5-2010

GI-TELEX

Beilage für Gastroenterologen

GI–TELEX 1970er-Jahre: erste klinische Forschung

1960 – Geburtsstunde von Iberogast

1990er-Jahre: Entdeckung der Multi-Target-Wirkung

1980er-Jahre: Entdeckung der dualen Wirkung

2010 – die Erfolgsgeschichte geht weiter

Das neue Jahrtausend – im Zeichen der Forschung

50 Jahre Iberogast® – heute ein Standard Umbruchkopie: Die Weitergabe an Dritte ist nicht erlaubt!

50 Jahre Iberogast® – heute ein Standard

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In diesem Jahr feiert der Hersteller das Jubiläum eines Klassikers: Vor nunmehr 50 Jahren führte er das pflanzliche Arzneimittel Iberogast® zur Therapie von Magen-Darm-Beschwerden in den Arzneimittelmarkt ein. Heute ist die Iberis-amaraKombination ein Standard und das einzige Präparat, das aufgrund der Evidenz zu seiner umfassenden Wirkweise im Sinne einer Multi-Target-Therapie sowohl für die Behandlung des Reizmagens als auch des Reizdarms zugelassen und in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) aufgeführt ist.

Auf der Basis der damals aktuellen Erkenntnisse über den Magen- und Darmtrakt und zusätzlich aus der Lebertherapie kombinierte der Hersteller im Jahr 1960 neun pflanzliche Wirkkomponenten, mit der Bitteren Schleifenblume als wichtigstem Bestandteil. Der botanische Name, Iberis amara, stand Pate bei der Namensgebung des Magentherapeutikums. Die weiteren Bestandteile sind Angelikawurzel, Kamillenblüten, Kümmelfrüchte, Mariendistelfrüchte, Melissenblätter, Pfefferminzblätter, Schöllkraut und Süßholzwurzel (Abb. 1).

Steile Karriere Ein Blick auf die aktuellen Verkaufszahlen des Kombinationspräparats belegt, dass die seit 50 Jahren unveränderte Rezeptur in der Arzneimittelversorgung einen immer größeren Platz einnimmt.

„Aus einem anfänglich eher moderaten Wachstum entwickelte sich spätestens seit Mitte der 1990er-Jahre ein Umsatzanstieg, der bis heute anhält“, beschrieb Ingolf Hänsel, Darmstadt, auf dem Jubiläumssymposium des Phytopharmakons am 29. Januar 2010 in Bad Wörishofen die stetig wachsende Marktbedeutung und Claudia B. Maier, Darmstadt, berichtete: „In Deutschland ist es das am häufigsten eingesetzte pflanzliche Magenmedikament.“ Allein im Jahr 2009 wurden in Deutschland 5 Mio. Packungen unterschiedlicher Größe verkauft. Damit nimmt es eine vordere Platzierung im Vergleich mit einzelnen Präparaten anderer Wirkstoffgruppen ein, die bei den gleichen Indikationen verordnet bzw. verkauft werden. Inzwischen ist es in 17 Ländern auf 4 Kontinenten erhältlich.

Pflanzenmaterial Droge oder Frischpflanze: Ernte, Tieffrieren oder Trocknung/zerkleinern Initialkontrolle EP- oder STW-Monografie, TLC, LC, Spektrofotometrie, ätherische Öle Extraktion Pflanzenextrakte Zwischenlagerung, Filtration Qualitätskontrolle Identität, Dünnschichtchromatografie Mischen aller Extrakte Zwischenlagerung (2 Wochen), festgelegte Reihenfolge der Mischung, Sterilfiltration Iberogast® Endkontrolle Identität (TLC-Fingerprints), Reinheit (Ethanol, Mikrobiologie), Wiederfindung aller 9 Komponenten (LC, GLC) GLC: LC: TLC: EP:

Gasflüssigkeitschromatografie Flüssigkeitschromatografie Dünnschichtchromatografie Europäisches Arzneibuch

Abb. 2 50 Jahre höchster Qualitätsstandard – von der Pflanze zum Arzneimittel: Der Herstellungsverlauf von der Droge bis zum Fertigarzneimittel (nach Kroll et al. Phytomed 2006; 13: 12 – 19).

