam, aber auch das Ergebnis einer Studie, bei der nur 37,5 mg verwendet wurde, wurde als positiv berichtet. Ein hoher Prozentsatz an Patienten leidet unter bzw. nach einer Chemotherapie an einer schmerzhaften Chemotherapie-induzierten Neuropathie. Es geht über den Umfang dieses Auftrags hinaus, eine systematische Übersicht zu den Therapie- oder Präventionsmöglichkeiten bei Chemotherapie-induzierter Neuropathie zu erstellen. In einer Übersicht aus dem Jahr 2011 (Pachman 2011) werden für die Prävention positive Pilotdaten für Calcium- und Magnesium-Infusionen genannt, ebenso Glutathion und N-Acetylcystein. Zur Therapie der Schmerzen bei einer schon bestehenden Chemotherapieinduzierten Neuropathie werden positive Daten für topisches Amitriptylin/Ketamin und systemisches Pregabalin genannt. Zu allen Substanzen besteht jedoch noch der Bedarf an größeren Studien. Für einige andere, sonst in der Behandlung von neuropathischen Schmerzen verwendeten Substanzen (Trizyklika, Gabapentin) werden negative Studiendaten zitiert (Pachman 2011). Zur Behandlung der Chemotherapieinduzierten Neuropathie liegt zudem eine aktuelle Studie mit Duloxetin vor (Smith 2013), bei der Duloxetin in der Dosis von 60 mg/Tag eine geringe, aber signifikante Schmerzlinderung im Vergleich zu Placebo bewirkte. In Bezug auf die Prävention und Therapie der Chemotherapie-induzierten Neuropathie besteht also weiterer Forschungsbedarf.

12

15.

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14

Anlage 1 Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel (gemäß AMIS-Recherche 05.08.2013)

1 A Pharma GmbH Venlafaxin 1 A Pharma 37,5 mg / 75 mg / 150 mg retard Venlafaxin 1 A Pharma 37,5 mg / 75 mg Tabletten Venlafaxin 1 A Pharma 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapsel, retardiert AAA-Pharma GmbH Venlafaxin AAA 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert AbZ-Pharma GmbH Venlafaxin AbZ 37,5 mg / 75 mg / 150 mg / 225 mg Retardtabletten 1 Venlafaxin AbZ 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert 2 A.C.A. Müller ADAG Pharma AG Trevilor retard 37,5 mg / 75 mg / 150 mg 3 acis Arzneimittel GmbH Venlafaxin acis 37,5 mg / 75 mg / 150 mg retard Venlafaxin acis 37,5 mg 4 Actavis Group PTC ehf Venlafaxin-Actavis 75 mg Filmtabletten Venlafaxin-Actavis 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert 5 Aegis Pharmaceuticals GmbH LINDALEX 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert ALIUD PHARMA GmbH Venlafaxin AL 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Retardkapseln Venlafaxin AL 37,5 mg Tabletten Venlafaxin AL 75 mg / 150 mg Retardtabletten AWD.pharma GmbH & Co. KG Venlafaxin AWD 75 mg / 150 mg 6 Basics GmbH VENLAFAXIN BASICS 37,5 mg / 75 mg7 /150 mg 7 Hartkapseln, retardiert BB Farma s.r.l. Trevilor retard 75 mg / 150 mg Hartkapseln BERAGENA Arzneimittel GmbH Trevilor retard 75 mg / 150 mg betapharm Arzneimittel GmbH Venlafaxin beta 37,5 mg Tabletten Venlafaxin beta retard 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln 1

verkehrsfähig bis 18.08.2014 verkehrsfähig bis 08.09.2018 verkehrsfähig bis 20.09.2016 4 verkehrsfähig bis 31.12.2014 - Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht 5 verkehrsfähig bis 10.11.2018 6 verkehrsfähig bis 30.06.2015 - gilt für alle Wirkstoffstärken >Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)3 - kein Antrag auf VL gestellt 7 verkehrsfähig bis 30.06.2014 - Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht 2 3

15

biomo pharma GmbH venlafaxin-biomo 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Retardkapseln Bluefish Pharmaceuticals AB Venlafaxin Bluefish 75 mg / 150 mg Hartkapsel, retardiert 8 CC-Pharma GmbH Efexor retard 37,5 mg / 75 mg / 150 mg 9 CT Arzneimittel GmbH Venlafaxin-CT 37,5 mg / 75 mg /150 mg Hartkapseln, retardiert 10 Venlafaxin-CT 37,5 mg / 75 mg / 150 mg / 225 mg Retardtabletten 11 Venlafaxin-CT 37,5 mg Tabletten 12 Dexcel Pharma GmbH Venlafaxin Atid 37,5 mg retard / 75 mg retard / 150 mg retard Venlafaxin Atid 37,5 mg Tabletten EMRA-MED Arzneimittel GmbH Trevilor retard 37,5 mg / 75 mg / 150 mg EurimPharm Arzneimittel GmbH Trevilor retard 75 mg 13 / 150 mg Retardkapseln Trevilor 37,5 mg 14 / 75 mg Tabletten 15 Vandral retard 150 mg Retardkapseln 16 Vandral 37,5 mg Tabletten16 Fair-Med Healthcare GmbH Venlafaxin Fair-Med 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert 17 Farmaprojects, S.A. Venlafaxin Farmaprojects 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert 18 Hennig Arzneimittel GmbH & Co.KG Venlafaxin Hennig 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Retardkapseln Venlafaxin Hennig 25 mg 19 / 37,5 mg / 50 mg19 / 75 mg19 Tabletten Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Venlafaxin Heumann 37,5 mg 20 / 75 mg 21 Tabletten Venlafaxin Heumann 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert 22 Hexal Aktiengesellschaft Venlafaxin HEXAL 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert Venlafaxin HEXAL 37,5 mg / 75 mg Tabletten

8

verkehrsfähig bis 06.11.2019 verkehrsfähig bis 25.02.2018 10 verkehrsfähig bis 04.09.2018 11 verkehrsfähig bis 18.08.2014 12 verkehrsfähig bis 05.12.2019 13 verkehrsfähig bis 31.12.2013 - Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht 14 verkehrsfähig bis 31.12.2013 - Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht 15 verkehrsfähig bis 31.12.2013 - Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)3 - kein Antrag auf VL gestellt 16 verkehrsfähig bis 31.12.2015 - gilt für beide Arzneimittel > Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)3 - kein Antrag auf VL gestellt 17 verkehrsfähig bis 09.02.2017 18 verkehrsfähig bis 01.02.2018 19 verkehrsfähig bis 30.06.2014 - gilt für die markierten Wirkstoffstärken > Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht 20 verkehrsfähig bis 10.12.2017 21 verkehrsfähig bis 07.12.2017 22 verkehrsfähig bis 19.03.2019 9

16

Hormosan Pharma GmbH Venlafaxin-Hormosan 75 mg retard/150 mg retard Venlafaxin-Hormosan 37,5 mg Tabletten Italfarmaco S.p.A. (BS) Zaredrop 75 mg/ml Lösung zum Einnehmen Jenson Pharmaceutical Services Ltd. Commercial Office Venlafaxin Jenson 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapsel, retardiert 23 Juta Pharma GmbH Venla-Q 37,5 mg 24 / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert kohlpharma GmbH Trevilor retard 75 mg / 150mg KRKA, tovarna zdravil, d.d. NOVO mesto Venlafaxin Krewel 37,5 mg / 75 mg / 150 mg retard Hartkapseln, retardiert 25 Laboratorios Liconsa S.A. Venlafaxin Liconsa 150 mg Retardtabletten 26 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Venlafaxin ME 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert 27 mibe GmbH Arzneimittel Venlasan 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert Venlasan 37,5 mg Tabletten 28 Mylan dura GmbH Venlafaxin dura retard 37,5 mg 29 / 75 mg24 /150 mg 30 Hartkapseln M.R. Pharma GmbH VENLATREV 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert 31 LUNAVEN 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert31 VENLAGAB 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert31 neuraxpharm Arzneimittel GmbH Venlafaxin-neuraxpharm 37,5 mg / 75 mg / 150 mg retard Hartkapseln Venlafaxin-neuraxpharm 25 mg24 / 37,5 mg / 50 mg / 75 mg Tabletten Venlafaxin-neuraxpharm 225 mg retard Retardtabletten Orion Corporation VenlaCare 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert 32 Orifarm Generics A/S Venlafaxin Orifarm 75 mg /150 mg Hartkapseln, retardiert 33

