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Hepadnaviren - Hepatitis B Virus Adenoviren - Hepatitis contagiosa canis Coronaviren - FIP Retroviren - EIA

Eine dauerhaft beleidigte Leber Weltweit haben nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation WHO etwa zwei Milliarden Menschen eine Hepatitis B-Infektion durchgemacht. 300 bis 420 Millionen Menschen - haben eine chronische Hepatitis B-Infektion. Unbehandelt führt die Infektion zu Leberzirrhose und Leberkrebs.

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Hepatitis B - Das Virus

ds/ss DNA ringförmig, sphärisch, behüllt, 25/47nm besitzt Reverse Transkriptase

Hepatitis B - hepar = Leber + dna = DNA => hepadna - Geringe veterinärmedizinische Bedeutung - Beim Menschen bei der Hepatitis und Leber-Zirrhose - Leberkarzinom weltweit jährlich 250 000 Menschen 10-20 J. nach Hepatitis B Infektion - DANE Partikel 1970 von S. Dane im Serum entdeckt (Indikator für Infektion)

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Schädigung der Leber

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Virusvermehrung und Pathogenese - noch unklar - Vermutet wird immunpathologische Mechanismen - Infektion der Leber auf dem Blutweg - HBc und HBe sind Zielantigene für ZTL - Apoptose induziert durch inf. Leberzellen und Immunantwort führt zum Zelltod - Immunkomplexbildung im Serum führt gelegentl. zu Glomerulonephritis

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Beseitigung von Immunkomplexen (IK)

Ablagerung von Immunkomplexen Komplexe zu klein, löslich: Komplementaktivierung ⇒Chemotaktische Faktoren =>PMN Akkumulation ⇒Enzymfreisetzung

+ Thrombozytenaggregation =>Gerinnungsaktivierung =>Thrombozytenaktivierung ⇒Thrombenbildung Nekrosen

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Immunkomplex-Glomerulonephritis

Mesangiale Proliferation

IFA für IgA

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Agar-Gel-Präzipitation

Nachweis von Antigen-Antikörperkomplexen

Das Wichtigste in der Übersicht

Hepatits B

Zirrhose, Ikterus Apoptose, ZTL

Glomerulonephritis IK

HCC

FIP EIA Hantavirus

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Adenovirus

 70-90nm  unbehüllt  ikosaedrisch  252 Kapsomere: 240 Hexone 12 Pentamere mit Spikes  doppelsträngige DNA  30-37kb Genom  ca. 40 versch. Proteine  sehr widerstandsfähig

Canines Adenovirus Typ 1 (CAV-1)  Hepatitis Contagiosa Canis  vorwiegend Jungtiere und seronegative Adulte  bei Neugeborenen oft tödlich  Fieber, Durchfall, abdominale Schmerzen  Allgemeininfektion mit Schwerpunkt Leber Blue Eye

 Leberwerte stark erhöht Immunkomplexe: - Glomerolonephritis, Proteinurie - Corneaeintrübung, Ödeme (Blue Eye)

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Hepatitis contagiosa canis - Pathogenese - Infektion über Urin, Kot, Speichel, Nasensekret - oropharyngeal, diaplazentar - 4-9 Tage Inkubtionszeit

- Virämie und Infektion von Gefäßendothel v.a. in Leber, Niere, Lunge, Augen, Hepatozyten, selten Nierenubulus-Zellen - bei Auftreten von neutralisierenden Antikörpern verschwindet die Virämie und das Virus persistiert in Nierenkanälchen => Ausscheidung - Nachweis im Blut während der Virämie und im Urin über Monate

Hepatitis contagiosa canis - Pathogenese Folgen der Infektion: - Immunkomplexablagerung in Gefäßendothelien und Nierenglomeruli => Permeabilitätsstörungen (Ödeme, Blutungen) - Hepatozyten Destruktion => Leberzelluntergang (Leberdystrophie) - evtl. dissiminierte intravasale Gerinnung - in der Rekonvaleszenz (n 1-3 Wochen) Corneaödeme

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Hepatitis contagiosa canis - Makroskopisch

