Insulinas y Diabetes Mellitus tipo 1 Dr. Oscar Flores Caloca Endocrinologo Pediatra CEDIMO 2014

Célula B

Célula α

Normal

DM 1 Diabetes

Destrucción autoinmune de las células b del páncreas, productoras de insulina, producida por Linfocitos T

Historia Natural de la DT1 FACTORES AMBIENTALES (GATILLO) AUTOINMUNIDAD CELULAR (CEL. T)

MASA CELULAS b

AUTOANTICUERPOS HUMORALES (ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab, ZnT8, etc.)

PERDIDA DE LA 1a FASE DE SECRECION DE INSULINA

PREDISPOSICION GENETICA

(IVGTT)

INTOLERANCIA A LA GLUCOSA

INSULITIS DAÑO A LAS CELULAS b

(OGTT)

“PRE”DIABETES

INICIO CLINICO DIABETES

TIEMPO

DT1- Incidencia/100,000/año

0 Finland Sardinia Sweden Denmark UK USA Australia Spain New Zealand France Brazil Germany Israel Hong Kong Japan Mexico

10

20

30

40

50

La incidencia de DT1 esta aumentando 3-5% por año debido a factores ambientales Incidencia /100,000/ año en niños de 0-14 años 70 60

Finland

50 Sweden

40 30

Colorado

20 Germany

10 0 1950

1960

1970

1980

1990

2000

Tratamiento DM 1 Trasplante de Páncreas Trasplante de Islotes Pancreáticos

Re-emplazo hormonal • Terapia con insulina

• Terapia adyuvante con amilina (pramlintide, Symlin)

INSULINA • Hormona polipeptídica, 51 aminoácidos • Producida y secretada por células beta de islotes de Langerhans del páncreas • Gen en cromosoma 11p15.5 • Sintetizada y almacenada en forma de hexámero

HISTORIA • 1869- Paul Langerhans – Describe islotes pancreáticos

• 1889- Oscar Minkowski – Pancreatectomía en perros: DM

• 1916 Paulescu (Rumania): – extractos pancreáticos

• 1921: Descubrimiento de la insulina – Toronto: John Macleod, Frederick Banting, Charles Best, James Collip – 1923 – Premio Nobel de Medicina (Banting y Best)

HISTORIA • Enero 11, 1922 Leonard Thompson (Canadá)

• Agosto 1922 Elizabeth Hughes (USA)

Insulina •

La glucosa, como fuente primaria de energía de los tejidos, requiere de la unión de la insulina a su receptor celular; para que esta interacción ocurra es preciso que la insulina se encuentre en su forma monomérica.

•

La insulina regular y sus análogos, cuando son administrados en forma intravenosa, se encuentran en forma de monómeros. Pero cuando las insulinas se administran en el tejido subcutáneo, tienden a asociarse en forma de hexámeros. Guerci B, Sauvanet JP. Subcutaneous insulin: pharmacokinetic variability and glycemic variability. Diabetes Metab. 2005;31:4S74S24

10

Secreción Fisiológica de Insulina Desayuno

Comida

Cena

Noche

Pulsátil/Bolos < 140 mg/dl Basal

70-99 mg/dl 8:00

11:00

14:00

17:00

20:00

Pulsátil / bolos

23:00

2:00

basal

5:00

8:00

11

Clasificación de las Insulinas • Origen – Animal – Humana Recombinante – Análogos

• Tiempo de Acción – Ultrarápida – Rápida – Intermedia – Bifásica (premezclas) – Prolongada

Tipos de insulina • Humana – Regular – NPH

• Análogos – Acción Ultrápida • Lispro • Aspart • Glulisina

– Acción Prolongada • Glargina • Detemir • Degludec

• Humana – Premezcla NPH/regular (70/30)

• Análogos – Premezcla • Lispro-Protamina/Lispro (75/25) • Lispro-Protamina/Lispro (50/50) • Aspart-Protamina/Aspart (70/30)

Jeringas y plumas inyectoras

Desayuno

Comida

Cena

Almuerzo

8:00

11:00

leche

Desayuno

Colación

14:00

17:00

20:00

Horario

23:00

2:00

5:00

8:00

Qué tipos de insulina existen? • Insulina regular o rápida – Producida por tecnología de ADN recombinante – Igual a la producida por nuestro páncreas – 1a formulación farmaceútica comercial 1982