23

verkehrsfähig bis 24.07.2017 verkehrsfähig bis 31.12.2014 - Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht verkehrsfähig bis 31.12.2013 - gilt für alle Wirkstoffstärken > Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht 26 verkehrsfähig bis 11.11.2013 27 verkehrsfähig bis 31.12.2013 - gilt für alle Wirkstoffstärken > Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht 28 verkehrsfähig bis 31.12.2014 - Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht 29 verkehrsfähig bis 15.09.2018 30 verkehrsfähig bis 12.09.2018 31 verkehrsfähig bis 30.06.2014 - gilt für alle markierten Arzneimittel > Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht 32 verkehrsfähig bis 31.12.2014 - gilt für alle markierten Arzneimittel > Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht 33 verkehrsfähig bis 30.06.2014 - gilt für alle Wirkstoffstärken > Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht 24 25

17

Pfizer Pharma GmbH Venlafaxin Pfizer retard 37,5 mg / 75 mg / 150 mg 34 Trevilor retard 37,5 mg34 / 75 mg / 150 mg Pharma Westen GmbH Trevilor retard 75 mg / 150 mg Vandral retard 75 mg / 150 mg Kapseln 35 ratiopharm GmbH Venlafaxin-ratiopharm 37,5 mg / 75 mg / 150 mg / 225 mg Retardtabletten Venlafaxin-ratiopharm 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert 36 Venlafaxin-ratiopharm 37,5 mg Tabletten 37 Sandoz Pharmaceuticals GmbH Venlafaxin Sandoz retard 37,5 mg / 75 mg / 150 mg 38 Venlafaxin Sandoz 37,5 mg Tabletten Stadapharm GmbH Venlafaxin STADA 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert Venlafaxin STADA 75 mg / 150 mg Retardtabletten Venlafaxin STADA 37,5 mg Tabletten 39 Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Venlafaxin SUN 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Retardtabletten 40 TAD Pharma GmbH Venlafaxin TAD 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert TEVA GmbH Venlafaxin Teva 37,5 mg Tabletten 41 Venla Teva 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert 42 Tiefenbacher, Alfred E. GmbH & Co. KG Venla-AET 25 mg / 50 mg Tabletten32 Universal Farma, S.L. Venlafaxin-Universal 75 mg /150 mg Retardtabletten 43 Winthrop Arzneimittel GmbH Venlafaxin Winthrop 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert Venlafaxin Winthrop 37,5 mg / 75 mg44 Tabletten Venlafaxin Winthrop osmo 37,5 mg / 75 mg / 150 mg / 225 mg Retardtablette Venlafaxin Win 75 mg / 150 mg Hartkapseln, retardiert 44 Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Venlagamma retard 37,5 mg / 75 mg / 150 mg Hartkapseln 45

34

verkehrsfähig bis 20.10.2014 verkehrsfähig bis 04.09.2013 36 verkehrsfähig bis 05.09.2018 37 verkehrsfähig bis 05.12.2019 38 verkehrsfähig bis 30.06.2015 - gilt für alle Wirkstoffstärken > Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht 39 verkehrsfähig bis 09.11.2017 40 verkehrsfähig bis 12.04.2016 41 verkehrsfähig bis 16.10.2018 42 verkehrsfähig bis 08.05.2018 43 verkehrsfähig bis 30.06.2014 - gilt für alle Wirkstoffstärken > Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht 44 verkehrsfähig bis 31.12.2013 - gilt für alle markierten Arzneimittel > Erlöschen der Zulassung nach § 31(1)2 - schriftlicher Verzicht 45 verkehrsfähig bis 25.10.2018 35

18

Anlage 2 Dokumentation der Recherchen

1. Recherche am 31.05.2013 in den Datenbanken Pubmed und Cochrane mit den Stichworten VENLAFAXINE AND NEUROPATHIC PAIN (all fields): 83 Dokumente Kursiv: Ausgeschlossen, da keine Beschreibung von klinischen Studien zu Venlafaxin bei neuropathischen Schmerzen oder nicht mindestens randomisiert und einfach verblindet. Fett: Eingeschlossen, insgesamt 6 Studien. 1. Duloxetine: new indication. Depression and diabetic neuropathy: too many adverse effects. Prescrire Int 2006;15:168-72. 2. Amr YM, Yousef AA. Evaluation of efficacy of the perioperative administration of Venlafaxine or gabapentin on acute and chronic postmastectomy pain. Clin J Pain 2010;26:381-5. 3. Aragona M, Inghilleri M. Increased ocular pressure in two patients with narrow angle glaucoma treated with venlafaxine. Clin Neuropharmacol 1998;21:130-1. 4. Attal N. [Drug treatment for neuropathic pain]. Presse Med 2008;37:346-53. 5.

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f 6 and clinic* 7 : Anzahl Hits 114 ? CH DUP

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37

Davon Studien zu Venlafaxin bei neuropathischen Schmerzen und mindestens randomisiert und einfach verblindet: 4 1.

Amr YM, Yousef AA. Evaluation of efficacy of the perioperative administration of Venlafaxine or gabapentin on acute and chronic postmastectomy pain. Clin J Pain 2010;26:381-5.

2.

Durand JP, Deplanque G, Montheil V, Gornet JM, Scotte F, Mir O, Cessot A, Coriat R, Raymond E, Mitry E, Herait P, Yataghene Y, Goldwasser F. Efficacy of venlafaxine for the prevention and relief of oxaliplatin-induced acute neurotoxicity: results of EFFOX, a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Oncol 2012;23:200-5.

3.

Tasmuth T, Hartel B, Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. Eur J Pain 2002;6:17-24.

4.

Yucel A, Ozyalcin S, Koknel Talu G, Kiziltan E, Yucel B, Andersen OK, Arendt-Nielsen L, Disci R. The effect of venlafaxine on ongoing and experimentally induced pain in neuropathic pain patients: a double blind, placebo controlled study. Eur J Pain 2005;9:407-16.

Alle diese Studien sind schon unter 2. aufgeführt.

5. Nachanalyse der im Cochrane Review von Saarto et al. 2007 eingeschlossenen Studien Hier werden 2 Studien mit Venlafaxin aufgenommen: 1.

Simpson DA. Gabapentin and venlafaxine for the treatment of painful diabetic neuropathy. J Clin Neuromuscul Dis 2001;3:53-62.

2.

Tasmuth T, Hartel B, Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. Eur J Pain 2002;6:17-24.

Die Studie von Simpson war in den vorherigen Recherchen nicht erschienen und wird in die Analyse aufgenommen.

Somit in die Analyse aufgenommene Studien (n=9): 1.

Amr YM, Yousef AA. Evaluation of efficacy of the perioperative administration of Venlafaxine or gabapentin on acute and chronic postmastectomy pain. Clin J Pain 2010;26:381-5.

2.

Durand JP, Deplanque G, Montheil V, Gornet JM, Scotte F, Mir O, Cessot A, Coriat R, Raymond E, Mitry E, Herait P, Yataghene Y, Goldwasser F. Efficacy of venlafaxine for the prevention and relief of oxaliplatin-induced acute neurotoxicity: results of EFFOX, a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Oncol 2012;23:200-5.

3.

Kadiroglu AK, Sit D, Kayabasi H, Tuzcu AK, Tasdemir N, Yilmaz ME. The effect of venlafaxine HCl on painful peripheral diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications 2008;22:241-5.

4.

Reuben SS, Makari-Judson G, Lurie SD. Evaluation of efficacy of the perioperative administration of venlafaxine XR in the prevention of postmastectomy pain syndrome. J Pain Symptom Manage 2004;27:133-9.

38

5.

Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain 2004;110:697-706.

6.

Simpson DA. Gabapentin and venlafaxine for the treatment of painful diabetic neuropathy. J Clin Neuromuscul Dis 2001;3:53-62.

7.

Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, Gram LF, Jensen TS. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2003;60:1284-9.

8.

Tasmuth T, Hartel B, Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. Eur J Pain 2002;6:17-24.

9.

Yucel A, Ozyalcin S, Koknel Talu G, Kiziltan E, Yucel B, Andersen OK, ArendtNielsen L, Disci R. The effect of venlafaxine on ongoing and experimentally induced pain in neuropathic pain patients: a double blind, placebo controlled study. Eur J Pain 2005;9:407-16.

Zu bedenken ist, dass Studie 1, 4 und auch 8, obwohl als Studie zu neuropathischem Schmerz deklariert, akuten bzw. chronischen postoperativen Schmerz messen. Dieser kann eine neuropathische Komponente haben, hat aber zusätzlich andere Komponenten. Daher wurden die Studien nach Anwendungsgebiet separat analysiert.