Vorbildliche Qualitätssicherung

Iberis amara: tonusregulierend, antientzündlich.

Angelika: spasmolytisch.

Kamille: tonusregulierend, antientzündlich.

Kümmel: spasmolytisch, antimikrobiell.

Mariendistel: antidyspeptisch, spasmolytisch.

Melisse: spasmolytisch, antientzündlich.

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Abb. 1

Süßholzwurzel: spasmolytisch, antientzündlich.

Die Wirkkomponenten von Iberogast®.

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Pfefferminze: spasmolytisch, Schöllkraut: prokinetisch, antiemetisch. tonisierend.

Der Erfolg kommt nicht von ungefähr. Die Grundlage bildet ein von Anfang an hoher Qualitätsstandard, der höchsten Anforderungen genügt. „Für die Verarbeitungs- und Herstellungsprozesse der Einzelkomponenten und des Fertigarzneimittels hat der Hersteller teilweise neue Methoden entwickelt und validiert. Für jede Pflanze gibt es individuelle und hauseigene Spezifikationen“, erläuterte Dr. Bettina Vinson, Darmstadt, den hohen Herstellungsaufwand, der bis heute betrieben wird. Er garantiert die Einhaltung der geforderten kontrollierten Bedingungen für den Anbau der Pflanzen (Good Agricultural and Collection Practice, GAP) und Erfüllung der Richtlinien für die Extraktherstellung (Good Manufacturing Practice, GMP) (Abb. 2).

Innovatives Potenzial „Vor 50 Jahren führte der Hersteller mit dem pflanzlichen Arzneimittel ein innovatives pharmakologisches Konzept ein, mit dem er sich bewusst von den bis dahin zur Therapie von abdominellen Beschwerden gängigen Antazida und Amara abheben wollte“, erläuterte Dr. Olaf Kelber, Darmstadt, die Intention (Tab. 1). Tatsächlich zielte das Phytotherapeutikum schon damals auf einen Symptomenkomplex, der heute als funktionelle Magen-Darm-Erkrankung bezeichnet wird. Das Krankheitsbild des Reizdarmsyndroms wurde als solches erstmals im Jahr 1961 in einer wissenschaftlichen Zeitschrift beschrieben [1]. Diagnosekriterien für das Reizdarmsyndrom definierten später Manning et al. [2] und die ROM-I- und ROM-II-Kriterien brachten schließlich im Jahr 1992 bzw. 1999 für das Reizdarmsyndrom und zum ersten Mal zusätzlich für die funktionelle Dyspepsie klar definierte Vorgaben.

Tab. 1 Im Jahr 1960 angestrebten Wirkungen des pflanzlichen Kombinationspräparats. Quelle: [3].

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n

antiphlogistisch

n

spasmolytisch

n

normalisierend auf Leber- und Gallenstörungen (die bei Magen- und Darmerkrankungen oft gleichzeitig bestehend)