- Leber geschwollen, dunkelrot - Leberdystrophie (weißliche und rote Areale) - fibrinöse Perihepatitis (flächige Auflagerungen) - Gallenblasenwandödem

Hepatitis contagiosa canis - Histologisch - Basophile intranukleäre Einschlußkörperchen (nEK) in Hepatozyten und Endothelzellen - Untergang der Leberzellen - Falls es nicht zu massiven Nekrosen kommt, kann es zur Regeneration kommen

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Das Wichtigste in der Übersicht

Hepatits B

Zirrhose, Ikterus Apoptose, ZTL

Glomerulonephritis IK

HCC

Leberdystrophie, nEK Zelllyse

Glomerulonephritis IK

FIP EIA Hantavirus

Coronavirus 

Nidovirales, Coronaviridae, Coronavirus

60-120 nm ø kugelförmig bis pleomorphe Partikel  behüllt  Keulenförmige Spikes (Multimer aus Gp S) => Krone  helikales Nucleocapsid  ss+ RNA (infektiös!)  27-30 kb (größtes RNA-Genom)  

geringe Tenazität nicht streng wirtsspezifisch  Prädilektion für einzelne Organe  

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Feline Infektiöse Peritonitis (FIP) Ansteckende Bauchfellentzündung • Subakut oder chronisch verlaufende Allgemeinerkrankung • Feliden aller Altergruppen (20-50% aller gesunder Katzen) • weltweit, saisonale Unterschiede • Übertragung über Aerosole oronasal, vertikale Übertragung • Ausscheidung über Sekrete des Resp.trakts (Urin, Kot)

FIP - Klinik - Inkubationszeit 3-4 Monate und länger - meist jüngere Tiere - Einzeltiererkrankung Klassische (nasse oder effusive) Form Apathie, hohes Fieber, struppiges Fell, Ikterus Aszites in Bauchhöle (und Pleuralraum) Lymphopenie, Leukozytose, Anämie ZNS und Augen selten betroffen Letalität 100% Trockene (nicht effusive Form) vielfältige Symptomatik (Gelbsucht, Apathie, Abmagerung, ZNS) wochenlanger Verlauf Letalität 100% Gemischte Form Mischform zwischen feuchter und trockener Form

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FIP - Pathogenese - Noch vieles unklar •Immunbedingt ? •Genetische Empfänglichkeit ? •Mutation des Felinen enteralen Coronavirus ?

FIP - Pathogenese - Virusvermehrung in Monozyten, Makrophagen => Persistierende zellassoziierte Virämie => Virus gelangt so in Leber, Milz, Niere, Bauchhöhle - Virusantigen in lymphatischem Gewebe, Speicheldrüsen und Gehirn - Fibrin-Fibrinogen-Spaltprodukte - FIP Ak und Immunkomplexe

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FIP - Pathogenese  Antikörper scheinen entscheidende Rolle bei der Pathogenese zu spielen

- Effusive Form: starke humorale, fehlende zelluläre Antwort - Trockene Form: starke humorale, schwache zelluläre Antwort

Antibody-dependent enhancement

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Typ III Allergie - Arthus-Reaktion

Typ III Allergie - Arthus-Reaktion

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FIP - Feuchte Form

goldgelb eiweißreich geliert an der Luft

- Flüssigkeit in Bauchhöhle, Brusthöhle, Herzbeutel - Bauchumfangszunahme bei gleichzeitiger Abmagerung

FIP - Feuchte Form

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FIP - Trockene Form

Antigendetektion im Zellausstrich - Plasmazellen im Bereich von Fibrinablagerungen - Proliferative Veränderungen = Hinweis auf permanente Immunstimulation

FIP - Trockene (granulomatöse) Form

Lymphozyten Infiltrate -> Gefäßschäden, Ödeme, Fibrinausfällung, Nekrosen, Emigration von PMN, Ausfallen von Fibrin

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FIP - Pathogenese  Antikörper scheinen entscheidende Rolle bei der Pathogenese zu spielen - Antibody-dependent enhancement => Lokale Immunkomplexbildung => Arthus-Reaktion

