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Schattauer GmbH

Antikoagulation bei pulmonal arterieller Hypertonie E. Grünig1, N. Ehlken1, Ch. Nagel2 Thoraxklinik Heidelberg, 2St. Vincentius Krankenhaus Karlsruhe

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Schlüsselwörter

Keywords

Zusammenfassung

Summary

Endotheliale Dysfunktion, Rechtsherzinsuffizienz, pulmonale Hypertonie, Blutgerinnung Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) wird häufig von Thrombose und Thromboembolien vorzugsweise der kleinen Lungenarteriolen begleitet. Diese sind eine Folge der endothelialen Dysfunktion v. a. der kleinen Pulmonalarteriolen, die mit einer prothrombotischen und verminderten antifibrinolytischer Aktivität einhergeht. Auch die Funktion der Blutplättchen ist gestört. Zudem haben die meisten Patienten mit PAH eine Rechtsherzinsuffizienz mit vergrößertem rechten Ventrikel und verlangsamten Blutfluss. Neben diesen pathopysiologischen Befunden begründen vier nicht randomisierte klinische Studien, die eine verbesserte Prognose durch die Therapie mit Marcumar vermuten lassen, die Rationale zur Antikoagulation bei PAH. In diesem Übersichtsartikel sollen die wichtigsten Studien zur Antikoagulation bei PAH sowie die derzeitigen Empfehlungen aus den Leitlinien zusammengefasst werden.

Endothelial dysfunction, right heart failure, pulmonary hypertension In pulmonary arterial hypertension (PAH), thrombosis and thromboembolism occurs as a consequence of pulmonary microvasculopathy with a change of pulmonary vascular microenviroment toward a procoagulant, prothrombotic and antifibrinolytic pattern. Circulating antiphospholipid antibodies, increased plasma levels of platelet aggregating agents (serotonin, thromboxane), adhesion molecules (P selectin, von Willebrand factor), antifibrinolytic enzymes (plasminogen activator inhibitor 1) and prothrombotic cytokines have been identified in PAH patients so far. Thrombogenic pulmonary vasculopathy has been documented in many patients with PAH. Furthermore, most patients will not be diagnosed until right heart enlargement and impaired right ventricular function has developed. Thus, there is clear rationale for a treatment with anticoagulation. In four uncontrolled studies Warfarin improved the prognosis of patients with idiopathic and other forms of PAH. However, so far there are no prospective randomised studies evaluating the role of anticoagulants in the treatment of PAH. This review summarizes the current data and guidelines concerning anticoagulation in PAH. Anticoagulation in pulmonary arterial hypertension Hämostaseologie 2008; 28: 225–230

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ie pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene Erkrankung (orphan disease) (13). Ihre Prävalenz beträgt in Europa ca. 15–50 Patienten pro Million Einwohner (29). In Deutschland sind etwa 3000–4000 Patienten mit PAH diagnostiziert. Trotz der Fortschritte in Diagnostik und Therapie werden die meisten PAH-Patienten erst diagnostiziert, wenn das rechte Herz deutlich vergrößert und die rechtsventrikuläre Pumpfunktion eingeschränkt ist (46). Zu diesem Zeitpunkt haben sie bereits

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massive Beschwerden (z. B. Luftnot bei geringster Anstrengung) entsprechend der NYHA-Klasse III–IV, einen mittleren pulmonal-arteriellen Druck von etwa 50 mmHg und eine ungünstige Prognose (46).

Von Symptombeginn bis zur richtigen Diagnose vergehen Jahre. Die Patienten müssen in der Regel mehrere Ärzte aufsuchen, bis jemand an einen Lungenhochdruck denkt. PAH führt zudem zur Zunahme behandlungsbedürftiger Begleiterkrankungen wie