n

Förderung der Durchblutung der Magenschleimhaut

n

hemmend auf die Magensaftsekretion

n

rasche Besserung der subjektiven Beschwerden

Funktionelle Magen-Darm-Erkrankungen im Spiegel der Medizinhistorie „Kaum eine Krankheitsentität spiegelt den Wandel der wissenschaftlichen, pharmakologischen und pharmazeutischen Entwicklungen so gut wider wie die funktionellen Magen-Darm-Erkrankungen“, erklärte Prof. Hans Dieter Allescher, Garmisch-Partenkirchen. Bis heute sind die pathophysiologischen Mechanismen und Auslöser nicht genau geklärt. Im Zuge der jeweils neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse änderten sich allerdings die Theorien über Pathogenese und Therapie der Erkrankungen (Abb. 3, 4). An die 1960er-Jahre, in denen Dysbakteriose und Enzymstörungen neben psychischen Faktoren pathogenetisch im Vordergrund standen, schloss sich mit der Entwicklung der Antazida eine „säuredominierte“ Ära an. Die H2-Blocker erwiesen sich als sehr effektiv bei erosiver Gastritis und säureinduzierten Beschwerden. Danach richtete sich der Fokus parallel zur Einführung der Prokinetika auf die gastrale Dysmotilität und gestörte antroduodenale Koordination. Der intensivere Einblick in die Funktion des enterischen Nervensystems führte Anfang der 1990er-Jahre unabhängig von pharmakologischen Neuerungen zur Entwicklung des Prinzips der viszeralen Hypersensitivität [4]. Die revolutionäre Aufdeckung der chronisch bakteriellen Entzündung (Helicobacter pylori) als Ursache der chronischen BGastritis ergab neue Aspekte, ohne dass sich eine eindeutige kausale Beziehung zur funktionellen Dyspepsie ergab. Mit der Entwicklung der Protonenpumpenhemmer (PPI) hingegen rückte die säurebedingte Pathogenese wieder mehr in den Vordergrund und führte zur stärkeren Abgrenzung der nicht erosiven Refluxkrankheit (NERD) von der funktionellen Dyspepsie. „Die stetigen Erweiterungen der Erkenntnisse haben die Position des Therapeutikums in der Therapie der funktionellen Magen-Darm-Erkrankungen immer weiter gefestigt und zum klinischen Erfolg beigetragen“, unterstrich Allescher. „Für seine Inhaltsstoffe wurde die Wirkung auf alle diese nacheinander entdeckten pathophysiologischen Ursachen, wie Hyper- und Hypomotilität, Hypersensitivität, Säuresekretionsstö-

Hp: Heliobacter pylori

genetische Prädisposition ZNS-DarmInteraktion Hp, Entzündung viszerale Überempfindlichkeit

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Bereits in den 1980er-Jahren wies der Hersteller die Sicherheit des Kombinationspräparats in ausführlichen Toxizitätsstudien nach. „Die seit über 30 Jahren immer differenziertere Erforschung der Wirkmechanismen der Wirkstoffkombination und auch seiner Einzelkomponenten liefert immer wieder neue Erkenntnisse“, erklärte Vinson. So ist das Therapeutikum heute als einziges evidenzbasiertes Arzneimittel in die Leitlinien und Therapieempfehlungen der DGVS sowohl für die funktionelle Dyspepsie als auch für den Reizdarm aufgenommen.

Stress, Medikamente Säure Motilität psychische Komponente 1960

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Abb. 3 Funktionelle Magenerkrankungen: Theorien zur Pathogenese.

HT: Hydroxytryptamin PI-IBS: Post-Infectious Irritable Bowel Syndrome RDS: Reizdarmsyndrom

Mastzellen Genetik Nahrungsmittelallergene

Serotonin, 5-HTTransporter ZNS-DarmInteraktion postinfektiöse RDS (PI-IBS) viszerale Überempfindlichkeit Motilität psychische Komponente (Trauma, Missbrauch) Störungen der bakteriellen Flora 1950

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Abb. 4 Funktionelle Darmerkrankungen: Theorien zur Pathogenese.

rungen und Entzündung, bei sehr guter Verträglichkeit nachgewiesen.“ Die tatsächliche Wirksamkeit im Sinne der Therapieziele des multimodalen Therapieansatzes des Präparats, wie sie schon im Jahr 1960 formuliert wurden, hat sich immer weiter bestätigt [5].

Motilität in Magen und Darm: Wirksam u. a. auf Fundus, Antrum und Ösophagussphinkter Einer der Hauptangriffspunkte des pflanzlichen Arzneimittels ist die Ma-

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A

Schema:

Sodbrennen, säurebedingte Symptome

C B

A Schutz des Ösophagus vor säureinduzierter Entzündung B tonisierende Wirkung auf den unteren Ösophagussphinkter C Entspannung und Erweiterung von Fundus und Korpus

D

D Tonisierung des Antrums E Hemmung einer erhöhten Säuresekretion; Schleimhautschutz E

Abb. 5 Zusammenfassung pharmakologischer Mechanismen von Iberogast® bei Sodbrennen und säurebedingten Beschwerden (modifiziert nach: A: Khayyal et al. 2007, 2009; B: Schemann et al. 2008; C u. D: Schemann et al. 2006; Pilichiewicz et al. 2007; E: Khayyal et al. 2001, 2006).