66

GLY

67

ILE

68

GLU 69

PHE 1

VAL ASN

3

ASN

VAL

CYS 86

S

TYR 85 GLN S ASN 70 CYS 84 GLU CYS 71 83 LEU THR GLN 72 SER 82 ILE CYS SERLEU TYR 81 73 80 S 74 75 76 77 78 79 S

GLN

3 4

HIS

5

S

THR LYS 30

PRO 29 THR LEU 28 TYR CYS 27 6 PHE GLY 26 PHE 7 SER GLY 25 HIS ARG 8 24 LEU GLU VAL GLU GLY 9 23 CYS ALA LEU TYRLEU VAL 10 22 11 21 12 13 20 19 14 15 16 17 18

S

INSULINA REGULAR (RAPIDA)

REGULAR R-CRISTALINA

8:00

11:00

14:00

17:00

20:00

23:00

Insulina Regular (R)

2:00

5:00

8:00

Qué tipos de insulina existen? • Insulina regular tratada para actuar en forma intermedia – Insulina NPH • Suspensión de insulina isofánica o Neutral-Protamina-Hagedorn

– Insulina Lenta • Suspensión de insulina zinc

• Insulina regular tratada para actuar en forma prolongada – Insulina Ultralenta • Suspensión de insulina zinc

INTERMEDIA (Humana ADN recombinante) NPH Neutral-Protamina-Hagedorn

8:00

11:00

14:00

17:00

20:00

23:00

Insulina NPH (N)

2:00

5:00

8:00

• Análogos de insulina de acción ultrarápida

– Producida por tecnología de ADN recombinante – Con modificaciones en diferentes aminoácidos para aumentar su absorción

Esquema de disociación de las insulinas solubles Insulina regular 10-3 M fff f ff fff ff ff f ffff

10-3 M



10-5 M



Pico 2–4 hr

10-8 M



Membrana capilar Insulina Lispro/Aspart 10-3 M ff f f ff f f f ff f f ff fff

10-3 M



10-3 M

Pico 1 hr

[ ] 22

INSULINA LISPRO (LYSPRO), 1996

GLY ILE ASN

VAL

CYS

GLU

S

GLN S CYS CYS THR SER ILE CYSSERLEU TYR

PHE VAL

TYR ASN GLU LEU GLN

S

S

ASN

THR

GLN

PRO LYS

S

HIS

S

LEU CYS GLY SER HIS

α

LEU

VAL GLU ALA LEU TYRLEU VAL

THR TYR PHE PHE GLY ARG GLU CYSGLY

β

Pro(28)/Lis(29) Lis/Pro

INSULINA ASPART, 1999 66

GLY

67

ILE

68

GLU 69

PHE 1

VAL ASN

3

ASN

VAL

CYS 86

S

TYR 85 GLN S ASN 70 CYS 84 GLU CYS 71 83 LEU THR GLN 72 SER 82 ILE CYS SERLEU TYR 81 73 80 S 74 75 76 77 78 79 S

GLN

3 4

HIS

5

THR LYS 30

S

ASP 29 THR LEU 28 TYR CYS 27 6 PHE GLY 26 PHE 7 SER GLY 25 HIS ARG 8 24 LEU GLU VAL GLU GLY 9 23 CYS ALA LEU TYRLEU VAL 10 22 21 11 12 13 20 19 14 15 16 17 18

S

Pro (28)se substituye por ácido aspártico

INSULINA GLULISINA, 2007 66

GLY

67

ILE

68

GLU 69

PHE 1

VAL LYS

3

ASN

VAL

CYS 86

S

TYR 85 GLN S ASN 70 CYS 84 GLU CYS 71 83 LEU THR GLN 72 SER 82 ILE CYS SERLEU TYR 81 73 80 S 74 75 76 77 78 79 S

GLN

3 4

HIS

5

THR GLU 30

S

PRO 29 THR LEU 28 TYR CYS 27 6 PHE GLY 26 PHE 7 SER GLY 25 HIS ARG 8 24 LEU GLU VAL GLU GLY 9 23 CYS ALA LEU TYRLEU VAL 10 22 11 21 12 13 20 19 14 15 16 17 18

