Influenza: aspectos gerais Amanda Fernandes Granato1, Débora Alves Resende de Freitas1, Diene Vieira de Paiva1, Kissi Arruda1, Sarah Ernesto Plischka1, Vitor Monteiro1 Guilherme Carneiro2

RESUMO

A influenza é uma doença respiratória contagiosa causada pelo Myxovirus influenzae. Este vírus pertence à família Orthomyxoviridae, apresenta envelope e contém como material genético fita simples segmentada de RNA. Podem ser subdivididos em três tipos: influenzavírus A, influenzavírus B e influenzavírus C, sendo os tipos A e B os de maior importância clínica em humanos. A transmissão se dá principalmente por disseminação de pequenas gotículas expelidas pelo doente ao tossir, espirrar ou falar e os vírus penetram no organismo através das mucosas do trato respiratório. Os primeiros alvos são células secretoras de muco, células ciliadas e outras células da mucosa epitelial respiratória. Além de infectar e causar a lise de tais células, a infecção também promove adesão bacteriana às células epiteliais, podendo resultar em infecções bacterianas secundárias. Os sintomas e o curso temporal da doença são determinados pela resposta imune e pela extensão da destruição tecidual gerada. O tratamento varia de acordo com a intensidade da doença e os fármacos comumente prescritos são o Tamiflu® e Relenza®, além do uso de vacinas como método profilático. Devido à fácil transmissão, a gripe pode ocorrer mundialmente, se manifestando em epidemias ou, em casos mais graves, pandemias, como a Gripe Espanhola, em 1918/19, a Gripe Asiática, em 1957 e a Gripe de Hong Kong, em 1968.

Palavras-chave: Influenza. Gripe. Mixovirus.

Morfologia. Sintomas. Diagnóstico.

Epidemiologia

1. INTRODUÇÃO

Este

vírus

pertence

à

família

Orthomyxoviridae, apresenta envelope e A

doença

contém como material genético fita simples

pelo

segmentada de RNA. Foi descoberto e

Myxovirus influenzae, ou vírus da gripe.

considerado, de fato, o agente causador da

respiratória

1 2

influenza

é

contagiosa

uma causada

Alunos do curso de Biomedicina no Centro Universitário de Belo Horizonte - UniBH Professor orientador da disciplina Trabalho Interdisciplinar de Graduação III - UniBH

2

Influenza: aspectos gerais

gripe por volta de 1933, após estudos

Desta forma, é possível elaborar um

realizados sobre a epidemia conhecida

panorama geral sobre a doença, incluindo

como Gripe Espanhola (ou Spanish flu),

causas e consequências, assim como fatores

principalmente1,2.

externos

ao

microorganismo

e

ao

O vírus influenza subdivide-se em

organismo infectado que podem contribuir

três tipos: influenzavírus A, influenzavírus

para a maior disseminação da gripe e

B e influenzavírus C. Os tipos B e C

mesmo para o aparecimento de agravos

ocorrem exclusivamente

variados.

em

humanos,

enquanto o tipo A pode ocorrer também em outras espécies animais, como aves, suínos,

2. MORFOLOGIA DO VÍRUS

equinos, etc. Os vírus podem sofrer mutações, sendo que o vírus do tipo A

Os

vírus

da

família

apresenta maior variabilidade. Para a

Orthomyxoviridae são de tamanho médio

classificação de cada subtipo são utilizadas

(80 a 120 nm de diâmetro), compostos por

as

oito segmentos de RNA de fita simples (ou

glicoproteínas

de

superfície

hemaglutininas (H) e neuraminidase (N).1,3 A transmissão se dá através do contato

com

infectados

ou

secreções por

indivíduos

disseminação

de

pequenas gotículas contaminadas pelo vírus

hélice única), linear e de polaridade negativa. Possuem forma esférica e sua superfície é recoberta por uma camada bilipídica, o envelope viral.1,6 Os oito segmentos do genoma do

