• Therapeutika-Klassen bei Rheumatoider Arthritis

Möglichkeiten und Grenzen Klinischer Studien. „Zusatznutzen in der ambulanten Versorgung“

• Deutsche Leitlinie ↔ Europäische Leitlinie – Neuerungen EULAR 2013 • Welches DMARD bei welchem Patienten – UAW, KI, Interaktionen

Autoimmunerkrankungen.

• Neue Therapieoptionen: Janus-Kinase-Inhibitoren Tofacitinib, Baricitinib

Teil 1: Rheumatoide Arthritis.

• Fall 1: Therapieeskalation nach LL bei unzureichender Wirksamkeit

Dr. rer. nat. Sören Twarock Arzt, Apotheker, Fachpharmakologe DGPT

• Fall 2: Multiple UAW durch DMARDs – Finden des richtigen Therapeutikums • Fall 3: RA mit progressivem-schweren Verlauf – schnelle Eskalation • Fall 4: Kein Ansprechen auf LL-Therapie – Neue Therapieoptionen

Therapeutika-Klassen

Pathogenese der RA – Therapeutische Angriffspunkte

Leitlinien

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Pathogenese der RA – Therapeutische Angriffspunkte

Antiphlogistika

Konventionelle, synthetische Basistherapeutika (csDMARDs)

Glucocortikoide B-Lymphozyten

T-Lymphozyten

B-Lymphozyten

T-Lymphozyten

aus Klinische Pharmakologie, Thieme 2005

Therapeutika-Klassen

Leitlinien

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

Neue Therapieoptionen

aus Klinische Pharmakologie, Thieme 2005

Therapeutika-Klassen

Leitlinien

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

Pathogenese der RA – Therapeutische Angriffspunkte

Synthetische (chemische)

Biologicals (bDMARDs)

CTLA4-Fc-Protein Abatacept

JAK-Inhibitoren Tofacitinib Baricitinib

CD20-AK Rituximab

B-Lymphozyten

Zielgerichtete synthetische Basistherapeutika (tsDMARDs)

T-Lymphozyten

IL-6 Adalimumab Certolizumab etc Golimumab Infliximab Etanercept

Anakinra

Tocilizumab

aus Klinische Pharmakologie, Thieme 2005

Therapeutika-Klassen

DMARD zu Behandlung der RA

Leitlinien

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

Konventionelle

Zielgerichtete

Originale

Biosimilars

(csDMARDS)

(tsDMARDS)

(boDMARDS)

(bsDMARDS)

Methotrexat (Lantarel®) Leflunomid (Arava®) Sulfasalazin (Salazopyrin®) (Hydroxy)Chloroquin (Quensyl®) Azathioprin (Imurek®) Ciclosporin A (Sandimmun®) Na-aurothiomalat (Tauredon® AV) Auranofin (Ridaura® Import)

Tofacitinib (Xeljanz®) Baricitinib

Adalimumab (Humira®) Certolizumab (Cimzia®) Etanercept (Enbrel®) Golimumab (Simponi®) Infliximab (Remicade®)

Infliximab (Inflectra®, Remsima® Flixabi®) Etanercept (Benepali®)

Therapeutika-Klassen

cs/b/ts-DMARDs (MTX, LEF, SSZ, ...)

Biologicals Adalimumab (ADM) Anakinra Etanercept (ETC) Infliximab (INX) Zytostatika Azathioprin (AZA) Leflunomid (LEF) Methotrexat (MTX) Andere Ciclosporin A Sulfasalazin (SSZ)

Radiologische Progression Systemische Inflammation

Spät

Lokale Inflammation Schmerzen

Therapeutika-Klassen

Leitlinien

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

Wirkeintritt der DMARDs Schnell

Corticoide (Prednisolon, ...)