Depressionen und Angststörungen (35) und schränkt die Lebensqualität ein (40). In den vergangenen 10 Jahren haben die Kenntnisse zur Genetik, Pathogenese, Pathophysiologie und Therapie der PAH entscheidend zugenommen (3, 37, 46). Das dokumentiert sich unter anderem in den beiden Weltkonferenzen für pulmonale Hypertonie (Evian 1998 und Venedig 2003) (46). So wurden neue PAH-spezifische Medikamente entwickelt (3, 37, 46) wie die ● Enthothelinantagonisten Bosentan, Sitaxsentan und Ambrisentan, ● Prostacyclinanaloga Ventavis inhalativ, Ilomedin und Epoprostenol intravenös, Treprostenil subkutan sowie ● der Phosphodiesteraseinhibitor Sildenafil. Trotz therapeutischen Erfolge kann die PAH nicht kausal behandelt oder geheilt werden. In vielen Fällen kann das Voranschreiten der Erkrankung verzögert werden. Unbehandelt beträgt die mittlere Lebenserwartung der Patienten mit chronischem Lungenhochdruck 2,8 Jahre (10). Mit PAH-spezifischen Medikamenten und optimaler Begleitmedikation (Diuretika und Antikoagulation) konnten 1-, 2- und 3-Jahresüberlebensraten von 93,0, 83,1 und 79,9% erreicht werden (26). Ähnliche Überlebensraten wurden auch in anderen Studien beschrieben (39, 54).

Definition, Klassifikation Eine pulmonale Hypertonie besteht, wenn der pulmonal arterielle Mitteldruck in Ruhe 25 mmHg oder bei Belastung 30 mmHg übersteigt (13, 46). Diese Definition wurde in der Weltkonferenz für pulmonale Hypertonie in Dana Point 2008 ergänzt. Der pulmonale Mitteldruck steigt mit dem Alter Hämostaseologie 4/2008

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1. Pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathische pulmonalarterielle Hypertonie (IPAH) 1.2 Familiäre pulmonalarterielle Hypertonie (FPAH) 1.3 Pulmonalarterielle Hypertonie bei (APAH) 1.3.1 Bindegewebserkrankung 1.3.2 Angeborene systemisch-pulmonale Shunts (u. a. Herzfehler) 1.3.3 Portale Hypertension 1.3.4 HIV-Infektion 1.3.5 Medikamente und Giftstoffe 1.3.6 andere Erkrankungen (der Schilddrüse, Glykogenspeicherkrankheit, Morbus Gaucher, Splenektomie usw.) 1.4 Pulmonalarterielle Hypertonie mit relevanter venöser oder kapillärer Beteiligung 1.5 Persistierende pulmonalarterielle Hypertonie des Neugeborenen (PPHN)

Tab. 1 Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (Weltkonferenz Venedig 2003)

2. Pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens 2.1 Erkrankung des linken Vorhofs oder Ventrikels 2.2 Mitral- oder Aortenklappenfehler 3. Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie 3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung 3.2 Interstitielle Lungenerkrankung 3.3 Schlafapnoe-Syndrom 3.4 Alveoläre Hypoventilation 3.5 Chronische Höhenkrankheit 3.6 Anlagebedingte Fehlbildungen 4. Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) 4.1 Thrombembolischer Verschluss proximaler Lungenarterien 4.2 Thrombembolischer Verschluss distaler Lungenarterien 4.3 Nicht thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper) 5. Verschiedenes (Sarkoidose, Histiozytose X, Lymphangiomatosis und andere)

und mit dem Body-mass-Index leicht an, überschreitet aber normalerweise nicht die genannten Werte. Der pulmonale Druck hat für Patienten mit Lungenkrankheiten und Linksherzerkrankungen (21) eine große prognostische Bedeutung. Für die Prognose bei PAH ist allerdings die Einschränkung der Kreislaufreserve entscheidend, die aus der Höhe des pulmonalen Perfusionswiderstandes und der rechtsventrikulären Adaptation resultiert (46). Die pulmonale Hypertonie wird in fünf Hauptgruppen unterteilt (Tab. 1). Zu der pulmonal arteriellen Hypertonie gehören die idiopathische und familiäre Form sowie der Lungenhochdruck, der mit Kollagenosen, kongenitalen Herzfehlern, portaler Hypertonie, HIV und der Einnahme von Toxinen oder Appetitzüglern assoziiert ist (Tab. 1). Die pulmonale Hypertonie aufgrund respiratorischer Erkrankungen beinhaltet v. a. die chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Schlafapnoe und Lungenfibrose (53).