39

Anlage 3 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung

Datum 23.6.13

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

1

Quelle

(Simpson 2001)

2

Studientyp vom Autor bezeichnet als

Randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie

3

Studientyp nach Durchsicht

Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:  Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung (ABER: Methode der Randomisierung wird nicht genannt) □ Therapiestudie mit nicht-randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) □ Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen) □ Fall-Kontrollstudien □ Fallserie □ Fallbericht / Kasuistik (case report) □ Nicht eindeutig zuzuordnen Falls Therapiestudie:  mit Placebokontrolle(n) □ mit Aktivkontrolle(n) □ mit Dosisgruppen □ sonstige Kontrollgruppe(n): Nennen

4

Formale Evidenzkriterien □ 1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. gemäß SIGN systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias □ 1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias □ 1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias □ 2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien oder Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist □ 2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist

40

Nr. Feld 4

Hinweise für die Bearbeitung  2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist □ 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien □ 4: Expertenmeinung

5

Bezugsrahmen

Monozentrische Studie eines einzelnen Autors. Michigan Institute for Neurological Disorders (private Praxis) Weder Finanzierung, noch Interessenskonflikte, noch Danksagung werden angegeben. Keine Information zu Ethikvotum.

6

Indikation

Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie, die nicht auf Gabapentin ansprechen. Ziel: Schmerzlinderung

7

Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en)

Führt die Addition von Venlafaxin zur Schmerzlinderung bei Patienten, die nicht auf Gabapentin ansprechen? Zielkriterium: Schmerzstärke auf einer Skala von 010.

8

Relevante Ein- und Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien: Schmerzen bei diabetischer Neuropathie mit einer Dauer von 3 Monate bis 1,5 Jahren, Diagnose eines Diabetes mellitus seit 6 Monaten bis 17 Jahren, Schmerz-Score von mindestens 40 mm auf der 100-mm visuellen analogen Skala (VAS) des Short-Form McGill Schmerz-Fragebogen (SFMPQ), und eine durchschnittliche Punktzahl von 4 auf einer 11-Punkte-Likert-Skala über eine Woche. Ausschlusskriterien: Starke Schmerzen aus anderem Grund als diabetische Neuropathie, Amputationen mehr als Zehen, und Nierenversagen mit einer KreatininClearance von weniger als 60 ml/min. Einnahme der folgenden Medikamente innerhalb von 30 Tagen vor Screening: Antidepressiva, Mexiletin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Dextromethorphan, Opioide, Capsaicin, nichtsteroidale Antirheumatika, Muskelrelaxantien, Benzodiazepine und OTC zentral wirkende Mittel.

9

Prüfintervention

10 Vergleichsintervention

Gabapentin in maximal verträglicher Dosis (in Vorstudie ermittelt), dazu randomisiert Placebo oder Venlafaxin. Venlafaxin retard wurde über 3 Wochen von 37,5 mg auf 2 x 75 mg aufdosiert, dann wurde über 5 Wochen diese Dosis beibehalten. Gabapentin in maximal verträglicher Dosis plus Plazebo 41

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen

entfällt

12 Subgruppen

Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an die Kommission relevant sind?  keine relevanten Subgruppen □ prospektiv geplante Subgruppenauswertung □ post hoc definierte oder in Auswertung gefundene Subgruppen Subgruppen ggf. benennen

13 Studiendesign

Anzahl der Behandlungsarme Typus:  Parallelgruppendesign □ Cross-Over Design □ Prae-Post-Vergleich □ Sonstige:......................... Geplante Fallzahl ( falls angegeben) Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation) durchgeführt? Nein, die Fallzahl ergab sich aus der Anzahl der Gabapentin non-Resonder (n=11) aus der Vorstudie (n=60). Waren Interimanalysen geplant? Nein.

14 Zentren

Anzahl der Zentren: 1

15 Randomisierung

Ausreichend beschrieben? Nicht beschrieben!

16 Verblindung der Behandlung

□ Keine Verblindung (offene Behandlung)  Patienten verblindet  Behandler verblindet □ Beurteiler verblindet ( z.B. bei Bildgebung)

17 Beobachtungsdauer

8 Wochen

18 Primäre Zielkriterien

Schmerzstärke auf einer Skala von 0-10. Wurden relevante patientennahe Zielkriterien verwendet? JA standardisierte Fragebögen Schlaf-Interferenz-Score, Fragebögen PGIC, CGIC, POMS, und Lebensqualitätsfragebogen SF-36 QOL.

19 Sekundäre Zielkriterien

20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte

Nicht angegeben!

21 Anzahl der behandelten Patienten

Erreichte Fallzahl: 11 Wurde die Studie vorzeitig beendet? Nein

42

22 Zahl und Charakteristika Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen der eingeschlossenen vorhanden? und ausgewerteten nein Patienten Darstellung des Patientenflusses nach dem CONSORT-Flussdiagramm nein Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs) dokumentiert und begründet? Von 6 Pat. mit GPT und VLX schlossen 4 die Studie ab, von 5 Pat. mit GPT und Placebo 3. Abbruchgründe werden nur in einem Fall genannt (NW bei einem GPT+VLX-Pat.) Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? Nicht spezifiziert Gibt es Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten. nicht angegeben. 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen

Gibt es relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen □ bei Studienbeginn (Baseline)? □ in der Durchführung der Intervention? Informationen unvollständig

24 Ergebnisse und ihre Darstellung

Schmerzreduktion um -2 in der GPT + VLX, um -0,5 Punkte in der GPT+Placebo-Gruppe nach 8 Wochen. GPT + VLX in allen sekundären Endpunkten besser als GPT + Placebo.

25 Unerwünschte Therapiewirkung

Sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet? Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Verwirrtheit, Übelkeit in beiden Behandlungsgruppen

26 Fazit der Autoren

27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter

Sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet? nein Wurde der Bezug zur Behandlung beurteilt? nein Bei Patienten, die auf eine Monotherapie mit Gabapentin nicht ansprechen, ist die Zugabe von Venlafaxin wirksam. Die vorliegende Publikation wird  berücksichtigt □ nicht berücksichtigt ABER: Fallzahl sehr gering. Monozentrische Studie, einzelner Autor – somit keine Kontrollinstanz. Wichtige Angaben fehlen (Sponsor, Interessenkonflikte, Art der Randomisierung, Gründe für drop-outs). Zudem wurde keine Monotherapie mit VLX untersucht, sondern die Kombination mit GPT. Die Studie kann daher nur mit sehr geringem Gewicht in die Auswertung eingehen.

43

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

1

Quelle

(Rowbotham 2004)

2

Studientyp vom Autor bezeichnet als

Randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie

3

Studientyp nach Durchsicht

Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:  Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit nicht-randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) □ Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen) □ Fall-Kontrollstudien □ Fallserie □ Fallbericht / Kasuistik (case report) □ Nicht eindeutig zuzuordnen Falls Therapiestudie:  mit Placebokontrolle(n) □ mit Aktivkontrolle(n) □ mit Dosisgruppen □ sonstige Kontrollgruppe(n): Nennen

4

Formale Evidenzkriterien □ 1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. gemäß SIGN systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias □ 1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias □ 1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias □ 2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien oder Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist  2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist □ 2 : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist □ 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien □ 4: Expertenmeinung 44

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

5

Bezugsrahmen

Multizentrische Studie. Finanzierung: Wyeth Research. Interessenkonflikte werden nicht angegeben. Ethikvoten vorhanden.

6

Indikation

Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie bei Typ I oder II Diabetes, mindestens moderate Schmerzstärke für mindestens 3 Monate. Ziel: Schmerzlinderung

7

Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en)

Führt Venlafaxin zur Schmerzlinderung bei Patienten, mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie? Zielkriterium: Schmerzstärke und Schmerzlinderung.

8

Relevante Ein- und Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien: Pat >18 Jahre mit Schmerzen bei diabetischer Neuropathie mit einer Mindestdauer von 3 Monate und Schmerz-Score von mindestens 40 mm auf der 100-mm VAS. Ausschlusskriterien: Psychische Erkrankung, Alkohol- oder Drogenabusus, schwere Begleiterkrankung. Einnahme der folgenden Medikamente innerhalb von 7 bzw. 14 bzw. 30 Tagen vor Screening: Antidepressiva, Neuroleptika, Anxiolytika Sedativa. Elektrokrampftherapie innerhalb 30 Tagen vor Studienbeginn.

9

Prüfintervention

Venlafaxin retard wurde über 3 Wochen aufdosiert, dann wurde über 3 Wochen eine Dosis von 75mg oder von 150-225 mg (je nach Wirkung und Verträglichkeit) beibehalten.

10 Vergleichsintervention

Placebo

11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen

entfällt

12 Subgruppen

Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an die Kommission relevant sind?  keine relevanten Subgruppen □ prospektiv geplante Subgruppenauswertung □ post hoc definierte oder in Auswertung gefundene Subgruppen Subgruppen ggf. benennen

45

13 Studiendesign

Anzahl der Behandlungsarme 3 Typus:  Parallelgruppendesign □ Cross-Over Design □ Prae-Post-Vergleich □ Sonstige:......................... Geplante Fallzahl: 216 Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation) durchgeführt? JA Waren Interimanalysen geplant? Nein.