FIP - Pathogenese

H = Humoral Z = zellulär

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FIP - Diagnostik • Klinik, Anamnese! • Antikörpernachweis in Serum und Aszites (ELISA) • Aussagewert des FIP-Titers fraglich! • (Virusanzucht) • RT-PCR zum Nachweis viraler RNA • Antigennachweis per IFT an Punktatausstrich oder Gefrierschnitten • Blutbild (Leukozytose, Lymphopenie, Anämie, Hyperproteinämie) • Rivaltaprobe sehr sensitiv und spezifisch

FIP - Rivaltaprobe - 1 Tropfen Eisessig - 1 Tropfen Punktat in ein Reagenzglas mit destilliertem Wasser Positiv: Tropfen hängt, zu 84% FIP als Ursache

goldgelb

Negativ: Tropfen löst sich auf

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FIP - Bekämpfung • Ausschluß von FIP positiven Katzen von der Zucht • Vaccination ? • ts-Mutante, intransal appliziert • Vermeidung von Immunkomplexen • Impfung reduziert Risiko einer Infektion, kein 100%iger Schutz • T-Zellantwort ist für belastbare Immunität wichtiger als Antikörper •

Behandlung - keine, symptomatisch - Immunsuppression - Antivirale Chemotherapie

Das Wichtigste in der Übersicht

Hepatits B

Zirrhose, Ikterus Apoptose, ZTL

Glomerulonephritis IK

HCC

Leberdystrophie, nEK Zelllyse

Glomerulonephritis IK

FIP

Proliferative Veränderung, Fibrin, Bauchwasser, ADE, Arthus-Reaktion

Glomerulonephritis IK

EIA Hantavirus

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Infektiöse Anämie (EIA) • Seit 1900 identifizierte, für 30-70% tödliche Virusinfektion • Anzeigepflichtig • Importkontrolle für Tiere aus verdächtigen Regionen: – Coggins-Tets negativ – Offizielle veterinärmedizinische Bestätigung: • dass das Pferd gesund war; • die Erkrankung beim Zeitpunkt des Exports nicht in der Region existierte

Retrovirus Lentivirus 100 nm sphärisches Virion behüllt +ss RNA, linear, diploid Reverse Trankriptase

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Vorkommen EIA -

Pferd und andere Einhufer

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weltweit verbreitet

-

Mitte des letzten Jahrhunderts auch in West- Europa ein Problem

-

bevorzugt sumpfige Gegenden (swamp fever), aufgrund der Übertragung durch blutsaugende Insekten

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USA und Kanada

-

sporadisch Frankreich (2005)

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einige Länder Mittel- und Südeuropas

- 2006 18 Fälle in Sachsen und Thüringen

Übertragung - mechanisch durch stechende (blutsaugende) Insekten - iatrogen (z.B. durch Mehrfach-Nadeln) - Übertragung erfolgt durch ein zellgebundenes Virus (Lentivirus)

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Klinisches Erscheinung 3 Verlaufsformen:

• akute Phase: v.A. Blutungsneigung, Ikterus, Fieber, tödlicher Ausgang (3-10 Tage)

Klinisches Erscheinung • subakute Phase: nach mehreren Schüben Entwicklung einer (immun-mediierten) Blutarmut (Anämie) und Immunkomplex-Erkrankung • chronische Phase: keine klinischen Symptome, aber nach Stress

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Pathologisch-anatomisch - Vergrößerung von Milz, Leber, Herz, Niere - Hämorrhagien in den parenchymatischen Organen - Leber mit muskatnußähnlicher Schnittfläche - LN geschwollen

Pathogenese - EIA - Infektion von Makrophagen, Vermehrung in Makrophagen =>Virus in Blut, Milz, LN, Leber - Anämie durch immunpathologische Mechanismen - Erys sind mit Virusantigen und C3 beladen, zusammen mit Ak resultiert Lyse der Erys => Depletion des KM als Folge des Eisenmangels (Anämie) -Antibody-dependent enhancement (ADE) - Immunkomplexe in der Niere => Glomerulonephritis