Gerinnung und Thrombozytenfunktion bei PAH In der Lunge tragen Kapillaren zu etwa 40%,Ateriolen zu 50% undVenolen zu etwa 10% zum Gefäßwiderstand bei. Nur die Arteriolen und Venolen regulieren ihren Durchmesser aktiv durch Kontraktion und Relaxation der glatten Gefäßmuskelzellen. Physiologisch wird der pulmonale Gefäßwiderstand durch endotheliale Mediatoren reguliert. Bei der PAH besteht eine endotheliale Dysfunktion, tumorartige Vermehrung der glatten Muskelzellen sowie eine Veränderung der Adventitia mit Gefäßinflammation und Thrombose (13, 14). Diese Veränderungen führen zu so genannten plexiformen Läsionen (Abb. 1), bei der besonders kleine Pulmonalarteriolen am Ende regelrecht zuwachsen. Ausgelöst durch verschiedenen Pathomechanismen wie Hypoxie, Toxine, Autoimmunprozesse führt die Erkrankung bei genetischer Disposition zur Entwicklung einer Endotheldysfunktion,

Gerinnungsstörung und Vaskonstriktion mit Gefäßeinengung der Lungengefäße und Erhöhung des pulmonal vaskulären Widerstandes, Rechtsherzbelastung und -versagen (47). Thrombose und Störung der Thrombozytenfunktion sind dabei von pathophysiologischer Bedeutung (2, 47).

Thrombose Bei Thrombosen in Gefäßen mit einem Durchmesser von 20% erreichten (Responder, n = 17; 26%), ergab die zusätzliche Antikoagulation keine weitere Verbesserung der Überlebensrate. Bei Patienten, die nicht auf die Kalziumantagonisten angesprochen hatten (74%), war demgegenüber die Überlebensrate signifikant von der zusätzlichen Antikoagulation beeinflusst worden (p = 0,025). So wiesen die Kalzium-Non-Responder mit zusätzlicher Antikoagulation 1-, 3-, und 5-Jahresüberlebensraten von 91, 62 und 47% auf, gegenüber 52, 32 und 31% der Kalzium-Non-Responder ohne zusätzliche Antikoagulation (50). Ähnliche Befunde ergab eine japanische retrospektive Kohortenstudie von Ogata et al. bei 20 Patienten mit idiopathischer PAH (mittleres Alter 31,2 Jahre, NYHA-Klasse II-III) (44). Sieben der 20 Patienten hatten Nifedipin 30–40 mg/Tag und Warfarin (INR 2–3) erhalten. Dreizehn Patienten wurden nicht therapiert. Die 5-Jahresüberlebensrate war bei den Therapierten signifikant besser, als die der Patienten ohne Therapie (57 vs. 15%; p < 0,025) (44). Keine Verbesserung der 5- und 10-Jahresüberlebensrate oder der pulmonalarteriellen Drucke fanden Frank et al. bei 69 Patienten mit idiopathischer PAH, von denen 45 Phenprocoumon und 24 keine Antikoagulation erhalten hatten (14). Dem-

gegenüber zeigte sich bei der zweiten untersuchten Kohorte von 104 Patienten mit Aminorexfumarat-induzierter PAH eine verbesserte 5- (63 vs. 38%) und 10-JahresÜberlebensrate (39 vs. 20%) (14). Alle Patienten erhielten zusätzlich Digitalis und Diuretika, einige erhielten Steroide und Alpha-Adrenergika. Die Effekte durch die Zusatzmedikation waren nicht untersucht worden. Die Studie von Kawut et al. (33) spricht dafür, dass die Antikoagulation auch bei anderen Formen der PAH die Prognose verbessert. In dieser retrospektiven Studie wurden zwischen Januar 2004 und Juni 2002 prognostische Faktoren bei 84 konsekutiven Patienten mit idiopathischer (78%), familiärer (17%) und Appetitzügler-induzierter PAH (5%) untersucht. Sie hatten ein mittleres Alter von 42 Jahren und einen mittleren PADruck von 55 mmHg. Warfarin hatten 79 der 84 Patienten (86%) erhalten. In der multivariaten Analyse erwies sich die zusätzliche Antikoagulation als unabhängiger positiver prognostischer Faktor (p = 0,05) (33). Insbesondere bei Patienten, die Prostazyklin intravenös erhalten, scheint die Antikoagulation mit Phenprocoumon jedoch mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden zu sein (45). Ogawa et al. wiesen in einer retrospektiven Kohortenanalyse bei 9 von 31 konsekutiven PAH-Patienten (22,6%), die Epoprostenol intravenös und eineAntikoagulation mit Phenprocoumon erhalten hatten, zum Teil schwere Blutungskomplikationen auf (45). In 9 der 11 Blutungsepisoden hatten die Patienten Hämoptysen, in zwei Fällen anhaltendes Nasenbluten entwickelt. Ein Patient mit Hämoptysen musste eine Notoperation der Lunge erhalten. Dabei lag nur bei einem der neun Patienten mit Blutungskomplikationen der INRWert außerhalb des therapeutischen Bereichs. Die anderen Patienten hatten INR-Werte von 1,5–2. Alle Patienten waren Japaner. Bislang liegt nur eine Studie zu Azetylsalizylsäure und Clopidogrel bei PAH-Patienten vor (51).