S

Apargina(3) se substituye por lisina y lisina(29) por Glutamina

Qué tipos de insulina existen? • Análogos de insulina de acción prolongada

8:00

11:00

14:00

17:00

20:00

23:00

Insulina Glargina Insulina Detemir Insulina Degludec

2:00

5:00

8:00

INSULINA GLARGINA, 2000 GLY ILE GLY

VAL

CYS

GLU

S

TYR GLN S ASN CYS GLU CYS LEU THR GLN SER ILE CYS SERLEU TYR

PHE VAL

S

ASN

ARG ARG THR

S

GLN

LYS

S

HIS LEU

CYS GLY SER HIS

PRD THR TYR PHE PHE GLY ARG GLU GLY VAL CYS

S

LEU

VAL GLU ALA LEU TYRLEU

Se agregan 2 argininas en región C terminal cadena B y Se substituye arginina por glicina (21) cadena a

Insulina Glargina: dura 24 hrs pH 4.0 Tejido subcutáneo, pH 7.4

Precipitación

Disolución dímeros 10 –3M

10 –5M

monómeros 10-8M

Membrana capilar

Sangre capilar

INSULINA DETEMIR 66

GLY

67

ILE

68

GLU

1

VAL ASN

3

CYS 86

S

TYR 85 GLN S ASN 70 CYS 84 GLU CYS 71 83 LEU THR GLN 72 SER 82 ILE CYS SERLEU TYR 81 73 80 S 74 75 76 77 78 79 S

GLN

3 4

LYS

S

HIS 5

-

ASN

VAL 69

PHE

ac. mirístico 14C

PRO 29 THR 28 TYR CYS 27 6 PHE GLY 26 PHE 7 SER GLY 25 HIS ARG 8 24 LEU GLU VAL GLU 9 23 CYSGLY ALA LEU 10 VAL TYRLEU 22 11 21 12 13 20 14 15 16 17 18 19 LEU

FDA 2005 (uso en > 6 años) México, 2007 FDA 2012 (uso en > 2 años y en embarazo) Se agrega A. Graso (29)B y este se une a albumina

S

Perfiles de tiempo-accion y variabilidad intra-paciente Insulina NPH (0.4 U/kg)

Insulina glargina (0.4 U/kg)

GIR (mg/kg/min)

Insulina detemir (0.4 U/kg)

CV (%)

Variabilidad intrapaciente

NPH

Tiempo (horas)

Heise et al. Diabetes 2004;53:1614–20

IGlar

IDet

INSULINA DEGLUDEC, 2012-2013 Aprobada para su uso en > 18 años

66

GLY

67

ILE

68

69

1

VAL ASN

3

ASN

VAL

GLU

PHE

ac. graso 16C

CYS 86

S

TYR 85 GLN S ASN 70 CYS 84 GLU CYS 71 83 LEU THR GLN 72 SER 82 ILE CYS SERLEU TYR 81 73 80 S 74 75 76 77 78 79 S

GLN

3 4

LYS

HIS 5

GLU

S

PRO 29 THR LEU 28 TYR CYS 27 6 PHE GLY 26 PHE 7 SER GLY 25 HIS ARG 8 24 LEU GLU VAL GLU GLY 9 23 CYS ALA 10 LEU TYRLEU VAL 22 11 21 12 13 20 14 15 16 17 18 19

S

Diseño de Degludec: estructura

Jonassen I et al. Pharm Res. 2012;29(8):2104-2114

Insulina degludec: al momento de la aplicación

[ Phenol;

Zn2+]

En solución insulina degludec se encuentra en forma de dihexámeros

Al aplicarse la insulina degludec, el fenol del vehículo difunde rápidamente, y los di-hexámeros de degludec se enlazan a través de las cadenas laterales de ácidos grasos

Formándose largas cadenas de multi-hexámeros

Insulina degludec: después de la aplicación Tejido celular subcutáneo

[Zn2+ ]

Multi-hexámeros de insulina degludec

El zinc difunde lentamente, provocando que los hexámeros individuales se desensamblen, liberando monómeros

Los monómeros se absorben desde el depósito a la circulación

Lispro, aspart, glulisina Insulina rápida o regular Insulina NPH Insulina Detemir