Leitlinien

Mittel

Antiphlogistika (NSAR, COX2-I)

Abatacept (Orencia®) Rituximab (Mabthera®) Anakinra (Kineret®) Tocilizumab (Actemra®) Sarilumab

DMARD=disease-modifying antirheumatic drugs; cs=konventionelle, synthetische; tsDMARDS=zielgerichtete, synthetische (targeted synthetic);bo=biologische, originale; bs=biosimilare; Smolen, van der Heijde, Machold, Aletaha, Landewé, Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs, Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-204317

Differentielle Wirkungen der Antirheumatika Reine Analgetika (PCM, Metamizol)

Biologische

Antimalariamittel – Hydroxychloroquin (HCQ) – Chloroquin (CQ) Goldsalze Auranofin (oral) Natriumaurothiomalat (par.) Andere D-Penicillamin (D-Pen)

Humira® Kineret® Enbrel® Remicade®

2–3 Wochen 2 Wochen 1–2 Wochen 2–3 Wochen

Imurek® Arava® Metex®

4–8 Wochen 4–6 Wochen 4–8 Wochen

Sandimmun® Azulfidine® RA

4–8 Wochen 4–12 Wochen

Quensyl® Resochin®

3–6 Monate

Ridaura® Tauredon®

3 Monate 3 Monate

Metalcaptase®

3 Monate

Wochen

Monate

Quartal

Deutsche RA Leitlinie der DGRH (2012)

Biologicals - Kosten Biologicals (Stand Nov. 2014)

Top 10 Umsatzstärkste Arzneimittel D 2014 Arzneimittel

2013

Kosten (€)

Dos.

€/d

Adalimumab (Humira®)

6 Pen 5230

1x/2 Wo

62

1

Adalimumab (Humira®) 660,5

803,8↑

Etanercept (Enbrel®)

24 St 5230

2x/Wo

62

2

Etanercept (Enbrel®)

419,9

477,5↑

Infliximab (Remicade®)

5 St 4675

2St/8Wo

112

3

Rivaroxaban (Xarelto®)

279,3

457,8↑

Golimumab (Simponi®)

3 St 5309

1x/Mo

59

4

Sofosbuvir (Sovaldi®)

---

423,6

Anakinra (Kineret®)

28 St 1054

1x/d

38

5

Pregabalin (Lyrica®)

309,6

365,4↑

Tocilizumab (RoActemra®) 4 St 1782

1x/Wo

64

6

Tiotropium (Spiriva®)

274,8

274,3↓

Abatacept (Orencia®)

4 St 1509

1x/Wo

54

7

Glatiramer (Copaxone®)

276,6

276,5↓

Certolizumab (Cimzia®)

6 St 4610

1x/2Wo

55

8

Interferon β1a (Rebif®)

267,0

264,6↓

9

Enoxaparin (Clexane®)

255,1

262,7↑

10

Imatinib (Glivec®)

242,9

259,3↑

Rituximab (Mabthera®)

2 St 840

1Z/24Wo 9,2*

Methotrexat (MTX) 15 mg/Wo

+

4-6 Wochen*

EULAR 2013: auch direkte Kombination möglich

MTX Optimierung: Abhängig von Verlauf ↓ oder ↑ EULAR 2013: Goldsalze, CiA, AZA nur Reserve

Prednisolon

Alternativ: Leflunomid (LEF), Sulfasalazin (SSZ)

2014

Arzneimittel

* Ein Behandlungszyklus = 2x im Abstand von 2 Wochen, nach 24 Wochen Reevaluation = 1680 € Empfohlenes Therapie-Intervall: Halbjährig = 9,20 € / d

DMARD Monotherapie

+

Prednisolon Anpassung

Alternativ: Gold parent., (Hydroxy)Chloroquin (HCQ) Ciclosporin A (CiA), Azathioprin (AZA) 4-6 Wochen*

DMARD Kombination

LEF

SSZ + HCQ

Alternativ: CiA

MTX 3 Monate

1. Biologikum

EULAR 2013: Kortikoide max. 6 Mo • Krankheitsaktivität↑ • Ungünst. Prognose-Fkt. • frühe strukt. Schäden • KI gegen cDMARDs

TNFα-Inh.: Adalimumab (ADM), Certolizumab (CEZ), Etanercept (ETC), Golimumab (GOM), Infliximab (INX) CTLA4-Inh.: Abatacept (ABC), IL6R-Inh.: Tocilizumab (TOZ)