gen- bzw. Darmmotilität (Abb. 5). Die unterschiedliche molekulare Ausstattung der Muskelzellen im Magen bedingt 2 völlig verschiedene Funktionsweisen der Kompartimente: Der Fundus dient als Nahrungsspeicher, das Antrum als Pumpe zur Nahrungsentleerung. Die Iberis-amara-Kombination unterstützt beide regionenspezifischen Funktionen [6]. „In den Muskelzellen des Fundus führte das Phytopharmakon über eine Aktivierung der intrazellulären Kalziumspeicher zur Relaxation. Im Antrum hingegen bewirkte es über die Eröffnung der L-Typ-Kalziumkanäle mit folgendem Kalziumeinstrom eine Muskelkontraktion“, stellte Prof. Michael Schemann, Freising, die Ergebnisse aus seinen In-vitro-Studien an Muskelstreifen mit dem Phytotherapeutikum vor [7], die später in Humanstudien bestätigt wurden [8]. Beim Reizmagen können die Magenakkomodation im Fundus und die Aktivität der Magenpumpe gestört sein. Dies löst die bekannten klinischen Symptome aus. Die Iberis-amara-Kombination

Summenscore Reflux

4,0

3,6

3,6

3,5

Iberogast® Placebo * p < 0,001

3,0

2,4

2,5

*

2,0

1,5

1,5 1,0

„Im Darm wirkt das pflanzliche Präparat über einen bei dem Fundus vergleichbaren Mechanismus spasmolytisch“, berichtete Schemann weiter von seinen experimentellen Forschungsergebnissen mit Kolonmuskelstreifen [9]. Zudem gibt es eine prosekretorische Wirkung, wie Messungen im Darmlumen und an humanen Darmepithelzellen ergaben. Ein Teil der Wirkung ließ sich in den Untersuchungen auf eine direkte Aktivierung von Nervenzellen zurückführen [10]. Darüber hinaus wirkte das Präparat auf die Epithelzelle und erhöhte die Chloridsekretion über eine Aktivierung der ClCFTR-Kanäle (Cl: Chlorid; CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) und über Cl-Ca-Kanäle (Ca: Kalzium). Das Phytopharmakon könnte demnach beim Reizdarm spasmolytisch und prosekretorisch wirken. Möglicherweise ahmt seine Wirkung die physiologische Rolle von Neurotransmittern nach – dies ist noch zu belegen.

0,5 Tag 0

Tag 28

Abb. 6 Subgruppenanalyse bei säurebedingten Beschwerden (nach [13]).

Verringerung der viszeralen Hypersensibilität Die viszerale Hypersensibilität gilt als einer der Schlüsselmechanismen, die

Prof. Martin E. Kreis, München, erläuterte seine tierexperimentellen Untersuchungen, in denen er nachwies, dass das Kombinationspräparat afferente mesenteriale intestinale Nervenfasern desensibilisieren kann. Dazu leitete er von isolierten mesenterialen Gefäßnervenbündeln aus dem proximalen Kolon gesunder Ratten in vivo Aktionspotenziale ab [12]. Als Reize benutzte er Serotonin (selektiv vagale Fasern), Bradykinin (bevorzugt spinale Fasern) und die mechanische Distension (druckabhängig, bevorzugt vagale oder spinale Reizung). Die 3 Reize steigerten die Impulsrate in unterschiedlichem Umfang. Das Arzneimittel schwächte in allen Fällen die Reizantwort signifikant ab. „Obwohl wir mit gesunden Tieren gearbeitet haben, legen die Ergebnisse nahe, dass das pflanzliche Präparat auch bei Kranken auf die vagalen und spinalen Afferenzen wirkt. Die Hemmung der viszeralen Sensibilität könnte also ein Mechanismus sein, der einem Teil der klinisch therapeutischen Wirkung zugrunde liegt“, interpretiert Kreis seine Untersuchungen.