14 Zentren

Anzahl der Zentren: 12

15 Randomisierung

Ausreichend beschrieben? NEIN

16 Verblindung der Behandlung

□ Keine Verblindung (offene Behandlung)  Patienten verblindet  Behandler verblindet □ Beurteiler verblindet ( z.B. bei Bildgebung)

17 Beobachtungsdauer

6 Wochen

18 Primäre Zielkriterien

Mittlere wöchentliche Schmerzstärke auf einer VAS von 0-100. Mittlere wöchentliche Schmerzlinderung auf einer VAS von 0-100. Wurden relevante patientennahe Zielkriterien verwendet? JA Clinical Global Impression-Skala, Patient Global Rating of Pain Relief ANOVA, paarweiser Fisher protected F –test, Bonferroni Korrektur, t-Test.

19 Sekundäre Zielkriterien 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte 21 Anzahl der behandelten Patienten

Erreichte Fallzahl: 244, am Studienende 202 Wurde die Studie vorzeitig beendet? Nein

22 Zahl und Charakteristika Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen der eingeschlossenen vorhanden? und ausgewerteten JA Patienten Darstellung des Patientenflusses nach dem CONSORT-Flussdiagramm JA Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs) dokumentiert und begründet? JA Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? JA Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? JA, und LOCF-Analyse 46

22

Gibt es Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten. NEIN

23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen

Gibt es relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen □ bei Studienbeginn (Baseline)? □ in der Durchführung der Intervention? Nein.

24 Ergebnisse und ihre Darstellung

In Woche 6 war Schmerzintensität auf der VAS 0-100 niedriger bei VLX 150-225 mg (-50%) als bei Placebo (27%). Bei VLX 75 mg betrug sie 32%. Die Schmerzlinderung auf der VAS (0-100) in Woche 6 war größer in der VLX-Hochdosisgruppe (59,9 mm, 51 mmbei 75 mg und 43,6 bei Placebo.

25 Unerwünschte Therapiewirkung

Sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet? Ja, bei 75% der Placebo-Gruppe, 88% der VLX 75 mg-Gruppe und 89% der VLX Hochdosisgruppe. Am häufigsten Übelkeit, Magenbeschwerden, Schwitzen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit. Sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet? Ja, bei 10% der Placebo-Gruppe, 9% der VLX 75mgGruppe und 12% der VLX-Hochdosisgruppe. Wurde der Bezug zur Behandlung beurteilt? JA, EKG-Veränderungen. VLX in der Dosis von 150-225 mg lindert diabetische neuropathische Schmerzen.

26 Fazit der Autoren

27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter

Die vorliegende Publikation wird  berücksichtigt □ nicht berücksichtigt

47

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

1

Quelle

(Kadiroglu 2008)

2

Studientyp vom Autor bezeichnet als

Randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie

3

Studientyp nach Durchsicht

Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:  Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit nicht-randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) □ Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen) □ Fall-Kontrollstudien □ Fallserie □ Fallbericht / Kasuistik (case report) □ Nicht eindeutig zuzuordnen Falls Therapiestudie:  mit Placebokontrolle(n) (Vitamintabletten) □ mit Aktivkontrolle(n) □ mit Dosisgruppen □ sonstige Kontrollgruppe(n): Nennen

4

Formale Evidenzkriterien □ 1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. gemäß SIGN systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias □ 1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias □ 1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias □ 2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien oder Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist □ 2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist  2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist □ 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien □ 4: Expertenmeinung 48

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

5

Bezugsrahmen

Monozentrische Studie Dicle University Medical Faculty, Türkei. Weder Finanzierung, noch Interessenskonflikte, noch Danksagung werden angegeben. Keine Information zu Ethikvotum.

6

Indikation

Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie bei Diabetes Typ 2. Ziel: Schmerzlinderung

7

Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en)

Führt VLX zu Schmerzlinderung bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie? Zielkriterium: Schmerzstärke auf einer VAS-Skala von 0-100.

8

Relevante Ein- und Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien: Schmerzen bei Diabetes Typ 2, Schmerzen der oberen oder unteren Extremitäten seit mindestens 6 Monaten, Schmerz-Score von mindestens 40 mm auf der 100-mm visuellen analogen Skala (VAS). HbA1c 11%, Kompressionsneuropathie.

9

Prüfintervention

Venlafaxin Retard 37,5-150 mg, je nach Verträglichkeit

10 Vergleichsintervention

Vitamin B1 und Vitamin B6, je eine 250 mg Tbl.

11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen

entfällt

12 Subgruppen

Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an die Kommission relevant sind?  keine relevanten Subgruppen □ prospektiv geplante Subgruppenauswertung □ post hoc definierte oder in Auswertung gefundene Subgruppen Subgruppen ggf. benennen

13 Studiendesign

Anzahl der Behandlungsarme Typus:  Parallelgruppendesign □ Cross-Over Design □ Prae-Post-Vergleich □ Sonstige:......................... Geplante Fallzahl ( falls angegeben) Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation) durchgeführt? Nein Waren Interimanalysen geplant? Nein. 49

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

14 Zentren

Anzahl der Zentren: 1

15 Randomisierung

Ausreichend beschrieben? ja

16 Verblindung der Behandlung

 Keine Verblindung (offene Behandlung) □ Patienten verblindet □ Behandler verblindet □ Beurteiler verblindet ( z.B. bei Bildgebung)

17 Beobachtungsdauer

8 Wochen

18 Primäre Zielkriterien

Short-Form McGill Schmerzfragebogen, NRS. Wurden relevante patientennahe Zielkriterien verwendet? JA

19 Sekundäre Zielkriterien

Nicht eindeutig angegeben, vermutlich Ansprechen graduiert als „gut“, „moderat“ oder „nicht“. SPSS 10.0. Students t Test, multiple Regressionsanalyse Pearson’s Korrelation.

20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte 21 Anzahl der behandelten Patienten

Erreichte Fallzahl: 60 Wurde die Studie vorzeitig beendet? Nein

22 Zahl und Charakteristika Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen der eingeschlossenen vorhanden? und ausgewerteten nein Patienten Darstellung des Patientenflusses nach dem CONSORT-Flussdiagramm nein Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs) dokumentiert und begründet? Alle 60 Teilnehmer schlossen die Studie ab. Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? Nicht spezifiziert Gibt es Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten. 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen

Gibt es relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen □ bei Studienbeginn (Baseline)? Nein □ in der Durchführung der Intervention? Nein

24 Ergebnisse und ihre Darstellung

Am Studienende waren die Schmerz-Scores im McGill Fragebogen und in der NRS bei VLX niedriger als bei den Vitamintabletten.

50

25 Unerwünschte Therapiewirkung

26 Fazit der Autoren

27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter

Sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet? Ja, Übelkeit bei VLX. Sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet? nein Wurde der Bezug zur Behandlung beurteilt? Ja, und Med.Dosis wurde reduziert. VLX ist wirksam und sicher bei schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie; es hat minimale Nebenwirkungen. Die vorliegende Publikation wird berücksichtigt  nicht berücksichtigt, weil nicht verblindet

51

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

1

Quelle

(Durand 2012)

2

Studientyp vom Autor bezeichnet als

Randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Phase III Studie

3

Studientyp nach Durchsicht

Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:  Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit nicht-randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) □ Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen) □ Fall-Kontrollstudien □ Fallserie □ Fallbericht / Kasuistik (case report) □ Nicht eindeutig zuzuordnen Falls Therapiestudie:  mit Placebokontrolle(n) □ mit Aktivkontrolle(n) □ mit Dosisgruppen □ sonstige Kontrollgruppe(n): Nennen

4

Formale Evidenzkriterien □ 1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. gemäß SIGN systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias □ 1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias □ 1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias □ 2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien oder Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist  2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist □ 2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist □ 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien □ 4: Expertenmeinung

52

5

Bezugsrahmen

Multizentrische Studie. Sechs Universitätskliniken in Frankreich. Die Autoren geben an, keine Interessenskonflikte zu haben. Finanzierung durch EUREKA, welche Zuwendungen von Sanofi Aventis France für diese Studie erhalten hatten. Befürwortung durch lokale Ethikkommission.

6

Indikation

Patienten mit maligner Erkrankung, die eine Chemotherapie mit Oxaliplatin erhielten. Ziel: Prävention und Linderung neuropathischer Beschwerden.

7

Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en)

Kann Venlafaxin die akute Neurotoxizität durch Oxaliplatin-haltige Chemotherapie verhindern oder mildern? Zielkriterium: Prozentsatz der Patienten, die unter Behandlung 100% Linderung hatten.

8

Relevante Ein- und Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien: > 18 Jahre, Eastern Cooperative Oncology Group performance status von zwei oder weniger, histologisch nachgewiesenes Malignom, Oxaliplatinbasiertes Chemotherapie-Regime alle 2 Wochen.