Diskussion Die Rationale bei Patienten mit PAH für eine Antikoagulation, beruht auf pathogeneti-

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schen und klinischen Daten. So wurde bei vielen Patienten mit verschiedenen PAHFormen postmortem histologisch eine pulmonale thrombogene Arteriopathie, vor allem der kleinen Lungengefäße, nachgewiesen (16, 56, 58). Thrombotische Läsionen der kleinen Pulmonalgefäße sind bei PAH häufig. Sie sind mit dem Alter und der Erkrankungsdauer, nicht aber mit der Form der PAH assoziiert (57). ZudemzeigenpathophysiologischeArbeiten bei PAH eine endotheliale Dysfunktion (7) mit vermehrter Gerinnungsneigung (5, 6, 27, 28, 36, 60), verminderter Fibrinolyse (6, 28) sowie gestörterThrombozytenfunktion (15, 24, 34, 38). Diese Veränderungen können zu lokalen thrombotischen Ereignissen in der pulmonalen Strombahn führen, die den pulmonal vaskulärenWiderstand weiter erhöhen und proliferative Vorgänge aktivieren. So wird durch Thrombin und Fibrinogenspaltprodukte das Zuwachsen der Pulmonalgefäße verstärkt (20). Diese Befunde erklären, warum die Antikoagulation mit Phenprocoumon die Prognose verbessert, da die In-situ-Thrombose vor allem der kleinen Gefäße gehemmt und damit die Produktion von Fibrin, Fibrinspaltprodukten sowie von Thrombin verhindert wird. DieskanndasVoranschreitendesintrapulmonalen Remodellings vermindern. (31). Unklar bleibt, ob die thrombogene pulmonaleVaskulopathie eine der Ursachen oder eine Folge der PAH darstellt. Weitere Gründe für eine Antikoagulation sind die Rechtsherzinsuffizienz bei PAH-Patienten und die Ergebnisse aus vier Kohortenstudien (17, 33, 44, 50), die eine bessere Überlebensrate durch die Antikoagulation zumindest bei Patienten mit idiopatischer PAH, in zwei Arbeiten auch bei Patienten mit anderen Formen zeigen (14, 33). Diese Arbeiten waren jedoch nicht randomisiert und abgesehen von der Studie von Rich et al. (50) retrospektiv. Eine fünfte Studie ergab bei Patienten mit idiopathischer PAH keine signifikante Verbesserung der Prognose durch die Antikoagulation (14). Diese fünf beschriebenen Studien weisen zum Teil erhebliche methodische Schwächen auf und erlauben keine Metaanalyse (32). So wurden sehr heterogene Einschlusskriterien insbesondere in Bezug auf Alter, Einschluss pädiatrischer Patienten, Erkrankungsdauer, Dosis und Komedikation verwendet (32). Zusätzliche Effekte der Komedikation wurden nicht analysiert