expelidas pelo doente ao tossir, espirrar ou

Myxovirus

influenzae

são

fortemente

falar. O vírus penetra no organismo através

associados a uma nucleoproteína, formando

das mucosas do nariz ou garganta.4,5

uma ribonucleoproteína (RNP). Cada RNP

Os sintomas mais frequentes se

se encontra ligada a uma enzima constituída

caracterizam por febre, congestão nasal,

por três polipeptídeos (PB1, PB2 e PA), a

tosse, mal-estar, calafrios, dor de garganta,

RNApolimerase.1,7

mialgia, fadiga e cefaleia. Em adultos, a

Inseridas

no

envelope

viral,

gravidade dos sintomas é variável, enquanto

encontram-se as glicoproteínas virais: as

em crianças com menos de dois anos de

hemaglutininas e as neuraminidases. As

idade, idosos e portadores de patologia

hemaglutininas

crônica a doença pode manifestar-se de

triméricas responsáveis pela ligação do

forma

diversas

vírus às células hospedeiras e a fusão de

complicações, que podem causar a morte. 1,4

membranas. Já as neuraminidases são

mais

grave,

gerando

são

glicoproteínas

glicoproteínas envolvidas no processo de

Centro Universitário de Belo Horizonte - UniBH Trabalho Interdisciplinar de Graduação III – 2012/2

3

liberação do vírus após sua síntese. Além

classificados em subtipos de acordo com

destas proteínas, existem outras como a

suas

proteína M1, localizada na parte inferior do

hemaglutininas (H) e as neuraminidases

envelope viral, e a proteína M2, que

(N).6,7,8,9

funciona como canal iônico, atravessando todo o envelope (FIG. 1).1,6,7

glicoproteínas

de

superfície,

as

Existem 15 tipos de hemaglutininas e

nove

(9)

tipos

identificados,

de

sendo

neuraminidases

que,

nos

vírus

Figura 1 – Estrutura tridimensional do Myxovirus

influenza tipo A.

influenzae

substâncias, ou antígenos, de superfície

A variação destas

origina os diferentes subtipos de influenza.1 Desta forma, o nome atribuído a

Hemaglutinina

cada tipo de vírus da influenza varia de Neuraminidase

acordo com a forma dos antígenos de superfície e outras características1,8: - o tipo antigênico (A, B ou C);

M2 Canal iônico

- o organismo de origem (por exemplo, suínos, equinos etc; para humanos, esta RNP

Fonte: Centers for Disease Control and Prevention –

designação não é obrigatória);

CDC – Adaptado, 2012.

- a origem geográfica; - o número da estirpe do laboratório de

2.1. CLASSIFICAÇÃO

origem; - o ano de isolamento;

Os

influenzavírus,

da

família

No caso do vírus da Influenza A, a

Orthomyxoviridae, se subdividem em três

descrição

gêneros: Influenza A, Influenza B e

neuraminidases é feita entre parênteses, por

Influenza C. Destes, apenas os tipos A e B

exemplo: A/Perth/16/2009 (H3N2). Cepas

têm importância clínica em humanos, uma

do influenzavírus B são denominadas

vez que o tipo A infecta humanos e outros

seguindo

animais, o tipo B infecta exclusivamente

geografia, número da estirpe e data de

humanos, existindo poucos casos relatados

isolamento,

de infecção em focas, e o tipo C, apesar de

B/Cingapura/3/64

poder infectar humanos e porcos, é mais

menciona

raro de se apresentar. O vírus Influenza A

(hemaglutininas e neuraminidases) uma vez

apresenta maior variabilidade e por isso são

que

o

de

quatro

hemaglutininas

características:

como,

o

(FIG. tipo

influenzavírus

por 2). de

B

e

tipo,

exemplo, Não

se

antígenos

não

sofre

4

Influenza: aspectos gerais

deslocamento

(shift)

antigênico

ou

pandemias.6

As mutações não pontuais, de maior extensão, podem levar a infecção de diferentes espécies, como humanos e

Figura 2 – Exemplos de influenzavírus B

suínos. Assim, surgem novas variantes virais

e

dificilmente

os

indivíduos

apresentam imunidade contra tais vírus, como é o caso do influenzavírus A. 1,6,8 O

influenzavírus

B

sofre

predominantemente deriva antigênica e tais modificações são menos dramáticas e menos frequentes que as existentes nos vírus do tipo A. Por isso, os vírus influenza do tipo B costumam ser menos patogênicos do que o tipo A, sendo também menos

2.2. VARIAÇÃO ANTIGÊNICA

letais, uma vez que o sistema imune dos O Myxovirus influenzae possui alta variabilidade e capacidade de adaptação. Isto se deve à natureza fragmentada de seu

organismos é capaz de reconhecê-los e combatê-los

com

maior

facilidade

e

eficácia.6,8

material genético. Esta fragmentação induz altas taxas de mutação durante a fase de replicação

nas

células

hospedeiras,

resultando em alterações nos aminoácidos que compõe as glicoproteínas de superfície, principalmente

as

hemaglutininas.