8:00

11:00

14:00

17:00

20:00

23:00

2:00

Insulina Glargina

5:00

8:00

35

Resumen: Diferencias Moleculares

36

Tiempos de Acción de las Insulinas Insulina

Inicio

Máximo

5-15 min

30-75 min

3-4 hrs

REGULAR R-CRISTALINA

30-45 min

2-3 hrs

4-6 hrs

INTERMEDIA NPH

2-4 hrs

8-10 hrs

10-14 hrs

1.5 hrs

No tiene pico

24 hrs

ULTRARÁPIDAS:

Duración

Lispro-Aspart-Glulisina

ACCIÓN PROLONGADA Glargina- Determir

37

Qué tipos de insulina existen? • Premezclas

Perfil fisiológico.- Insulina Pre-mezclas, perfil más fisiológico

Premezclas Insulina 70/30

8:00

11:00

14:00

17:00

20:00

23:00

2:00

5:00

Funciona como Insulina NPH + Insulina Regular La insulina 70/30 tiene 70% de NPH y 30% de Regular Por cada 10 UI, hay 7 UI de N y 3 UI de R

8:00

Premezclas Insulina 75/25

8:00

11:00

14:00

17:00

20:00

23:00

Funciona como Insulina NPH + Insulina Lispro La insulina tiene 75% de NPL y 25% de Lispro Por cada 10 UI hay 7.5 UI de N y 2.5 UI de H

2:00

5:00

8:00

Premezclas Insulina 50/50

8:00

11:00

14:00

17:00

20:00

23:00

Funciona como Insulina NPH + Insulina Lispro La insulina tiene 50% de NPL y 50% de Lispro Por cada 10 UI hay 5 UI de N y 5 UI de H

2:00

5:00

8:00

Premezclas 70/30 Aspart

8:00

11:00

14:00

17:00

20:00

23:00

2:00

5:00

Insulina NPA + Insulina Aspart La Insulina 70/30 tiene 70% de NPA y 30% de Aspart Por cada 10 UI hay 7 UI de N y 3 UI de A

8:00

Esquemas, Cual ? • Convencional

• Intensivo = DCCT – Multiples Dosis de Insulina (MDI, Basal-Bolo) – Infusión Continua Subcutánea de Insulina (ICSI)

43

Convencional

8:00

11:00

17:00

14:00

20:00

23:00

2:00

5:00

8:00

NPH + Regular dos veces al día

8:00

11:00

14:00

17:00

20:00

23:00

Insulina NPH + Lispro o Aspart dos veces al día

2:00

5:00

8:00

44

Premezclas

8:00

11:00

14:00

17:00

20:00

23:00

2:00

5:00

8:00

Insulina 70/30

8:00

11:00

14:00

17:00

20:00

23:00

2:00

Insulina NPL + Insulina Lispro (75/25) Insulina NPA + Insulina Aspart (70/30)

5:00

8:00

45

Bolo-Basal

8:00

11:00

14:00

17:00

Insulina Glargina Insulina Detemir Insulina Degludec

20:00

23:00

2:00

5:00

8:00

+ Análogo Acción Ultrárapida

46

Bolo - Basal • Basal: Dosis y relación Basal:Bolo • Bolos: 1. Esquema 2. Conteo de CHONs + factor de corrección 3. Ajustes según glucometrias

Microinfusora

8:00

11:00

14:00

17:00

20:00

23:00

2:00

5:00

8:00

Análogo Acción Ultrárapida: - Aspart - Lispro - Glulisina 48

¿Cómo es una microinfusora de insulina?

Microinfusora:

Reservorio:

Set de Infusión:

Dispositivo electromecánico del tamaño de un radio localizador (108gr. Incluyendo reservorio).

Depósito para 180 o 300 unidades de insulina, cantidad necesaria para 3 días de infusión dependiendo de los requerimientos del paciente

Vía por la cual la insulina es suministrada desde la microinfusora hasta un catéter subcutáneo que se coloca en abdomen, brazos, glúteos o muslos

Suministra de manera constante y programada Insulina

Cateter Piel Catéter Grasa Insulina

• Después de abrir un frasco su tiempo de acción dura al 100 % un mes =

Cartuchos de 3 ml

• Si se mantiene cerrado y de manera adecuada dura hasta su fecha de caducidad establecida

Mantenimiento Mantener en refrigeración entre 2 y 8 °C ( parte inferior de la puerta del refrigerador) Consérvese fuera del alcance de la luz directa No se congele

Gracias [email protected] Centro Médico Zambrano Hellion Consul: 8888 0707 y 06 Cel: 8180 7799 60