9

Prüfintervention

10 Vergleichsintervention 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen 12 Subgruppen

Ausschlusskriterien: Patienten mit Hirn-oder leptomeningealen Metastasen, vorherige Cisplatin-basierte Chemotherapie, Alkoholanamnese, Diabetes, vorbestehenden Neuropathie, instabile psychische Bedingungen, Calcium/Magnesium Infusionen, Einnahme von Antiepileptika, Antidepressiva oder Lithium. Venlafaxinhydrochlorid 50 mg 1 h vor OxaliplatinInfusion und Venlafaxin Retard 37,5 mg 1-0-1 von Tag 2 bis Tag 11 des jeweiligen ChemotherapieZyklus. Placebo 1 h vor Oxaliplatin Infusion und Placebo 1-01 von Tag 2 bis Tag 11 des jeweiligen Chemotherapie-Zyklus. entfällt Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an die Kommission relevant sind?  keine relevanten Subgruppen □ prospektiv geplante Subgruppenauswertung □ post hoc definierte oder in Auswertung gefundene Subgruppen Subgruppen ggf. benennen

53

13 Studiendesign

Anzahl der Behandlungsarme Typus:  Parallelgruppendesign □ Cross-Over Design □ Prae-Post-Vergleich □ Sonstige:......................... Geplante Fallzahl ( falls angegeben) Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation) durchgeführt? Offenbar ja, denn in der Diskussion heißt es: Die Studie wurde vor dem Erreichen der angestrebten Fallzahl gestoppt. Diese angestrebte Fallzahl wird jedoch nicht angegeben. Waren Interimanalysen geplant? Nein.

14 Zentren

Anzahl der Zentren: 6

15 Randomisierung

Ausreichend beschrieben? Ja

16 Verblindung der Behandlung

□ Keine Verblindung (offene Behandlung)  Patienten verblindet  Behandler verblindet □ Beurteiler verblindet ( z.B. bei Bildgebung)

17 Beobachtungsdauer

Solange Chemotherapie andauerte (konkrete Zahlen nicht angegeben. Nachbeobachtung 3 Monate nach Ende der Chemotherapie.

18 Primäre Zielkriterien 19 Sekundäre Zielkriterien

Prozentsatz der Patienten, die unter Behandlung 100% Linderung hatten. Prozentsatz der Patienten, die ≥50% Schmerzlinderung in den mittleren NPSI und NRS Scores hatten; Prozentsatz der Patienten mit Grad 0 und Grad 3 Neuropathie nach 3 Monaten.

20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte

Zweiseitiger Fisher-Exact-Test; zweiseitiger ungepaarter t-Test

21 Anzahl der behandelten Patienten

Erreichte Fallzahl: 48 Wurde die Studie vorzeitig beendet? Ja, wegen langsamer Rekrutierung.

22 Zahl und Charakteristika Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen der eingeschlossenen vorhanden? und ausgewerteten ja Patienten Darstellung des Patientenflusses nach dem CONSORT-Flussdiagramm ja Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs) dokumentiert und begründet?

54

22

4 Pat. mit VLX und 2 Pat. mit Placebo brachen die Studie ab, Abbruchgründe werden nicht genannt. Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? Nicht spezifiziert Gibt es Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten? Nicht angegeben.

23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen

Gibt es relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen □ bei Studienbeginn (Baseline)? □ in der Durchführung der Intervention? Nein.

24 Ergebnisse und ihre Darstellung

Primärer Endpunkt wurde erreicht von 31.3% in der VLX vs. 5.3% in der Placebo-Gruppe (P = 0.03). Sekundärer Endpunkt Neurotoxizität zeigte einen Trend zu mehr Patienten mit Grad 0 Toxizität (38,5% vs. 5,6%; p=0,06) mit VLX und weniger Patienten mit Grad 3 Toxizität (0% vs. 33,3%, p=0,03) in der VLXGruppe.

25 Unerwünschte Therapiewirkung

Sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet? Ja, Grad 1-2. Davon Asthenie/Somnolenz, Erbrechen, orthostat. Hypotonie und Nausea mehr bei VLX als bei Placebo. Sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet? nein Wurde der Bezug zur Behandlung beurteilt? nein Venlafaxin hat klinische Aktivität gegen Oxaliplatininduzierte akute neurosensorische Toxizität.

26 Fazit der Autoren 27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter

Die vorliegende Publikation wird  berücksichtigt □ nicht berücksichtigt Wenn nicht berücksichtigt: Gründe angeben: □ Klinisch relevante Patientengruppen nicht berücksichtigt □ Klinisch relevante Alternativen zum Einsatz der Technologie nicht berücksichtigt □ Der in der Studie abgebildete Entwicklungsstatus der Technologie entspricht nicht mehr heutigen Ansprüchen □ Keine (patienten-) relevanten Endpunkte □ Nicht auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar □ Erheblich eingeschränkte Validität der Ergebnisse aufgrund schwerwiegender Mängel im Studiendesign □ Es liegen aussagekräftigere Studien vor. □ Sonstige Gründe – und zwar: 55

Stand der Bearbeitung

Datum 21.6.13

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

1

Quelle

(Sindrup 2003)

2

Studientyp vom Autor bezeichnet als

Randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie

3

Studientyp nach Durchsicht

Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:  Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit nicht-randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) □ Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen) □ Fall-Kontrollstudien □ Fallserie □ Fallbericht / Kasuistik (case report) □ Nicht eindeutig zuzuordnen Falls Therapiestudie:  mit Placebokontrolle(n) □ mit Aktivkontrolle(n) □ mit Dosisgruppen □ sonstige Kontrollgruppe(n): Nennen

4

Formale Evidenzkriterien □ 1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. gemäß SIGN systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias □ 1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias □ 1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias □ 2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien oder Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist  2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist 2 : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist

56

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

4

□ 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien □ 4: Expertenmeinung

5

Bezugsrahmen

Bizentrische Studie Neurologische Universitätskliniken Odense und Aarhus. Es werden keine Interessenskonflikte angegeben. Finanziert durch Danish National Research Council (NASTRA), Gelder der Odense Universitätsklinik. Medikation gestellt von den Firmen Wyeth Lederle und Nycomed. Befürwortung durch lokale Ethikkommission.

6

Indikation

Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie, die nicht auf Gabapentin ansprechen. Ziel: Schmerzlinderung

7

Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en)

Führt die Venlafaxin zu ähnlich guter Schmerzlinderung bei Patienten mit Polyneuropathien wie das Trizyklikum Imipramin? Zielkriterium: Schmerzstärke auf einer Skala von 010.

8

Relevante Ein- und Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien: Schmerzhafte Polyneuropathie seit >6 Monaten. Polyneuropathie Diagnose elektrophysiologisch bestätigt. Alter zwischen 20 und 70 Jahren. Schmerzstärke ≥ 4 auf der NRS (0-10) über 1 Woche. Ausschlusskriterien: Andere Ursachen von Schmerzen, vorherige allergische Reaktionen auf VLX oder Imipramin, Behandlung mit MAO-Hemmern oder Chinidin, Herzreizleitungsstörungen oder kürzlicher Myokardinfarkt, Schwangerschaft, schwere unheilbare Krankheit. Patienten genotypisiert als schlechte Verstoffwechsler von Spartein/Debrisoquin.

9

Prüfintervention

10 Vergleichsintervention

VLX 37,5 mg 1-0-1 in der ersten Woche, 75 mg 1-0-1 in der zweiten Woche, 112,5 mg 1-0-1 in der 3. und 4. Woche. Imipramin (IMI) 25 mg 1-0-1 in der ersten Woche, 50 mg 1-0-1 in der zweiten Woche, 75 mg 1-0-1 in der 3. und 4. Woche.

11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen

Placebo-Tabletten (double dummy)

12 Subgruppen

Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an die Kommission relevant sind?  keine relevanten Subgruppen □ prospektiv geplante Subgruppenauswertung □ post hoc definierte oder in Auswertung gefundene Subgruppen Subgruppen ggf. benennen 57

13 Studiendesign

Anzahl der Behandlungsarme Typus: □ Parallelgruppendesign  Cross-Over Design* □ Prae-Post-Vergleich □ Sonstige:......................... * 3-Weg Cross-Over 4+4+4 Wochen Geplante Fallzahl ( falls angegeben): 40 Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation) durchgeführt? Ja Waren Interimanalysen geplant? Nein.

14 Zentren

Anzahl der Zentren: 2

15 Randomisierung

Ausreichend beschrieben? Ja

16 Verblindung der Behandlung

□ Keine Verblindung (offene Behandlung)  Patienten verblindet  Behandler verblindet □ Beurteiler verblindet ( z.B. bei Bildgebung)

17 Beobachtungsdauer

12 Wochen Die Summe der NRS Scores für Dauerschmerzen, Schmerzattacken und evozierte Schmerzen durch Berührung und Druck im Vergleich von Ausgangswert und Woche 4. spezifische Schmerzphänomene (NRS), Anzahl der Paracetamol-Tabletten/Woche als RescueMedikation, globale Bewertung durch den Patienten. PROC GLM, SAS Version 8.1 (SAS Institute, Cary, NC). ANOVA. Friedman Tests, Wilcoxon’s signed rank tests. Für explorative Analysen: Mann–Whitney Tests. Erreichte Fallzahl: 40 eingeschlossen, 30 beendeten alle 3 Arme Wurde die Studie vorzeitig beendet? Ja, wg. Ablauf der Medikamentencharge.