Alternativ: IL1R-Inh: Anakinra

+

Prednisolon

+

Prednisolon

+

Prednisolon

MTX 3-6 Monate CTLA4-Inh.: Abatacept (ABC), IL6R-Inh.: Tocilizumab (TOZ)

2. Biologikum

aus Schwabe/Paffrath, Arzneiverordnungsreport 2015, Springer Jahr=GKV-Netto-Kosten [Mio €]

CD20-MAB: Rituximab (RIX), TNFα-Inh.: ADM, CEZ, GOM, INX, ETC

Alternativ: Weitere immunmodulierende Therapien inkl. Cyclosphophamid MTX * EULAR 2013: Therapie 6 Monate fortführen, aber bereits nach 3 Monaten evaluieren und optimieren

Therapeutika-Klassen

Leitlinien

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

Abkürzungen: Müller-Ladner U (2009) Unifying abbreviations for biologics in rheumatology-does the idea hold promise? Rheumatology 48:704

Glucocorticoide

DMARD - Strategie Gold, Ciclosporin A und Azathioprin werden nicht als erste Basistherapie empfohlen (Nutzen-Risiko↓)

Methotrexat (MTX) 15 mg/Wo Alternativ: Leflunomid (LEF), Sulfasalazin (SSZ)

(Hydroxy)Chloroquin nur bei mildem Verlauf oder „Overlap-Syndrom“ (keine Hemmung der Progression struktureller Schäden)

MTX Optimierung Alternativ:

Gold parent., (Hydroxy)Chloroquin (HCQ) Ciclosporin A (CiA), Azathioprin (AZA) 4-6 Wochen

LEF

SSZ + HCQ

Kein Vorteil einer direkten Kombinationstherapie: MTX Monotherapie wirkt bei 1/3 der Patienten  diese wären sonst übertherapiert ↔ EULAR 2013

Alternativ: CiA

MTX 3 Monate Abatacept (ABC), Golimumab (GOM), Infliximab (INX) Adalimumab (ADM), Certolizumab (CEZ), Etanercept (ETC) , Tocilizumab (TOZ)

Alternativ: Anakinra

MTX 3-6 Monate Abatacept (ABC), Tocilizumab (TOZ)

Rituximab (RIX), TNFα-Inh. (ADM, CEZ, GOM, INX, ETC)

Alternativ: Weitere immunmodilierende Therapien inkl. Cyclosphophamid MTX

Individuelle Auswahl n. UAW, KI, Begleitmedikation u. Komorbidität ADM, CEZ, ETC, TOZ auch als Monotherapie wenn MTX nicht möglich TOZ gleich effektiv in Monotherapie und in Kombination mit MTX Therapeutika-Klassen

Methotrexat (MTX) 15 mg/Wo

+

Prednisolon

+

Prednisolon Anpassung

Alternativ: Leflunomid (LEF), Sulfasalazin (SSZ)

4-6 Wochen

Leitlinien

Evtl. initiale Kombination von MTX mit Biologicals • bei Häufung schlechter Prognosefaktoren • einer hochaktiven Erkrankung • sehr frühen nachweisbaren strukturellen Schäden

4-6 Wochen MTX Optimierung Alternativ:

Gold parent., (Hydroxy)Chloroquin (HCQ) Ciclosporin A (CiA), Azathioprin (AZA)

Evtl. intraartikuläre GlucocorticoidInjektion in einem »Zielgelenk«

Glucocorticoide sind antiphlogistisch und krankheitsmodifizierend Unterdrückung der Krankheitsaktivität bis zum Erreichen der Wirkung der Basistherapie COBRA*-Schema (Stepdown-Therapie) 1. Initialdosis 60 mg Prednisolon 2. Rasche Reduzierung in den low-dose Bereich (≤ 7,5 mg Prednisolon) innerhalb von 6-12 Wochen 3. Neuer Konsensus: Nach 6 Monaten sollten sie ausgeschlichen sein (wenn möglich)

Wenn zwei TNFα-Inh. nicht erfolgreich  Anderes Wirkprinzip nutzen

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Landewé RB, COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention., Arthritis Rheum. 2002 Feb;46(2):347-56.