bzw. ausgeschlossen. Zurzeit liegt keine randomisierte kontrollierte Studie zur Antikoagulation bei PAH vor. Daher haben deutsche und US-amerikanische Leitlinien die Empfehlung zur Antikoagulation bei der idiopathischen und familiären PAH mit einem Evidenzniveau von B (3, 37) (retrospektive Studien) bzw. C (46) (Expertenempfehlung) versehen. Bei der Antikoagulation sollte die Ziel-INR von 1,5–2,5 erreicht werden (3, 37, 46). Für andere PAH-Formen ist die Datenlage stärker eingeschränkt. Die Empfehlung hat hier den Evidenzgrad C (Expertenempfehlung) (37, 46). Möglicherweise profitieren KalziumAntagonisten-Responder weniger von der Antikoagulation (17). Bei PAH-Patienten, die eine intravenöse Therapie mit Prostazyklin erhalten, ist von einem deutlich erhöhten pulmonalen Blutungsrisiko mit der Gefahr von Hämoptysen auszugehen, insbesondere wenn hohe Prostazyklindosen benötigt werden (45). Bei ihnen sollte die Antikoagulation besonders eng überwacht werden. Prostazyklin, ein potenter Thrombozytenaggregationshemmer (61), hemmt die Hyperkoagulabilität bei PAH-Patienten. Möglicherweise wirken Phenprocoumon und Prostazyklin synergistisch (45). Bei der portopulmonalen Form sowie Patienten mit PAH und Sklerodermie (11) besteht u. U. ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen. Wegen gastrointestinalerTeleangiektasien, der häufigen intrapulmonalen und intrahepatischen aterio-venösen Shunts ist die Indikation zurAntikoagulation bei PAH-Patienten im Rahmen eines Morbus Osler besonders zurückhaltendzustellen.DiesgiltauchfürdiePAHbeiangeborenenHerzfehlern(46).AuchMedikamenteninteraktionensindbeiderGabevonPhenprocoumonzubeachten.FürvieleMedikamenteist eine Potenzierung der Antikoagulation beschrieben, z. B. für Metronidazol (43), Makrolide (9), Chinolone (30), Serotonininhibitoren (49) und Amiodoron (42). Auch bei den PAHspezifischen Therapien sind Medikamenteninteraktionen beschrieben. So kann Bosentan die Wirkung von Phenprocoumon reduzieren (42). Sitaxsentan erfordert möglicherweise eine Dosisreduktion von Phenprocoumon (62). Erfahrungen zum prognostischen Effekt von Thrombozytenaggregationshemmern wie Azetylsalizylsäure und Clopidogrel bei PAH fehlen. Eine prospektive, doppelblin-

de, Placebo-kontrollierte Studie mit Überkreuzdesign von Azetylsalizylsäure 80 mg/ Tag und 75 mg/Tag Clopidogrel bei PAHPatienten zeigte, dass beideArzneimittel die Thrombozytenaggregation hemmen, nicht aber den Plasmaspiegel von P-Selektin reduzieren (51). P-Selectin-Spiegel sind bei PAH als Ausdruck der gesteigerten Thrombozytenaktivität erhöht. Durch Azetylsalizylsäure wird bei den Patienten die Thromboxan A2-Produktion inhibiert (51). Zur Evaluation der prognostischen und hämodynamischen Effekte der Antikoagulation bei PAH ist eine randomisierte, kontrollierte Studie erforderlich. In der Zusammenschau der positiven Erfahrungsberichte und der häufigen pulmonalen thrombotischen Vaskulopathie bei PAH ist eine solche Studie allerdings ethisch kaum vertretbar. Sinnvoll wäre ggf. eine Studie Antikoagulation mit Phenprocoumon versus Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern. Zukünftig sollten Anstrengungen unternommen werden, die PAH früh zu diagnostizieren, um durch frühe Therapie u. a. dieVeränderung der Gerinnung undThrombozytenfunktion rasch korrigieren zu können.

Literatur

1. Ahnert AM, Freudenberger RS. What do we know about anticoagulation in patients with heart failure? Curr Opin Cadiol 2008; 23: 228–232. 2. Archer S, Rich S. Primary pulmonary hypertension: a vascular biology and translational tresearch, work in progress. Circulation 2000; 102: 2781–2791. 3. Badesch DB, Abman SH, Simonneau G et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension. Updated ACCP Evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2007; 131: 1917–1928. 4. Bjornson J, EdwardsWD. Primary pulmonary hypertension: a histopathologic study of 80 cases. Mayo Clin Proc 1985; 60: 16–25. 5. Boyer-Neumann C, Brenot F, Wolf M et al. Continuous infusion of prostacyclin decreases plasma levels of t-PA and PAI-1 in primary pulmonary hypertension. Thromb Haemost 1995; 73: 735–736. 6. Cacoub P, Karmochkine M, Dorent R et al. Plasma levels of thrombomodulin in pulmonary hypertension. Am J Med 1996; 101: 160–164. 7. Cella G, Bellotto F, Tona F et al. Plasma markers of endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Chest 2001; 120: 1226–1230. 8. Christman BW, MCPershon CD, Newman JH et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 70–75. 9. Cox CP, Linden J, Said SI et al. VIP elevates cyclic AMP (cAMP) levels and inhibits in vitro platelet activation induced by platelet-activating factor (PAF). Peptides 1984; 5: 325–328.