Os

influenzavírus podem sofrer dois tipos de alterações: 6,7,8 - antigênicas, maiores e mais significativas; - derivas antigênicas, menores e menos significativas, caracterizadas por variações de pequena proporção que ocorrem devido ao acúmulo de mutações pontuais nos genes que codificam as hemaglutininas e neuraminidases.

3. FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA

O transmitido

Myxovirus por

influenzae

gotículas

é

respiratórias

disseminadas pelo ar, predominantemente. Após o vírus ter sido inalado, inicialmente, a infecção se estabelece de forma local, no trato respiratório superior e inferior. Ela se limita a esta área, pois as proteases que clivam as hemaglutininas localizam-se no trato respiratório.6,8,10 Os primeiros alvos são as células secretoras de muco, as células ciliadas e outras células da mucosa epitelial. Os vírus se fixam às células do organismo infectado

Centro Universitário de Belo Horizonte - UniBH Trabalho Interdisciplinar de Graduação III – 2012/2

5

a partir da interação entre as hemaglutininas

primário, a infecção também promove a

e os receptores de ácido siálico da

adesão bacteriana às células epiteliais,

superfície celular. Já as neuraminidases

podendo resultar em infecções bacterianas

degradam a camada protetora de muco,

secundárias.6,8,10

permitindo o acesso às células. Assim, o vírus é capaz de penetrar na célula em

Figura 3 – Replicação do influenzavírus

vesículas, sendo desencapsidado no interior de um endossomo. O envelope do vírion então se rompe e libera a entrada do nucleocapsídeo no citoplasma da célula e sua migração para o núcleo. 6,8,10 Os influenzavírus, juntamente com os vírus da hepatite delta e retrovírus, possuem uma característica diferenciada: são os únicos vírus de RNA que se direcionam para o

núcleo

Fonte: Murray, 2009.

da célula

infectada para realizarem grande parte de

A

resposta

imune

depende

dos

predominantemente de imunoglobulina A

influenzavírus é acionada aproximadamente

(IgA) secretória no trato respiratório, sendo

uma hora após a infecção e o núcleo da

que imunoglobulina G (IgG) também é

célula hospedeira é necessário uma vez que

produzida, mas menos protetora.8

sua

replicação.

A

replicação

atividade

O resultado da lise das células

cobertura,

infectadas é um influxo de linfócitos e

essenciais para sua formação. Para isso,

macrófagos ao tecido, gerando inflamação

estes vírus roubam as coberturas metiladas

no tecido infectado e seus arredores. Tal

da célula infectada.8,10

inflamação caracteriza-se por: 10,11,12,13

o

mixovírus

enzimática

não

de

possui

metilação

e

Após a replicação, o vírion é

- vasodilatação, aumentando o calibre

liberado da célula por brotamento a partir

vascular, causando calor e rubor;

da membrana celular externa, onde se

- produção de edema;

encontram

as

hemaglutininas

e

neuraminidases (FIG. 3).8

Como resposta à inflamação, há a elevação da temperatura corporal em até

Além de infectar e causar a lise das

aproximadamente 4º C, que ocorre devido a

células epiteliais do trato respiratório,

existência de pirogênios durante a resposta

provocando a perda do sistema de defesa

imune. Tais substâncias estimulam a síntese

6 e

Influenza: aspectos gerais

liberação

de

prostaglandinas

pelo

hipotálamo, o que altera a temperatura. 11,13

que dois anos ou maior do que 60 anos, gestação, principalmente entre o segundo ou

3.1. ASPECTOS CLÍNICOS

terceiro

trimestre,

presença

de

comorbidades, como doença pulmonar, metabólica crônica ou imunodepressão,

Os sintomas e o curso temporal da

e/ou cardiopatias.15

doença são determinados pela resposta imune e pela extensão da destruição tecidual gerada.