Neue Therapieoptionen

Therapeutika-Klassen

Leitlinien

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

DMARD-Verordnungen 2005-2014

Neue EULAR Leitlinie 2013 - Empfehlungen 1. Frühe Diagnosestellung und Therapie 2. Ziel: Remission oder niedrige Krankheitsaktivität Neue Remissionsdefinition von 2011: ≤1 schmerzhaftes und ≤1 geschwollenes Gelenk, CRP ≤1 mg/dl, globale Patienteneinschätzung ≤1 (vorher: DAS28 ≤ 2,6) 3. Anpassung der Therapie bei keiner Verbesserung innerh. 3 Mo oder Therapieziel nicht erreicht nach 5 Mon 4. MTX weiterhin First-Line 5. Bei MTX-KI oder Unverträglichkeit: LEF oder SSZ 6. Nun auch direkte Kombination von MTX mit anderen DMARD erwägen 7. Anfangs-Kombination mit niedrigdosierten Corticoiden bis zu 6 Monate 8. Früher Einsatz von Biologika nur bei Risikopatienten (RF/CCP, Progression, Gelenkschäden 9. Gleichwertigkeit der Biologika (+MTX) bei DMARD-Versagen, gute Daten zu Tocilizumab-Monother. 10. Gleichwertigkeit der Biologika bei Versagen des 1. Biologikums 11. Nach Versagen von 1-2 Biologika kann Tofacitinib getestet werden 12. Wenn Remission nach Ausschleichen des Corticoids, auch Biologikum ausschleichen 13. Bei Langzeit-Remission auch DMARD ausschleichen („shared decision“, 70% Rezidive) 14. Nicht nur Krankheitsaktivität, sondern auch Progression struktureller Schäden, Komorbiditäten und Sicherheitsaspekte berücksichtigen

aus Schwabe/Paffrath, Arzneiverordnungsreport 2015, Springer

http://www.bdrh.de/aktuelles/detailansicht/archive/2013/december/article/update-der-eular-empfehlungen-zum-ra-management-2013.html

Therapeutika-Klassen

Leitlinien

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

Therapeutika-Klassen

csDMARD - UAWs Substanz

Leber

Leflunomid

Blut

GI

Nerven

Transaminasen↑

Zytopenien, CKErhöhung

Sulfasalazin

Zytopenien, Folsäuremangelanämie

(OH)-Chloroquin

Häufigkeit nicht bekannt

Lunge

Übelkeit, Ulzeration, Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Stomatitis

Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel, Neuropathie, Parästhesie,

Haut

Interstitielle Pneumonitis ---

Auranofin Naaurothiomalat

Exantheme, Urtikaria, Allergien, Puritus, Haarausfall

---

Zytopenien

Neue Therapieoptionen

Affektlabilität verschwommenes Sehen, Retinopathien, Korneale Veränderungen

Substanz

Leberschäden

Niereninsuffizienz

Erkr. des blutbild. S.

Infektionen

GI

Weiteres

PRC

Methotrexat

X, Alkoholkonsum

GFR < 20 ml/min

X

Schwer, akut, chronisch

Ulcera

Rel. KI: Diabetes, Lungenerkrankungen

X

Leflunomid

X

Mittel-schwer, nephrot. Syndrom

X

X, Immundefekt, HIV

Sulfasalazin

schwere

schwere

X

X

Ileus

(OH)-Chloroquin

Azathioprin

schwere

Auranofin

schwere

schwere

Infektionen

Zytopenien Transaminasen↑, Cholestase

Weiteres

Tendovaginitis

Transaminasen↑ Azathioprin

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

csDMARD - Kontraindikationen

interstitiellen Alveolitis/ Pneumonitis

Zytopenien

Methotrexat

Leitlinien

GoldAblagerung in der Haut (Chyriasis)