Säurerelevante Wirkmechanismen: Wirksam auch bei Sodbrennen Ein wichtiger Faktor in der Pathophysiologie der funktionellen Dyspepsie kann zusätzlich ein Ungleichgewicht zwischen aggressiven und schleimhautprotektiven Faktoren sein. Die Iberisamara-Kombination ist in der Lage, säurebedingte Symptome im Vergleich zu Placebo signifikant zu lindern [13] (Abb. 6). Schon im Jahr 2001 wiesen Khayyal et al. die antiulzerogene Wirkung bei Ratten mit Indomethacin-induziertem Ulkus nach [14]: Das Therapeutikum normalisierte die Magensäuresekretion, reduzierte die freie Magensäure, förderte leicht die Pepsinsekretion und steigerte

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kann einerseits die Volumenadaptation über die Funduserweiterung und andererseits die Zerkleinerung und Durchmischung des Mageninhalts über die Aktivierung der Magenpumpe im Antrum verbessern [8]. Zudem fand Schemann in Versuchen am Meerschweinchenpräparat zusätzlich eine prokinetische Wirkung auf den unteren Ösophagussphinkter – dadurch scheint der Einsatz bei refluxbedingten Beschwerden sinnvoll.

den funktionellen Magen-Darm-Erkrankungen zugrunde liegen. Patienten mit diesen Beschwerden haben häufig eine niedrigere Schmerzschwelle als Gesunde [11]. Die sensible Innervation läuft über spinale Nerven – vor allem den N. vagus. Etwa 90 % der vagalen Nervenfasern sind afferent: Ein Beleg für eine extrem hohe Rückmeldung aus dem Magen-Darm-Trakt ins zentrale Nervensystem.

Dr. Heba Abdel-Aziz, Kairo, berichtete weiter aus einer aktuellen Studie, in der sie die Wirkung im Modell einer gastroösophagealen Refluxerkrankung untersucht [16]. Die Magensäure spielt bekanntlich auch bei den säurebedingten Symptomen der Dyspepsie eine entscheidende Rolle. Acht Stunden vor Refluxinduktion verabreicht, verkleinerte das Magentherapeutikum bei unverändertem pH-Wert dosisabhängig die Ulkusfläche und -tiefe. „Neben dem säurehemmenden Effekt dürften vor allem die antiinflammatorischen und schleimhautprotektiven Wirkungen die Ursache für die längerfristige Wirkung gegen die säurebedingten Symptome sein“, fasste sie die Ergebnisse ihrer Untersuchung zusammen.

Entzündungshemmende Wirkung

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Auch die antiinflammatorische Wirkung wurde in morphologischen, pharmakologischen, biochemischen Untersuchungen und Rezeptorbindungsstudien nachgewiesen. Das Phytotherapeutikum beeinflusste 3 verschiedene Entzündungsmechanismen: n Es stimulierte das antiinflammatorische Zytokin Interleukin-10, n hemmte das proinflammatorische Zytokin TNF-α (TNF: Tumornekrosefaktor) und

absoluter Säuregehalt (mEq/L)

Ein Vorteil des pflanzlichen Präparats gegenüber einigen Säureantagonisten ist der fehlende Rebound-Effekt nach Abklingen der Wirkung. Zwar hoben die untersuchten Säureantagonisten und die Iberis-amara-Kombination in einer Studie 1 Stunde nach Indomethacin-Behandlung die induzierte Wirkung gleichermaßen auf. Nach weiteren 4 Stunden stiegen bei Behandlung mit einigen Säureantagonisten jedoch Magensäure und Gastrinspiegel im Blut wieder deutlich an. Mit dem pflanzlichen Arzneimittel war dieser ReboundEffekt nicht zu beobachten, wahrscheinlich als indirekte Wirkung des erniedrigten Gastrinspiegels [15] (Abb. 7).

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die Muzinbildung auf das Doppelte. In der Magenschleimhaut wirkte es der Indomethacin-induzierten Hemmung des Schutzfaktors Prostaglandin E2 entgegen und inhibierte die Leukotrienfreisetzung. Histologische Untersuchungen bestätigten die biochemischen Ergebnisse.

nach 4 h 10 8 6 4 2 0

Abb. 7

Indomethacin

STW 5

Algedrat/ Magnesium- Kalziumkarbonat karbonat/ MagnesiumMagnesium- hydroxid karbonat

Hydrotalcid

Die Iberis-Amara-Kombination (STW 5) verursachte keinen Säure-Rebound-Effekt.