6,8,10

As

complicações

mais

comuns

ocorrem nas idades de risco ou em pacientes

imunodeficientes,

sendo

as

Os primeiros sintomas costumam se

pneumonias bacterianas secundárias as mais

manifestar 24 horas após a infecção, sendo

frequentes neste grupo de indivíduos. A

febre (> 38°C), dor de cabeça, dor nos

pneumonia

músculos, calafrios, prostração, pele quente

consequência do vírus da Influenza é a

e úmida, tosse seca, dor garganta, espirros e

complicação mais grave e incomum. A

coriza. Olhos hiperemiados e lacrimejantes

Síndrome de Reye, em crianças, é tida

também podem se apresentar. A febre pode

como complicação relativamente comum,

durar cerca de três dias, sendo que os

se caracterizando por encefalopatia e

sintomas mais sistêmicos são muito mais

degeneração gordurosa do fígado após o

intensos

Com a

uso de ácido acetilsalicílico (AAS). Além

sintomas

destas já citadas, miocardite, pericardite,

respiratórios passam a ser mais evidentes e

miosite, síndrome de Guillan-Barré e

se mantêm por até quatro dias após o

síndrome do choque tóxico também podem

término da febre.4,14,15

se

nos primeiros dias.

progressão

da

doença,

O quadro em adultos costuma variar

apresentar

viral

primária

como

como

complicações

da

infecção pelo influenzavírus.15

de intensidade. Em crianças, a febre pode ser mais elevada, além de ser comum o aparecimento

de

bronquites

3.2. DIAGNÓSTICO

ou

bronquiolites e sintomas gastrointestinais.

Como as características clínicas não

Além de todos os sintomas, a queixa de

são específicas, sendo muito semelhantes

queimação retro-esternal ao tossir, garganta

àquelas

seca e rouquidão é bastante comum.

15

causadas

por

outros

vírus

respiratórios, o diagnóstico muitas vezes só

Situações de risco para o óbito ou

é viável através de análises laboratoriais. Os

desenvolvimento de formas mais graves de

espécimes preferenciais para análise são

influenza compreendem idade menor do

secreções da nasofaringe. Tais amostras

Centro Universitário de Belo Horizonte - UniBH Trabalho Interdisciplinar de Graduação III – 2012/2

7

podem ser coletadas até o quinto dia do

A propagação do influenzavírus

início dos sintomas e transportadas evitando

tornou-se

congelamento ou elevações de temperatura,

diferentes meios de transporte, causando

sendo o gelo descartável o método mais

epidemias quase simultâneas em várias

utilizado.4,15

partes do mundo. Hoje, o mesmo vírus pode

Como procedimentos de análise mais

devido

aos

circular sofrendo diversas mutações, o que o torna mais virulento, dependendo de

imunofluorescência indireta, que detecta o

fatores como as cepas circulantes e o grau

influenza vírus e outros vírus respiratórios,

de imunidade da população geral e da

e a cultura e a proteína c-reativa (PCR), que

população mais suscetível.4

a

caracterização

tem-se

rápida

a

fazem

utilizados

muito

antigênica

e

genômica dos influenzavírus.15

Devido a fácil transmissão, a gripe pode

ocorrer

mundialmente,

se

manifestando em epidemias ou, em casos 3.3. TRATAMENTO

mais graves, em pandemias, como a Gripe Espanhola, em 1918/19, a Gripe Asiática,

O tratamento varia de acordo com a intensidade da doença. Em quadros agudos,

em 1957 e a Gripe de Hong Kong, em 1968.4,15

o repouso e hidratação são os mais recomendados,

associados

ao

uso

Em

1997,

teve-se

notícia

do

de

primeiro caso de transmissão em Hong

antitérmicos, evitando ácido acetilsalicílico

Kong de Influenza Aviária (H5N1), de

em crianças.15

grande periculosidade para o homem. Entre

Em casos mais brandos ou ausentes

dezembro de 2003 e meados de 2008,

de complicações, os fármacos atualmente

houve a confirmação de 385 casos de

utilizados se baseiam na inibição das

infecção em humanos por essa cepa, em 15

neuraminidases. Dentre os fármacos mais

países localizados no Sudeste Asiático.

prescritos se encontram o Oseltamivir e o

Destes casos, 63,1%, evoluíram para o

Zanamivir, comercializados sob o nome de

óbito.4

Tamiflu® e Relenza®, respectivamente.

O caso mais recente ocorreu em

Devem ser administrados até dois dias após

2009, quando foi decretada a pandemia

o início dos sintomas, reduzindo as

provocada pelo vírus da Influenza A

complicações e o tempo da doença.