Proteinurie GoldNephropathie

X

X

TBC

Na-aurothiomalat

Fett=Sehr häufig (>10%) bis häufig (1-10%), dünn=gelegentlich (0,1-1%)

Haut: Sulfonamid! Erythema exs. mult., Porphyrie, G6PDMangel

B

Retino/Makulopathie G6PD-Mangel, Myasthenia gravis

- (C)

Schwere Infektion, Pankreatitis, Lebendimpfungen

D

Kollagenosen, Metall-Allergien, Colitis ulcerosa, schwerer DM

C

PRC=FDA Pregnancy Category

Zusammenfassung aus den aktuellen Fachinformationen, einige UAW sind zur besseren Übersicht zusammengefasst und können daher im Wortlaut von den Fachinformationen abweichen

Therapeutika-Klassen

Leitlinien

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

Therapeutika-Klassen

Leitlinien

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

FDA: Pregnancy Category (PRC)

csDMARD - Interaktionen - Plasmaproteinbindung Antikoagulantien

Kein Risiko für Fetus im 1. Trimenon in geeigneten, kontrollierten Studien (und keine Hinweise für ein Risiko in späteren Trimenons)

PRC A PRC B

Kein Risiko für den Fetus in reproduktiven Tierversuchen detektiert aber nur unzureichende oder keine Studien zum fetalen Risiko beim Menschen

PRC C

Nebenwirkungen auf den Fetus im Tierversuch + unzureichende oder keine Studien  zum Risiko beim Menschen Potenzieller Nutzen rechtfertigt möglicherweise Anwendung während der  Schwangerschaft trotz möglicher Risiken (Nutzen‐Risiko‐Abwägung)

PRC D

PRC X

Plasmaeiweißbindung (PEB)

Leflunomid

Pharmakon

Bindung (%)

Phenprocoumon

99

Warfarin

97

Antibiotika Methotrexat Albumin

Antirheumatika

Pharmakon

Bindung (%)

Clindamycin

94

Dicloxacillin

98

Flucloxacillin

95

Rifampicin

91

Risiko für den menschlichen Fetus gesichert durch Auswertungen von  Nebenwirkungen, Marktbeobachtungen oder klinische Studien. Potenzieller Nutzen rechtfertigt möglicherweise Anwendung während der  Schwangerschaft trotz möglicher Risiken (strenge Nutzen‐Risiko‐Abwägung)

Pharmakon

Bindung (%)

Dicofenac, Ibuprofen

99

Pharmakon

Bindung (%)

Leflunomid

99

Diazepam

98

Prednisolon

90

Digitoxin

97

Risiko oder Fehlbildungen beim menschlichen Fötus gesichert durch Tierversuche oder  Auswertungen von Nebenwirkungen, Marktbeobachtungen oder klinische Studien. Die Risiken durch eine Anwendung in der Schwangerschaft überwiegen eindeutig den  möglichen Nutzen (negative Nutzen‐Risiko‐Bilanz)

Salicylat

90

Furosemid

97

99

Glibenclamid

99

50

Haloperidol

92

Levothyroxin

99

Phenytoin

91

Therapeutika-Klassen

Leitlinien

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

Sulfasalazin Methotrexat

Therapeutika-Klassen

Interaktion mit

Mechanismus u/o klinischer Effekt

Arzneistoff

Interaktion mit

Mechanismus u/o klinischer Effekt

(Hydroxy-) Chloroquin

QT-Zeit verlängernde AS

Arrythmie, Torsade-de-pointes

Methotrexat

Mercaptopurin

Mercaptopurin↑

Alkohol

Hepatotoxizität↑

Antazida

Reduzierte BV von Chloroquin

Kortikoide

„steroid-sparender Effekt“

Ciclosporin

Ciclosporin↑ → Nephrotoxizität

Trimethoprim

DHF-Hemmung→ hämatolog. Veränd.

Cimetidin

Chloroquin↑

Leflunomid

Hepatotoxizität↑

Digitalis

Digoxin↑

NSARs

Rifampicin

Hydroxychloroq.↓

MTX-Tox↑ (dosisabhängig!)