18 Primäre Zielkriterien

19 Sekundäre Zielkriterien 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte 21 Anzahl der behandelten Patienten

22 Zahl und Charakteristika Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen der eingeschlossenen vorhanden? und ausgewerteten JA Patienten Darstellung des Patientenflusses nach dem CONSORT-Flussdiagramm JA Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs) dokumentiert und begründet? JA. 32 Pat. schlossen Teil 1 und 2, 30 Pat. Teil 1-3 ab. Grund für Drop-out waren NW (n=6), Wirkungslosigkeit (n=1), kein Follow-up (n=2), 1 posthoc Ausschluss. Last observation carried forward (LOC)-Analyse. Gibt es Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten. NEIN 58

23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen

24 Ergebnisse und ihre Darstellung

25 Unerwünschte Therapiewirkung

26 Fazit der Autoren

27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter

Gibt es relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen □ bei Studienbeginn (Baseline)? □ in der Durchführung der Intervention? NEIN Die Varianzanalyse zeigte eine Veränderung im Schmerzscore (p=0,0011). Weitere Analysen ergaben einen niedrigeren Schmerz-Score unter VLX als unter Placebo (p=0,004; Bonferroni-korrigiert p=0,017) und keinen Unterschied zwischen VLX und IMI. Schmerz-Scores unter IMI waren niedriger als unter Placebo (p=0,0005). Die Reduktion des Schmerzscores betrug bei VLX und IMI in der 3. und 4. Woche 20%. Auf der verbalen„pain-relief“ Skala schnitt zwar IMI, aber nicht VLX besser ab als Placebo. Unter VLX gaben 17/30 Patienten an, sie hätten keine Besserung bzw. eine Verschlechterung, VLX und IMI reduzierten Schmerzattacken, Druckevozierte Schmerzen und Dauerschmerzen. Durch Berührung evozierte Schmerzen wurden von keinem der Wirkstoffe beeinflusst. Der Verbrauch von Paracetamol in Behandlungswoche 4 wurde durch die Behandlung beeinflusst, aber die Unterschiede zw. den Gruppen waren nicht signifikant. Sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet? Ja, VLX 20, IMI 20, Placebo 14, n.s. Sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet? Ja, sofern der Begriff „unacceptable“ als schwerwiegend interpretiert werden kann: je 3 bei VLX und IMI, 2 bei Placebo Wurde der Bezug zur Behandlung beurteilt? nein Venlafaxin lindert Schmerzen bei Polyneuropathie und kann so effektiv sein wie Imipramin. Die vorliegende Publikation wird  berücksichtigt □ nicht berücksichtigt

59

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

1

Quelle

(Yucel 2005)

2

Studientyp vom Autor bezeichnet als

Randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie

3

Studientyp nach Durchsicht

Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:  Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit nicht-randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) □ Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen) □ Fall-Kontrollstudien □ Fallserie □ Fallbericht / Kasuistik (case report) □ Nicht eindeutig zuzuordnen Falls Therapiestudie:  mit Placebokontrolle(n) □ mit Aktivkontrolle(n)  mit Dosisgruppen □ sonstige Kontrollgruppe(n): Nennen

4

Formale Evidenzkriterien □ 1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. gemäß SIGN systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias □ 1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias □ 1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias □ 2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien oder Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist  2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist 2 : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist □ 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien □ 4: Expertenmeinung 60

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

5

Bezugsrahmen

Monozentrische Studie. Abteilung Algesiologie, Universität Istanbul. Es werden keine Interessenskonflikte angegeben. Finanzierung durch Wyeth Ilaclari A.S., Istanbul, Türkei. Befürwortung durch lokale Ethikkommission.

6

Indikation

Patienten mit neuropathischen Schmerzen. Ziel: Effektivität und Sicherheit von Venlafaxin im Vergleich zu Placebo bei neuropathischen Schmerzen testen.

7

Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en)

Effektivität und Sicherheit von Venlafaxin im Vergleich zu Placebo bei neuropathischen Schmerzen.

8

Relevante Ein- und Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien: Alter zwischen 20 und 70 Jahren, Symptome von neuropathischen Schmerzen länger als 6 Monate, Schmerzstärke mindestens 4 auf der VAS (0-10). Ausschlusskriterien: Andere als neuropathische Schmerzen, frühere Überempfindlichkeit gegenüber Venlafaxin, Myokardinfarkt in den letzten sechs Monaten, aktuelle Behandlung wg. Angina pectoris, Alkohol-oder Drogenabhängigkeit, bipolare Depression, Psychose, Einnahme von MAO-Inhibitoren.

9

Prüfintervention

VLX Retard 75 mg/d oder VLX 150 mg/d

10 Vergleichsintervention

Placebo

11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen

entfällt

12 Subgruppen

Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an die Kommission relevant sind?  keine relevanten Subgruppen □ prospektiv geplante Subgruppenauswertung □ post hoc definierte oder in Auswertung gefundene Subgruppen Subgruppen ggf. benennen

13 Studiendesign

Anzahl der Behandlungsarme Typus:  Parallelgruppendesign □ Cross-Over Design □ Prae-Post-Vergleich □ Sonstige:......................... Geplante Fallzahl ( falls angegeben) Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation) durchgeführt? NEIN Waren Interimanalysen geplant? Nein. 61

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

14 Zentren

Anzahl der Zentren: 1

15 Randomisierung

Ausreichend beschrieben? NEIN

16 Verblindung der Behandlung

□ Keine Verblindung (offene Behandlung)  Patienten verblindet  Behandler verblindet □ Beurteiler verblindet ( z.B. bei Bildgebung)

17 Beobachtungsdauer

8 Wochen.

18 Primäre Zielkriterien

Nicht explizit genannt. Nach Reihenfolge im Text: Schmerzintensität laut VAS.

19 Sekundäre Zielkriterien

Nicht explizit genannt. Nach Reihenfolge im Text: Patientenzufriedenheit, tägl. Aktivitäten, globale Effizienz und Verträglichkeit nach Patienteneinschätzung. Allodynie und Pin-prick Hyperalgesie.

20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte

Wilcoxon signed-rank test, Kruskal–Wallis Varianzanalyse, gepaarter T-Test, Einweg-ANOVA, Fishers exact v-Square-Test.

21 Anzahl der behandelten Patienten

Erreichte Fallzahl: 60 Pat. rekrutiert, 55 beendeten die Studie Wurde die Studie vorzeitig beendet? Nein.

22 Zahl und Charakteristika Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen der eingeschlossenen vorhanden? und ausgewerteten ja Patienten Darstellung des Patientenflusses nach dem CONSORT-Flussdiagramm NEIN Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs) dokumentiert und begründet? Ja, 5 Pat. brachen die Studie wg. NW ab. Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? Nicht spezifiziert Gibt es Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten? Nein. 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen

Gibt es relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen □ bei Studienbeginn (Baseline)? □ in der Durchführung der Intervention? Nein.

62

24 Ergebnisse und ihre Darstellung

Die Schmerzstärke am Ende der Studie war in allen Gruppen geringer als am Anfang. Sie fiel bei VLX 75 mg von 7 auf 4, bei VLX 150 mg von 8 auf 4, bei Placebo von 8 auf 7. Der Unterschied zw. den Gruppen war nicht signifikant, auch bezüglich der täglichen Aktivitäten. Allodynie und Pin-prick-Hyperalgesie waren in beiden VLX-Gruppen deutlicher reduziert als bei Placebo. Bezüglich globaler Effizienz und Verträglichkeit nach Patienteneinschätzung ergab sich kein Unterschied zwischen den Gruppen.

25 Unerwünschte Therapiewirkung

Sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet? Ja, 15 bei Placebo, 20 bei VLX 75 mg, 20 bei VLX 150 mg, kein Gruppenunterschied. Sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet? Ja, falls „unacceptable“ so übersetzt werden kann: je 1 bei Placebo und VLX 75 mg, 3 bei VLX 150 mg. Wurde der Bezug zur Behandlung beurteilt? nein Venlafaxin beeinflusst nicht den Dauerschmerz, aber reduziert Hyperalgesie und zeitliche Summation.