IL: Interleukin TNF: Tumornekrosefaktor

Stimulation antiinflammatorischer Zytokine (IL-10) Iberis amara

entzündungshemmend

Cucurbitacine

Hemmung proinflammatorischer Zytokine (TNF-α) Iberogast®

Adenosin A2A-Rezeptor

Antioxidativ/Radikalfängereigenschaften Iberogast® und alle Einzelkomponenten Multi-Target-Konzept auch bei Entzündungshemmung Abb. 8

STW 5 (Iberogast®) und Entzündungshemmung.

fungierte als Radikalfänger (Abb. 8). In einem Entzündungsmodell am Dünndarm der Ratte konnte das Präparat morphologische Schädigungen partiell normalisieren [17]. Zudem antagonisierte es eine durch die Entzündung hervorgerufene Störung der Darmmotilität [18].

n

„Die Hemmung der Genexpression und der Freisetzung des proinflammatorischen Zytokins TNF-α funktioniert über die Aktivierung der Adenosin-A2A-Rezeptoren. Der Gesamtextrakt ruft die stärkste Reaktion hervor“, berichtete Prof. Karen Nieber, Leipzig, aus ihren Studienergebnissen. „Im Gegensatz dazu kann Iberis amaris allein eine Genexpression von Interleukin-10 verstärken“, fügte sie hinzu. Die Eigenschaft als Radikalfänger wurde einerseits im AAPH-Modell, einem niedrig organisierten zellulären System, nachgewiesen. Hier zeigte sich eine additive Wirkung aller Komponenten des Kombinationspräparats. Andererseits war im Entzün-

dungsmodell mit Lungengewebe, einem hochorganisierten System, die Wirkung der einzelnen Komponenten synergistisch [19]. „Auch der antiinflammatorische Effekt bestätigt das Multi-Target-Konzept des Phytotherapeutikums. Durch das Zusammenspiel mehrerer Wirkkomponenten, die in diesem Fall an 3 verschiedenen Entzündungsmechanismen ansetzen, verstärkt sich die Wirkung – es entsteht der synergistische Effekt einer Multi-Target-Therapie“, erklärte Nieber. „Diese Erkenntnis ist insbesondere bedeutsam für die Therapie funktioneller Magen- und Darmerkrankungen, bei deren Entstehung eine entzündliche Komponente wahrscheinlich ist.“

Wissenschaftliche Studien forciert Ermutigt durch die Ergebnisse der ersten klinischen Studien in den 1980erJahren hat der Hersteller selbst spätestens ab den 1990ern durch umfassende

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Tab. 2 In zahlreichen Studien und Erhebungen zur Effektivität und Verträglichkeit an mehr als 50 000 Patienten geprüft. n

6 kontrollierte klinische Studien (Reizmagen)

n

1 kontrollierte klinische Studie (Reizdarm)

n

11 offene klinische Prüfungen (Reizmagen/Reizdarm)

n

2 Anwendungsbeobachtungen (Reizmagen/Reizdarm)

n

1 retrospektive Kohortenstudie (Reizmagen)

n

1 Anwendungsbeobachtung bei Kindern

n

Erfahrungsberichte bei 43 311 Kindern bis zu 12 Jahren (funktionelle gastrointestinale Erkrankungen)

n

viele pharmakologische und präklinische Studien

randomisierte Doppelblindstudien dazu beigetragen, die Fachwelt durch ausreichend wissenschaftliche Evidenz von der Wirksamkeit des Therapeutikums bei Reizmagen und -darm zu überzeugen: Inzwischen liegen Daten zu Effektivität und Verträglichkeit von über 50 000 Patienten vor. Das Unternehmen ließ ein selbst entwickeltes gastrointestinales Symptomenprofil (GIS) validieren, in dem die wichtigsten reizmagenspezifischen Symptome als Hauptzielparameter für die klinischen Studien zur Wirksamkeit bei funktioneller Dyspepsie enthalten sind [20]. Dazu zählen: Völlegefühl, epigastrische/Oberbauchschmerzen, Bauchkrämpfe, frühes Sättigungsgefühl, saures Aufstoßen/Sodbrennen, retrosternale Missempfindungen, Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen und Appetitlosigkeit (Tab. 2).