Sulfasalazin Antibiotika

SSZ-Wrk. im GI↓

Probenecid

MTX↑

Azathioprin

Additive Toxizität

Retinoide

Digitalis

Digoxin↓

MTX↑ Hepatotoxizität↑

Methotrexat

Hepatotoxizität↑

Anakinra

Schw. Infektionen↑

Eisen

Eisen↓

Folsäure

Folsäure↓

Therapeutika-Klassen

Leitlinien

Leflunomid, Biologicals

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

Biologicals – UAW & KI

Interaktionen der wichtigsten csDMARDs Arzneistoff

Leitlinien

Diverse

Allgemeine UAW von Biologicals • • • • •

Grippeähnliche Beschwerden (Cephalgien, Myalgien, Fieber) Leukozytose oder Leukopenie Thrombozytopenie, Anämie Allergische Reaktionen GPT, GOT und AP↑

Spezielle KI einer Anti-TNFα-Therapie (z.B. Infliximab, Adalimumab, Etanercept) • • • • • •

Schwangerschaft Multiple Sklerose (Outcome verschlechtert, Progression beschleunigt, Mechanismus unklar) Malignome (Erhöhung des Risikos für Malignome) Immunsupprimierte Personen  Erhöhte Gefahr von opportunistischen Infektionen Akute klinisch-manifeste Infektion Chronische Infektionen  TNFα wesentliche Rolle in der Abwehrreaktion z.B. Reaktivierung einer latenten Tuberkulose möglich!! Zum Ausschluss einer latenten Tuberkulose bzw. um die Aktivierung zu vermeiden, muss vor Einsatz ein Quantiferon-Test (früher Tuberkulintest) durchgeführt werden! R. Diel, B. Hauer, R. Loddenkemper, B. Manger, K. Krüger, Empfehlungen für das Tuberkulosescreening vor Gabe von TNF-α-Inhibitoren bei rheumatischen Erkrankungen, Pneumologie 2009; 63: 329–334

Therapeutika-Klassen

Leitlinien

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

TNFα in der Tuberkulose-Abwehr

bDMARDs - UAWs Alle bDMARDS: (schwere) Infektionen, alle MABs: Hypertonie Substanz

Leber

Blut

GI

Nerven

Lunge

Haut

Weiteres

Adalimumab

Certolizumab

Transaminasen↑

Leukopenie, Throm.penie, Anämie

Golimumab Infliximab

Übelkeit, Schmerzen GI-Blutung, Diarrhoe, Obstipation, Dyspepsie

Kopfschmerzen Depression, Schwindel, Parästhesien

Infektion der oberen/unteren Atemwege, Pneumonie

Reaktionen an der Injektionsstelle, Allergie, Pruritus, Exanthem

Tocilizumab

Hypercholester. Elektrolytstörungen

Nephrolithiasis Hypothyreodism

Abatacept Rituximab

- (!)

Anakinra

Transaminasen↑

Etanercept

Selten: TA

Alopezie, Athralgie, Hyperchol.

‐ -

-

-

‐

‐

Hypercholester.

-

-

Auto-AK↑: ANA, dsDNA-AK

Fett=Sehr häufig (>10%) bis häufig (1-10%), dünn=gelegentlich (0,1-1%) Zusammenfassung aus den aktuellen Fachinformationen, einige UAW sind zur besseren Übersicht zusammengefasst und können daher im Wortlaut von den Fachinformationen abweichen

PLoS Pathogens, 2011, A TNF-Regulated Recombinatorial Macrophage Immune Receptor Implicated in Granuloma Formation in Tuberculosis

Therapeutika-Klassen

Leitlinien

DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

Neuer IL6-Rezeptor-AK: Sarilumab • •

Therapeutika-Klassen

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DMARDs – UAW, KI, Interaktionen

Neue Therapieoptionen

Neue Therapieoption: Janus-Kinase-Inhibitoren

Gleiches Wirkprinzip wie Tocilizumab IL6 maßgeblich beteiligt an systemischer Inflammation  IL6-Rezeptor-Blocker besonders günstig für Patienten mit starker generalisierter Entzündungssymptomatik mit Fieber?