Hämostaseologie 4/2008

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230 Grünig, Ehlken, Nagel

10. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343–349. 11. Duchini A, Sessoms SL. Gastrointestinal hemorrhage in patients with systemic sclerosis and CREST syndrome.AmJGastroenterol1998;93:1453–1456. 12. Edwards BS,Weir EK,EdwardsWDet al.Coexistant pulmonary and portal hypertension: morphologic and clinical features. J Am Coll Cardiol 1987; 10: 1233–1238. 13. Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004; 351: 1655–1665. 14. Frank H, Mlczoch J, Huber K et al. The effect of anticoagulation therapie and anorectic drug-induced pulmonaryhypertension.Chest1997;112:714–721. 15. Friedman R, Mears JG, Barst RJ. Continuous infusion of prostacyclin normalizes plasma markers of endothelial cell injury and platelet aggregation in primary pulmonary hypertension. Circulation 1997; 96: 2782–2784. 16. FusterV, Steele PM, Edwards WD et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importanceofthrombosis.Circulation1984;70:580–587. 17. Fuster V, Stelle PM, Edwards WD et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importanceofthrombosis.Circulation1994;70:580–587. 18. Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333: 214–221. 19. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328: 1732–1739. 20. Gray AJ, Bishop JE, Lever MJ et al. A putative role for fibrin(ogen) cleavage products and thrombin as mediators of vascular remodelling. Eur Resp Rev 1993; 3: 650–654. 21. Grünig E, Benz A, Mereles D et al. Prognostic value of serial assessment in familial screening in patients with dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Failure 2003; 5: 55–62. 22. Heimark LD,Wienkers L, Kunze K et al.The mechanism of the interaction between amiodorone and warfarin in humans. Clin Pharmacol Ther 1992; 51: 398–407. 23. Hervé P, Humbert M, Sitbon O et al. Pathobiology of pulmonary hypertension: the role of platelets and thrombosis. Clin Chaest Med 2001; 22: 451–458. 24. Hervé P, Launay JM, Scobohaci ML et al. Primary pulmonary hypertension in a patient with a familial platelet storage pool disease: role of serotonin. Am J Med 1990; 89: 117–120. 25. Hervé P, Launay JM, Scrobohaci ML et al. Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension. Am J Med 1995; 99: 249–254. 26. Hoeper MM, Markevych I, Spiekerkoetter E et al. Goal-oriented treatment and combination therapy for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2005; 26: 858–863. 27. Hoeper MM, Sosada M, Fabel H. Plasma coagulation profiles in patients with severe primary pulmonaryhypertension.EurRespirJ1998;12:1446–1449.

28. Huber K, Beckmann R, Frank H et al. Fibrinogen, t-PA, and PAI-1 plasma levels in patients with pulmonary hypertension.Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 929–933. 29. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023–1030. 30. Israel DS, Stotka J, Rock W et al. Effect of ciprofloxacinonwarfarin.ClinInfectDis1996;22:251–256. 31. Johnson SR, Granton JT, Mehta S. Thrombotic arteriopathy and anticoagulation in pulmonary hypertension. Chest 2006; 130: 545–552. 32. Johnson SR, Metha S, Granton JT. Anticoagulation in pulmonary arterial hypertension: a qualitative systematic review. Eur Respir J 2006; 28: 999–1004. 33. Kawut SM, Horn EM, Berekashvili KK et al. New predictors of outcome in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol 2005; 95: 199–203. 34. Lee SL, Wang WW, Lanzillo JJ et al. Serotonin produces both hyperplasia and hypertrophy of bovine pulmonary artery smooth muscle cells in cukture. Am J Physiol 1994; 266: 46–52. 35. Loewe B, Grafe K, Ufer C et al. Anxiety and depression in patients with pulmonary hypertension. Psychosom Med 2004; 66: 831–836. 36. Lopes AA, Maeda NY. Circulating von Willebrand factor antigen as a predictor of short term prognosis in pulmonary hypertension. Chest 1998; 114: 1276–1282. 37. McGoon M, Guttermann D, SteenV et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: 14–34. 38. McGoon MD, Vanhoutte PM. Aggregating platelets contract isolated canine pulmonary arteries by releasing 5-hytroxytryüptamine. J Clin Invest 1984; 74: 828–833. 39. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension. Circulation 2002; 106: 1477–1482. 40. Mereles D, Ehlken N, Kreuscher S et al. Exercise and respiratory training improve exercise capacity and quality of life in patients with severe chronic pulmonary hypertension. Circulation 2006; 114: 1482–1489. 41. Moncada S, Higgs EA. Endogenous nitric oxide:physiology, pathology and clinical relevance. Eur J Clin Invest 1991; 21: 361–374. 42. Murphy LM, Hood EH. Bosentan and warfarin interaction. Ann Pharmacother 2003; 37: 1028–1031. 43. O’Reilly RA. The stereoselective interaction of warfarin and metronidazole in man. N Engl J Med 1976; 295: 345–357. 44. Ogata M, Ohe M, Shirato K et al. Effects of a combination therapy of anticoagulant and vasodilator on the long-term prognosis of primary pulmonary hypertension. Jpn Circ J 1993; 57: 63–69. 45. Ogawa A, Matsubara H, Fujio H et al. Risk of alveolar hemorrhage in patients with primary pulmonary hypertension – anticoagulation and epoprostenol therapy. Circ J 2005; 69: 216–220. 46. Olschewski H, Hoeper MM, Borst MM et al. Diagnosis and therapy of chronic pulmonary hypertension. Clin Res Cardiol 2007; 96: 301–330.