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Pathogenese - EIA

A

B

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C

C

D

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E

F

Pathogenese - Ak und Ery-Lyse Virus persistiert in Makrophagen Antigen haftet auf Erythrozyten

Bildung von Antikörpern gegen EIA Coombs-Test zu 85% positiv

C3-komplementabhängige Hämolyse

immunhämolytische Anämie

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Pathogenese - Immunkomplexe mit nicht neutralisierenden Ak

Antibody-dependent enhancement

Pathogenese - Immunkomplexe mit nicht neutralisierenden Ak

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Diagnostik Agargel-Immunpräzipitations-Test nach Coggins

Das Wichtigste in der Übersicht

Hepatits B

Zirrhose, Ikterus Apoptose, ZTL

Glomerulonephritis IK

HCC

Leberdystrophie, nEK Zelllyse

Glomerulonephritis IK

FIP

Proliferative Veränderung, Fibrin, Bauchwasser, ADE, Arthus-Reaktion

Glomerulonephritis IK

EIA

„Muskatnuß“, Vergrößerung ADE, IK, C3-Hämolyse

Glomerulonephritis IK

Hantavirus

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Organmodule • Bunyaviren - Hantavirus

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- -ss RNA, ringförmig - segmentiert = Mutationsanfälligkeit - behüllt, spärisches Virion - 100 nm - Hantavirus kein Arbovirus

Hantavirus Infektion - Hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom (HFRS) - Korreanisches hämorrhagisches Fieber - Im Koreakrieg (50iger Jahre) erkrankten tausende Soldaten - Hantan ist der Name des Grenzflusses zwischen Nord- und Südkorea - Grippe ähnlich, zusätzlich kann akutes Nierenversagen auftreten, selten auch Hämorrhagien - 16-21 Tage Inkubationszeit, sehr lang - 20% Letalität (Korea, China, Japan) - Mildere Formen in Rußland, Skandinavien - Inzwischen auch in Zentraleuropa, Nordamerika, Süd-Amerika, Afrika

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Hantavirus: Mäuse und Männer

2007 bundesweit 1600 Fälle (Mäuseboom)

Hantavirus - Übertragung

- In Europa: Brandmaus, Rötelmaus, Gelbhalsmaus, Wanderratte - Ratten und Mäuse sind Reservoir, inapparente Infektion, Ausscheider - Übertragung Mensch-Mensch inzwischen auch

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Hantavirus - Pathogenese - kurze Virämie beim Nager - Ak Bildung aber keine Viruseliminierung und lebenslange Ausscheidung - in immunologisch inkompetenten Nagern werden Zellen zerstört - beim Menschen Virus in Leber, Niere, Milz - Wandzellen d. Blutgefäße v.a. der Niere werden befallen, nicht zerstört - Epithelzellen der Nierentubuli tragen Virus-Gp, Ödeme, Entzündung, vorübergehende Niereninsuffizienz

Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADZZ)

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Überschießende Zytokinproduktion (cytokin-storm) aus infizierten Endothelzellen

Diagnostik - PCR: NS Nachweis - Immunoblot: Antigennachweis - IFA: Antikörpernachweis

„Der Doktor“ von Gerrit Dou, Kopenhagen

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Verhindern von Hanatvirusinfektionen - Bekämpfung

von Mäusen in Behausungen - Kontakt zu Mäusen und deren Ausscheidungen vermeiden - Hygiene - Schutzkleidung - Meldepflicht - Ribavirinbehandlung

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Das Wichtigste in der Übersicht

Hepatits B

Zirrhose, Ikterus Apoptose, ZTL

Glomerulonephritis IK

HCC

Leberdystrophie, nEK Zelllyse

Glomerulonephritis IK

FIP

Proliferative Veränderung, Fibrin, Bauchwasser, ADE, Arthus-Reaktion

Glomerulonephritis IK

EIA

„Muskatnuß“, Vergrößerung ADE, IK, C3-Hämolyse

Glomerulonephritis IK

Hantavirus

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Nephritis, Blutungen ADZZ, „Cytokin storm“

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