Janus-Kinasen (JAK) vermitteln die Wirkung von Zytokinen auf Wachstum und Differenzierung von Immun- und hämatopoetischen Zellen z.B. T-Helfer-Zellen

SARIL-RA-MONARCH-Studie vergleicht Adalimumab mit Sarilumab als First-Line-Monotherapie bei Patienten mit MTX-Intoleranz Wirksamkeit • DAS28-ESR nach 24 Wochen: -3,25 (SAR) vs. -2,22 (ADM) • ACR20: 72% vs. 58%, leichte Überlegenheit für SAR in ACR50, ACR70, HAQ-DI Sicherheit Generelle UAW-Rate: 64% in beiden Gruppen, schwere UAW: 5% vs. 7% Infektionen: 29% vs 28%, schwere Infektionen: 1% in beiden Gruppen Neutropenia: 14% vs. 1%, Erythem an der Injektionsstelle: 8% vs. 3%

Beteiligung an der Pathogenese von z.B. M. Crohn, Rheumatoider Arthritis, Atherosklerose, metabol. Syndrom, Immundefekten, hämatologischen Erkrankungen und Tumorekrankungen Unselektive Inhibitoren in Therapie (Multikinase-Inh.): Dasatinib, Imatinib, Lapatinib, Sorafenib,Sunitinib http://www.drugdevelopment-technology.com/projects/baricitinib-treatment-moderate-severe-rheumatoidarthritis/baricitinib-treatment-moderate-severe-rheumatoid-arthritis2.html

http://www.managedcaremag.com/news/study-sarilumab-superior-adalimumab-patients-active-ra

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Neue Therapieoptionen

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Neue Therapieoptionen

Tofacitinib

Nutzen

Risiko

Wirksamkeit äquivalent zu anti-TNF-alpha-Therapie (ORAL Standard Studie) keine Verbesserung struktureller Gelenkschäden

 

Baricitinib

 Erhöhtes Risiko für Infektionenen  Zunahme verschiedener Tumorentitäten  gastrointestinale Perforationen  Leberschäden  erhöhte Lipidwerte

Phase III Studie: Überprüfung der Wirksamkeit in 527 Patienten mit Biologika-refraktärer RA Primärer Endpunkt: ACR20-Score Sekundäre Endpunkte: HAQ-DI, DAS28-CRP, SDAI Score

Sicherheitsbedenken des CHMP nicht von EMA zugelassen aber in den USA (2012), Russland und Schweiz http://www.pharmazeutische-zeitung.de/?id=44408 http://www.medscapemedizin.de/artikel/4902337

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Neue Therapieoptionen

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Baricitinib - Wirksamkeit 55%

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Neue Therapieoptionen

Baricitinib - Sicherheit -0,8

27% -1,8

!

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Neue Therapieoptionen

Biosimilars (boDMARDs) zur Behandlung der RA Bereits ausgelaufene Patente (EU) 2013 Rituximab 2015 Infliximab (Inflectra®, Remsima®) 2015 Etanercept (Benepali®) Auslaufende Patente (EU) 2017 Abatacept 2017 Tocilizumab 2018 Adalimumab 2024 Certolizumab (USA) 2024 Golimumab

Literatur • • • •

Europäische EULAR Guidelines Deutsche DGRH Leitlinien Fachinformationen www.uptodate.com

•

EULAR Update 2014: Medscape Rheumatology, New Rheumatoid Arthritis Management Guidelines: A Quick and Easy Guide, Stetka and van Vollenhoven, March 05, 2014, http://www.medscape.com/viewarticle/821404 Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 21/2013, JAK-Inhibitoren: Neue Wirkstoffe für viele Indikationen Ars Medici 1, 2014, EULAR-Empfehlungen zur Therapie der rheumatoiden Arthritis Schwabe/Paffrath, Arzneiverordnungsreport 2015, Springer

• • •

http://www.gabionline.net/Biosimilars/General/Biologicals-patent-expiries

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