26 Fazit der Autoren

27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter

Die vorliegende Publikation wird  berücksichtigt □ nicht berücksichtigt Wenn nicht berücksichtigt: Gründe angeben: □ Klinisch relevante Patientengruppen nicht berücksichtigt □ Klinisch relevante Alternativen zum Einsatz der Technologie nicht berücksichtigt □ Der in der Studie abgebildete Entwicklungsstatus der Technologie entspricht nicht mehr heutigen Ansprüchen □ Keine (patienten-) relevanten Endpunkte □ Nicht auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar □ Erheblich eingeschränkte Validität der Ergebnisse aufgrund schwerwiegender Mängel im Studiendesign □ Es liegen aussagekräftigere Studien vor. □ Sonstige Gründe – und zwar:

63

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

1

Quelle

(Tasmuth 2002)

2

Studientyp vom Autor bezeichnet als

Randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie

3

Studientyp nach Durchsicht

Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:  Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit nicht-randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) □ Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen) □ Fall-Kontrollstudien □ Fallserie □ Fallbericht / Kasuistik (case report) □ Nicht eindeutig zuzuordnen Falls Therapiestudie:  mit Placebokontrolle(n) □ mit Aktivkontrolle(n) □ mit Dosisgruppen □ sonstige Kontrollgruppe(n): Nennen

4

Formale Evidenzkriterien □ 1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. gemäß SIGN systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias □ 1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias □ 1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias □ 2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien oder Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist □ 2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist  2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist □ 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien □ 4: Expertenmeinung 64

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

5

Bezugsrahmen

Monozentrische Studie. Schmerzklinik der Universitätsklinik Helsinki. Es werden keine Interessenskonflikte angegeben. Finanzierung durch Universität Helsinki.

6

Indikation

Patienten mit neuropathischen Schmerzen nach Brustkrebs-Operation. Ziel: Schmerzlinderung.

7

Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en)

Kann Venlafaxin neuropathische Schmerzen nach Brustkrebsoperation lindern? Zielkriterium: Schmerzstärke nach Schmerztagebuch.

8

Relevante Ein- und Ausschlusskriterien

9

Prüfintervention

Einschlusskriterien: Patienten mit neuropathischen Schmerzen mindestens moderater Stärke nach Brustkrebsoperation, entsprechende sensible Ausfälle. Ausschlusskriterien: Rezidive, Metastasen, schwere Begleiterkrankungen, bestimmte Begleitmedikation (z.B. MAO-Hemmer). Venlafaxin18,75 mg, wöchentliche Aufdosierung um 1 Tbl, somit in Woche 4 2 x 37,5 mg. Placebo

10 Vergleichsintervention 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen

entfällt

12 Subgruppen

Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an die Kommission relevant sind? x keine relevanten Subgruppen □ prospektiv geplante Subgruppenauswertung □ post hoc definierte oder in Auswertung gefundene Subgruppen Subgruppen ggf. benennen

65

13 Studiendesign

Anzahl der Behandlungsarme Typus: □ Parallelgruppendesign  Cross-Over Design Prae-Post-Vergleich □ Sonstige:......................... Geplante Fallzahl ( falls angegeben) Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation) durchgeführt? NEIN Waren Interimanalysen geplant? Nein.

14 Zentren

Anzahl der Zentren: 1

15 Randomisierung

Ausreichend beschrieben? Ja

16 Verblindung der Behandlung

□ Keine Verblindung (offene Behandlung)  Patienten verblindet  Behandler verblindet □ Beurteiler verblindet ( z.B. bei Bildgebung)

17 Beobachtungsdauer

10 Wochen.

18 Primäre Zielkriterien

Mittlere tägliche Schmerzstärke laut Schmerztagebuch. Schmerzlinderung, Angst, Depression.

19 Sekundäre Zielkriterien 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte

Mann±Whitney U test, Wilcoxon Test Spearman rank correlation Test.

21 Anzahl der behandelten Patienten

Erreichte Fallzahl: 15, davon beendeten 13 die Studie. Wurde die Studie vorzeitig beendet? Nein

22 Zahl und Charakteristika Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen der eingeschlossenen vorhanden? und ausgewerteten ja Patienten Darstellung des Patientenflusses nach dem CONSORT-Flussdiagramm NEIN Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs) dokumentiert und begründet? Ja. Zwei Ausfälle wegen NW bzw. Non-Compliance. Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? Nicht spezifiziert Gibt es Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten? Nicht angegeben.

66

23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen

Gibt es relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen □ bei Studienbeginn (Baseline)? □ in der Durchführung der Intervention? Nein.

24 Ergebnisse und ihre Darstellung

Kein Unterschied zwischen VLX und Placebo bezüglich mittlerer Schmerzstärke unter maximaler Dosis. Kein Unterschied zwischen VLX und Placebo bezüglich Angst und Depression.

25 Unerwünschte Therapiewirkung

Sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet? Ja, kein Unterschied zwischen VLX und Placebo. Sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet? Nein, aber 1 Studienabbruch wg. AE. Wurde der Bezug zur Behandlung beurteilt? nein Höhere Dosen von VLX könnten zu besserer Schmerzlinderung führen. Begründung: 2 Pat. mit niedrigen VLX-Blutspiegeln waren non-Responder, 2 Pat. mit hohen VLXBlutspiegeln hatten eine gute Response.

26 Fazit der Autoren

27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter

Die vorliegende Publikation wird  berücksichtigt □ nicht berücksichtigt Wenn nicht berücksichtigt: Gründe angeben: □ Klinisch relevante Patientengruppen nicht berücksichtigt □ Klinisch relevante Alternativen zum Einsatz der Technologie nicht berücksichtigt □ Der in der Studie abgebildete Entwicklungsstatus der Technologie entspricht nicht mehr heutigen Ansprüchen □ Keine (patienten-) relevanten Endpunkte □ Nicht auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar □ Erheblich eingeschränkte Validität der Ergebnisse aufgrund schwerwiegender Mängel im Studiendesign □ Es liegen aussagekräftigere Studien vor. □ Sonstige Gründe – und zwar:

67

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

1

Quelle

(Reuben 2004)

2

Studientyp vom Autor bezeichnet als

Randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie

3

Studientyp nach Durchsicht

Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:  Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit nicht-randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) □ Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen) □ Fall-Kontrollstudien □ Fallserie □ Fallbericht / Kasuistik (case report) □ Nicht eindeutig zuzuordnen Falls Therapiestudie:  mit Placebokontrolle(n) □ mit Aktivkontrolle(n) □ mit Dosisgruppen □ sonstige Kontrollgruppe(n): Nennen

4

Formale Evidenzkriterien □ 1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. gemäß SIGN systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias □ 1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias □ 1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias □ 2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien oder Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist  2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist □ 2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist □ 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien □ 4: Expertenmeinung 68

Nr. Feld 5

Bezugsrahmen

Hinweise für die Bearbeitung Baystate Medical Center, Springfield; Tufts University School of Medicine, Boston; and Caritas-Norwood Hospital, Norwood, Massachusetts, USA Es wird nicht beschrieben, wo genau die Patientenrekrutierung stattfand. Es werden keine Interessenskonflikte angegeben. Finanzierung durch Rays of Hope Foundation und Wyeth-Ayerst.

6

Indikation

Patienten vor Brustkrebs-Operation. Ziel: Prävention der Schmerzentstehung nach Brustkrebs-Operation

7

Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en)

Kann Venlafaxin neuropathischen Schmerzen nach Brustkrebsoperation vorbeugen? Zielkriterium: Schmerzstärke laut VAS in Ruhe und in Bewegung.

8

Relevante Ein- und Ausschlusskriterien

9

Prüfintervention

Einschlusskriterien: >18 Jahre, geplante partielle oder radikale Mastektomie, >40 kg, fähig, ein PCA-Gerät zu bedienen. Ausschlusskriterien: Schlechter AZ, Einnahme von Antidepressiva, Antikonvulsiva, NSAR oder Opiaten. Diabetes, Neuropathie, Allergien gegen Opiate. Venlafaxin 75 mg über 2 Wochen, beginnend am Vorabend der Operation Placebo in gleicher Weise.

10 Vergleichsintervention 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen

entfällt

12 Subgruppen

Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an die Kommission relevant sind?  keine relevanten Subgruppen □ prospektiv geplante Subgruppenauswertung □ post hoc definierte oder in Auswertung gefundene Subgruppen Subgruppen ggf. benennen

69

13 Studiendesign

Anzahl der Behandlungsarme Typus:  Parallelgruppendesign □ Cross-Over Design □ Prae-Post-Vergleich □ Sonstige:......................... Geplante Fallzahl ( falls angegeben): 72 Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation) durchgeführt? JA Waren Interimanalysen geplant? Nein.

14 Zentren

Anzahl der Zentren: unklar, laut Autorenliste 1-3, es ist aber nicht ausgeschlossen, dass weitere Zentren teilnahmen.

15 Randomisierung

Ausreichend beschrieben? Ja

16 Verblindung der Behandlung

□ Keine Verblindung (offene Behandlung)  Patienten verblindet  Behandler verblindet □ Beurteiler verblindet ( z.B. bei Bildgebung)

17 Beobachtungsdauer

6 Monate.

18 Primäre Zielkriterien

Nicht exakt definiert. Schmerzstärke laut VAS in Ruhe und bei Bewegung alle 4h postoperativ solange die Pat. im Krankenhaus waren, dann nach 1 Monat und nach 6 Monaten.