47. Olschewski H, Seeger W (Hrsg). Pulmonale Hypertonie. Bremen: Uni-Med 2000. 48. Petkov V, Musgeoller W, Ziesche R et al. Vasoactive intestinal peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hypertension. J Clin Invest 2003; 111: 1339–1346. 49. Priskorn M, Sidhu JS, Larsen F et al. Investigation of multiple dose citalopram on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of racemic warfarin. Br J Clin Pharmacol 1997; 44: 199–202. 50. Rich S, Kaufmann E, Levy PS.The effect of high-doses of calcium-channel blockers on survival in primarypulmonaryhypertension.NEnglJMed1992;327: 76–81. 51. Robbins IM, Kawut SM, Yung D et al. A study of aspirin and clopidogrel in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Resp J 2006; 27: 578–584. 52. Samaki F, Kyotani S, Nagaya N et al. Increased plasma p-selectin and decreased thrombomodulin in pulmonary arterial hypertension were improved by continuous prostacyclin therapy. Circulation 2000; 102: 2720–2725. 53. Simonneau G, Galie N, Rubin LJ et al. Clinical classification of pulmonary hypertension.JAm Coll Cardiol 2004; 43: 5–12. 54. Sitbon O, McLaughlin VV, Badesch DB et al. Survival in patients with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with first line oral bosentan compared with an historical cohort of patients started on intravenous epoprostenol. Thorax 2005; 60: 1025–1030. 55. Veyradier A, Nishikubo T, Humbert M et al. Improvement of von Willebrand factor proteolysis after prostacyclin infusion in severe pulmonary arteriel hypertension. Circulation 2000; 102: 2460–2462. 56. Wagenvoort CA. Lung biopsi specimens in the evaluation of pulmonary vascular disease. Chest 1980; 77: 614–625. 57. Wagenvoort CA, Mulder PG. Thrombotic lesions in primary plexogenic arteriopathy: similar patghogeneis or complication? Chest 1993; 103: 844–849. 58. Wagenvoort CA. Morphological substrate for the reversibility and irreversibility of pulmonary hypertension. Eur Heart J 1988; 9: 7–12. 59. Weibert RT, Lorentz SM,Townsend RJ et al. Effect of erythromycin in patients receiving long-term warfarin therapy. Clin Pharm 1989; 8: 210–214. 60. Welsch CH, Hassell KL, Badesch DB et al. Coagulation and fibrinolytic profiles in patients with severe pulmonaryhypertension.Chest1996;110:710–717. 61. Whittle BJR, Moncada S, Vane JR. Comparison of the effects of prostacyclin (PGI2), prostaglandin E1 and D2 on platelet aggregation in different species. Prostaglandins 1978; 16: 373–388. 62. WidlitzAC, Barst RJ, Horn EM. Sitaxsentan: a novel endothelin-Areceptorantagonistforpulmonaryarterial hypertension. Expert Rev CardiovascTher 2005; 3: 985–991. Korrespondenzadresse: Priv.-Doz. Dr. med. E. Grünig Zentrum für Pulmonale Hypertonie Thoraxklinik Heidelberg Amalienstr. 5, 69126 Heidelberg E-Mail: [email protected]

Hämostaseologie 4/2008

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