15

(H1N1), tendo-se notícia de casos de infecção em 170 países, alertando, assim, a

4. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS

Saúde Pública Mundial. Em vista deste problema, foram colocados em prática

8

Influenza: aspectos gerais

planos para contingência do vírus e de

para vigilância, controle e prevenção. Tanto

mitigação, elaborados periodicamente pela

no Brasil quanto no mundo, a situação

Organização Mundial da Saúde (OMS) e

epidemiológica atual é caracterizada como

pelas autoridades dos países sob ameaça da

epidemia, com casos clinicamente leves e

pandemia.4,15

com baixa taxa de mortalidade.4 A Vigilância Epidemiológica é um

4.1. VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA

campo que compreende ações específicas

NO BRASIL

que possuem o intuito de conhecer o vírus da influenza e seu comportamento, e, assim,

Como o vírus da Influenza humana

adotar medidas pertinentes de prevenção. O

manifesta-se de formas diversas, podendo

Sistema de Vigilância da Influenza no

ocorrer por meio de epidemias, pandemias

Brasil é relativamente novo, implantado no

periódicas ou surtos, atingindo variados

ano 2000 e baseia-se na monitoração da

grupos populacionais, cada vez mais vem se

circulação das cepas do vírus e a taxa de

dando ênfase ao campo de conhecimento

morbidade por síndrome gripal por todo o

epidemiológico e avanço nas tecnologias

país (FIG. 4). 4,15

Figura 4 - Casos de Síndrome Respiratória Aguda* (SRAG) hospitalizados segundo vírus identificado. Brasil, Semana epidemiológica 40/2012.

Fonte: BRASIL, 2012. Dados atualizados em 09/10/2012 *É considerado caso de SRAG indivíduo com febre, tosse, dispnéia e que foi hospitalizado.

Centro Universitário de Belo Horizonte - UniBH Trabalho Interdisciplinar de Graduação III – 2012/2

Chama-se

o

O resultado dessas medidas é o

monitoramento dos surtos de influenza,

controle do vírus e a obtenção dados

feita,

epidemiológicos

essencialmente

investigação

9

pelas

secretarias

quantitativos

e

municipais e estaduais de saúde e, se

qualitativos necessários para prevenção e

necessário, com apoio federal, tendo como

controle, como por exemplo: 4,15

principais métodos: 4,15

 descrever o surto por tempo, pessoa e

 monitoramento das cepas circulantes do

 monitorar os grupos de maior risco para

vírus;  avaliação do impacto da vacinação;  acompanhamento

lugar;

complicações da doença (FIG. 5); de

 recomendar medidas de prevenção e

morbidade e mortalidade associadas ao

controle de surtos relacionados àquela

vírus.

doença.

da

tendência

Figura 5 - Casos de Síndrome Respiratória Aguda* (SRAG) por faixa etária e segundo vírus identificado. Brasil, Semana epidemiológica 40/2012.

Fonte: BRASIL, 2012. Dados atualizados em 09/10/2012 *É considerado caso de SRAG indivíduo com febre, tosse, dispnéia e que foi hospitalizado.

4.2. IMUNIZAÇÃO

possível transmissão da doença, além de proteger, principalmente, os grupos com

O instrumento de controle mais

maior risco contra as complicações da

viável e utilizado atualmente é a vacina

influenza, criando uma resistência maior à

contra a gripe, cujo objetivo é minimizar a

doença.4,15

10

Influenza: aspectos gerais

A vacina é constituída por três tipos

A influenza é uma doença antiga.

de cepas do influenzavírus, dois do tipo A e

Seus relatos datam desde a década de 1930

um do tipo B, cultivadas em ovos

e depois da descoberta de seu causador, o

embrionados de galinha e posteriormente

influenzavírus, foi possível entender melhor

inativados e purificados. Dessa forma, é

seus mecanismos de infecção e elaborar

contra indicada em casos onde há reação

ações de saúde pública voltadas diretamente

anafilática contra as proteínas do ovo.

para a doença.

Contém ainda neomicina, gentamicina e o timerosal, utilizados como conservantes.