19 Sekundäre Zielkriterien

Nicht exakt definiert. Genannt werden Opiatgebrauch nach 6 Monaten, Schmerzen in Brustwand, Arm, Axilla, Phantomschmerz, sensible Ausfälle, Ödem.

20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte

Kruskall-Wallis Test, Chi-Square Test, Fishers exakter Test.

21 Anzahl der behandelten Patienten

Erreichte Fallzahl: 100, davon beendeten 95 die Studie. Wurde die Studie vorzeitig beendet? Nein

22 Zahl und Charakteristika Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen der eingeschlossenen vorhanden? und ausgewerteten ja Patienten Darstellung des Patientenflusses nach dem CONSORT-Flussdiagramm NEIN Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs) dokumentiert und begründet? Ja. Fünf Ausfälle: NW: 1 (Placebo); kein Malignom im Schnellschnitt: 3; postoperatives Hämatom: 1 70

22

Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? Nicht spezifiziert Gibt es Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten? Nein.

23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen

Gibt es relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen □ bei Studienbeginn (Baseline)? □ in der Durchführung der Intervention? Nein.

24 Ergebnisse und ihre Darstellung

Kein Unterschied zwischen VLX und Placebo bezüglich postoperativer Schmerzstärke im Krankenhaus und nach 1 Monat oder Einnahme von Opioiden. Weniger Schmerz bei Bewegung in Brustwand, Arm und Axilla 6 Monate postoperativ bei VLX als bei Placebo.

25 Unerwünschte Therapiewirkung

26 Fazit der Autoren

27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter

Sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet? Es wird angegeben, dass keine UEs auftraten. Sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet? Nein. Wurde der Bezug zur Behandlung beurteilt? enfällt Die perioperative Gabe von VLX hatte bei Frauen mit Brustkrebsoperation keinen unmittelbaren Effekt, aber reduzierte Bewegungsschmerz nach 6 Wochen. Die vorliegende Publikation wird  berücksichtigt □ nicht berücksichtigt Wenn nicht berücksichtigt: Gründe angeben: □ Klinisch relevante Patientengruppen nicht berücksichtigt □ Klinisch relevante Alternativen zum Einsatz der Technologie nicht berücksichtigt □ Der in der Studie abgebildete Entwicklungsstatus der Technologie entspricht nicht mehr heutigen Ansprüchen □ Keine (patienten-) relevanten Endpunkte □ Nicht auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar □ Erheblich eingeschränkte Validität der Ergebnisse aufgrund schwerwiegender Mängel im Studiendesign □ Es liegen aussagekräftigere Studien vor. □ Sonstige Gründe – und zwar:

71

Nr. Feld

Hinweise für die Bearbeitung

1

Quelle

(Amr and Yousef 2010)

2

Studientyp vom Autor bezeichnet als

Randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie

3

Studientyp nach Durchsicht

Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:  Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit nicht-randomisierter Gruppenzuteilung □ Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) □ Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen) □ Fall-Kontrollstudien □ Fallserie □ Fallbericht / Kasuistik (case report) □ Nicht eindeutig zuzuordnen Falls Therapiestudie:  mit Placebokontrolle(n)  mit Aktivkontrolle(n) □ mit Dosisgruppen □ sonstige Kontrollgruppe(n): Nennen

4

Formale Evidenzkriterien □ 1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. gemäß SIGN systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias □ 1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias □ 1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias □ 2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien oder Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist  2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist □ 2 : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist □ 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien □ 4: Expertenmeinung 72

Nr. Feld 5

Bezugsrahmen

Hinweise für die Bearbeitung Anesthesia, ICU and Pain Relief Department, Med. Fakultät, Tanta Universität, Tanta, Ägypten. Interessenskonflikte und Finanzierung werden nicht angegeben.

6

Indikation

Patienten vor Brustkrebs-Operation. Ziel: Prävention der Schmerzentstehung nach Brustkrebs-Operation

7

Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en)

Kann Venlafaxin neuropathischen Schmerzen nach Brustkrebsoperation vorbeugen? Zielkriterium: Schmerzstärke laut VAS in Ruhe und in Bewegung.

8

Relevante Ein- und Ausschlusskriterien

9

Prüfintervention

Einschlusskriterien: Geplante partielle oder radikale Mastektomie. Ausschlusskriterien: Schlechter AZ, Einnahme von Antidepressiva, Antikonvulsiva, NSAR oder Opiaten. Diabetes, Neuropathie, Allergien gegen eines der Studienmedikamente. Venlafaxin 37,5 mg/d mg über 10 Tage, beginnend am Vorabend der Operation Placebo in gleicher Weise.

10 Vergleichsintervention 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen

Gabapentin 300 mg/d in gleicher Weise.

12 Subgruppen

Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an die Kommission relevant sind?  keine relevanten Subgruppen □ prospektiv geplante Subgruppenauswertung □ post hoc definierte oder in Auswertung gefundene Subgruppen Subgruppen ggf. benennen

73

13 Studiendesign

Anzahl der Behandlungsarme Typus:  Parallelgruppendesign □ Cross-Over Design □ Prae-Post-Vergleich □ Sonstige:......................... Geplante Fallzahl ( falls angegeben): 102 Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation) durchgeführt? JA Waren Interimanalysen geplant? Nein.

14 Zentren

Anzahl der Zentren: 1

15 Randomisierung

Ausreichend beschrieben? Ja

16 Verblindung der Behandlung

□ Keine Verblindung (offene Behandlung)  Patienten verblindet  Behandler verblindet □ Beurteiler verblindet ( z.B. bei Bildgebung)

17 Beobachtungsdauer

6 Monate.

18 Primäre Zielkriterien

Nicht exakt definiert. Schmerzstärke laut VAS in Ruhe und bei Bewegung 4h, 12h und 24 h an Tag 2-10 postoperativ, dann nach 6 Monaten.

19 Sekundäre Zielkriterien

Nicht exakt definiert. Genannt wird Opiatgebrauch.

20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte

Fishers exakter Test, Mann-Whitney Test.

21 Anzahl der behandelten Patienten

Erreichte Fallzahl: 150 Wurde die Studie vorzeitig beendet? Nein

22 Zahl und Charakteristika Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen der eingeschlossenen vorhanden? und ausgewerteten ja Patienten Darstellung des Patientenflusses nach dem CONSORT-Flussdiagramm NEIN Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs) dokumentiert und begründet? NEIN Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? Nicht spezifiziert

74

22 Gibt es Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten? Entfällt 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen

Gibt es relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen □ bei Studienbeginn (Baseline)? □ in der Durchführung der Intervention? Nein.

24 Ergebnisse und ihre Darstellung

Kein Unterschied zwischen VLX, GPT und Placebo bezüglich postoperativer Schmerzstärke in Ruhe bis 24 h, Reduzierte Schmerzstärke in Bewegung bei VLX an Tag 8-10 und bei GPT an Tag 3-10 gegenüber Placebo. Geringer Morphinbedarf in den ersten 24 h in der GPT-Gruppe gegenüber VLX und Placebo. Geringerer Bedarf an Codein und Paracetamol zwischen Tag 2 und 10 in der VLX und GPT-Gruppe gegen Placebo. Nach 6 Monaten bestand kein Unterschied zwischen den Gruppen im Ruheschmerz, aber eine reduzierte Schmerzstärke bei Bewegung in der VLX-Gruppe im Vergleich zu GPT und Placebo. Weniger Patienten der VLX Gruppe (8) benutzten Opiate als Patienten der GPT Gruppe (17) und der Placebo-Gruppe (18).

25 Unerwünschte Therapiewirkung

26 Fazit der Autoren

27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter

Sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet? Ja, aber kein sign. Unterschied zu Placebo. Sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet? Nein. Wurde der Bezug zur Behandlung beurteilt? entfällt Die perioperative Gabe von VLX hatte bei Frauen mit Brustkrebsoperation keinen unmittelbaren Effekt, aber reduzierte Bewegungsschmerz nach 6 Wochen. Die vorliegende Publikation wird  berücksichtigt □ nicht berücksichtigt Wenn nicht berücksichtigt: Gründe angeben: □ Klinisch relevante Patientengruppen nicht berücksichtigt □ Klinisch relevante Alternativen zum Einsatz der Technologie nicht berücksichtigt

75

27

□ Der in der Studie abgebildete Entwicklungsstatus der Technologie entspricht nicht mehr heutigen Ansprüchen □ Keine (patienten-) relevanten Endpunkte □ Nicht auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar □ Erheblich eingeschränkte Validität der Ergebnisse aufgrund schwerwiegender Mängel im Studiendesign □ Es liegen aussagekräftigere Studien vor. □ Sonstige Gründe – und zwar:

76