4

Devido à variação genética sofrida pelos vírus, o controle mais abrangente da

Para conferir a proteção adequada, a

doença não é tão simples. Por sofrer menos

vacina deve ser administrada a cada ano,

mutações e ser o tipo mais comum em

uma vez que sua composição também varia

humanos, o influenzavírus tipo B aumenta a

anualmente, em função das novas cepas

margem de prevenção, uma vez que o

circulantes. Após a vacinação, a detecção

sistema imune dos seres humanos já está

de anticorpos em adultos saudáveis se dá

bem preparado para ele, facilitando, então,

entre 1 a 2 semanas e seu pico máximo é

a ação da vacina.

após 4 a 6 semanas.4,15

Considerando que a influenza pode

A imunidade individual obtida pela

atingir grande parte da população, pelo fato

vacinação pode variar de acordo com idade

de a sua transmissão se dar muito

e estado do sistema imunológico. Como

facilmente, a vacinação é considerada um

exemplo, tem-se o caso de indivíduos com

dos meios mais eficazes de profilaxia. Além

câncer, nos quais a produção de anticorpos

disso, a vacina alcança boa parte do público

é menor do que em pessoas sadias, e o caso

de forma acessível, prevenindo, assim,

de indivíduos com HIV, que possuem baixa

maiores surtos.

contagem de linfócitos TCD4, nos quais a vacina

pode

não

induzir

Além da vacinação, outra medida

anticorpos

profilática viável para a prevenção de surtos

protetores. Como efeitos colaterais, a

de influenza é evitar grandes aglomerações

vacina contra o vírus influenza pode

de pessoas, uma vez que o vírus é

apresentar sintomas como febre, mialgia,

transmitido

cefaleia, entre outros, podendo aparecer

indivíduos infectados. Daqui a dois anos,

entre 6 e 12 horas após a aplicação.

4

pelo

contato

direto

com

em 2014, o Brasil sediará a Copa do Mundo de Futebol, que trará milhares de pessoas do

5. CONCLUSÃO

mundo inteiro ao país, reunidas em estádios e espaços relativamente restritos, o que é

Centro Universitário de Belo Horizonte - UniBH Trabalho Interdisciplinar de Graduação III – 2012/2

bastante

alarmante.

Isto

poderá,

11 7.

ACOSTA L, Orlando et al.. Aspectos básicos, clínicos y epidemiológicos de la influenza. Rev.fac.med.unal, Bogotá, v. 57, n. 2, Abr. 2009.

8.

MURRAY, Patrick R. et al. Microbiologia Médica. 6.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009. 1072 p.

9.

CDC - Centers for Disease Control and Prevention. Seasonal Influenza (Flu). Disponível em

consequentemente, aumentar o risco de contágio e de uma possível epidemia, considerando que se trata de um evento que englobará todo território nacional. Desta forma, faz-se necessária a preparação adequada e eficaz dos agentes de saúde, postos e hospitais, não somente com meios de prevenção, como a vacina, mas também com instruções, protocolos e outros, para o caso de infecções em massa, não só pelo influenzavírus. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

10. LEVINSON, Warren et al. Microbiologia médica e imunologia. 10.ed. Porto Alegre: Artmed, 2010. 632 p. 11. OSTERHAUS, A.D.M.E et al. Influenza B in Seals. Science. Cidade, v. 288, n. 5468, pp. 1051-1053. Mai 2000.

1.

FORLEO-NETO, Eduardo et al. Influenza. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. Uberaba, v. 36, n. 2, Abr. 2003.

12. ENGLENBERG, N. Cary et al. Microbiologia: mecanismos das doenças infecciosas. 3.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 664 p.

2.

SILVEIRA, Anny Jackeline. A medicina e a influenza espanhola de 1918. Tempo. Rio de Janeiro, n.19, pp 91-105. Abr. 2005.

13. ROBBINS, Stanley L. et al. Fundamentos de Patologia – Bases Patológicas das Doenças. 7.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2006. 829 p.

3.

FORLEO-NETO, Eduardo et al. Influenza. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. Uberaba, v. 36, n. 2, Abr. 2003.

14. FILHO, Geraldo Brasileiro. Bogliolo, Patologia Geral. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2012. 364 p.

4.

5.

6.

SILVEIRA, Anny Jackeline. A medicina e a influenza espanhola de 1918. Tempo. Rio de Janeiro, n.19, pp 91-105. Abr. 2005. MARTINEZ, José Antônio Baddini. Influenza e publicações científicas. J. bras. pneumol. São Paulo, v. 35, n. 5, Mai 2009. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Informe técnico de Influenza. 1.ed. Brasília: Ministério da Saúde, 2012. 15 p.

15. PORTH, Carol Mattson. Fisiopatologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 1451 p. 16. SILVEIRA, Ismar Chaves da. Manual de infecções respiratórias. Rio de Janeiro: MEDSI, 1984. 588p. 17. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Doenças infecciosas e parasitárias: guia de bolso. 8.ed. rev. Brasília: Ministério da Saúde, 2010. 448 p.