Ähnlich überzeugend sind die Ergebnisse zur Wirksamkeit beim Reizdarmsyndrom. In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 208 Patienten reduzierte sich der abdominale Symptomen- und Schmerzscore nach 4 Wochen Therapie mit dem pflanzlichen Arzneimittel signifikant besser als mit Placebo [25]. Eine Subgruppenanalyse der Patienten mit Schmerzen als Leitsymptom kam zum gleichen Ergebnis. Anwendungsbeobachtungen für beide Krankheitsbilder mit jeweils über 2000 Patienten belegen zusätzlich die Wirksamkeit und Sicherheit der Iberis-amaraKombination in der täglichen Praxis.

Evidenz auch bei NERD? Auch bei den säurebedingten Beschwerden, die als ein Symptomen-Subscore mit säurebedingten Beschwerden des GIS ausgewertet wurden, zeigte sich das Kombinationspräparat in den multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien gegenüber Placebo signifikant überlegen [13]. „Da funktionelle Dyspepsie und NERD teilweise gemeinsame Pathomechanismen aufweisen sowie parallel vorliegen oder sich gegenseitig verschleiern können, wird zurzeit die Wirksamkeit des Phytopharmakons bei NERD überprüft“, gab PD Dr. Ahmed Madisch, Hannover, Auskunft über laufende Studienprojekte (Abb. 9). Gerade in den letzten 10 Jahren wurde die Fachwelt durch die Daten aus den genannten Studien von der Wirksamkeit des Arzneimittels überzeugt. „Es ist eine evidenz- und leitlinienbasierte Therapie bei funktioneller Dyspepsie und Reizdarmsyndrom. Die logische Konsequenz

war die Erteilung der Verlängerung der Zulassung durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) als das zurzeit einzige Arzneimittel zur Therapie beider funktioneller gastrointestinaler Erkrankungen: Reizmagen und Reizdarm“, resümierte Madisch den Erfolg aus der umfassenden wissenschaftlichen Forschung.

Vergleich mit anderen Wirkstoffgruppen Für den behandelnden Arzt stellt sich angesichts vieler Studien sowohl zu dem pflanzlichen Präparat als auch zu den chemischen Standardmedikamenten die Frage, womit er seinen Patienten therapieren soll. Für die funktionelle Dyspepsie gibt es zu den wichtigsten infrage kommenden chemischen Arzneimitteln Metaanalysen der Cochrane Collaboration über deren Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo. Der ermittelte Therapieerfolg einer Helicobacter-pylori-Eradikation bei funktioneller Dyspepsie zeigte sich als wenig überzeugend [26]. „Zur antisekretorischen Therapie mit H2-Rezeptorantagonisten bei epigastrischen Schmerzen ergab die Analyse von 22 Studien eine Überlegenheit gegenüber Placebo, insbesondere bei refluxtypischen Symptomen“, zitierte Professor Gerald Holtmann, Essen [27]. PPI waren Placebo in der Therapie refluxtypischer Symptome überlegen, nicht allerdings bei dysmotilitätstypischen Symptomen [28]. Die Metaanalyse der Studien zur Prokinetikatherapie ergab je nach Substanz widersprüchliche Ergebnisse [29, 30]. In einer Vergleichsstudie des Phytotherapeutikums vs. Metoclopramid bei funktioneller Gastroenteropathie mit dem

Evidenz für Reizmagen und Reizdarm

funktionelle Dyspepsie

Abb. 9

Refluxösophagitis

Überlappung zwischen funktioneller Dyspepsie und Refluxösophagitis.

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Die Iberis-amara-Kombination bewies in multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien an Patienten mit funktioneller Dyspepsie seine Wirksamkeit durch signifikante Symptomverbesserung des GISGlobalscores und bei einem SchmerzSubscore [21, 22]. Eine Metaanalyse zeigte eine 15 – 20 % bessere Symptomreduktion als Placebo [23] und eine große Studie mit über 300 Patienten wies eine signifikante überlegene Wirksamkeit des Phytotherapeutikums gegenüber Placebo auch nach 8 Wochen nach [24].

Gleichwertig zu chemischen Standards Der Vergleich der Number-needed-totreat (NNT) ergibt für die prokinetische Therapie den niedrigsten Wert (5) und

für die Therapie mit PPI und dem Phytotherapeutikum gleiche Werte (9). „Iberogast® muss den Vergleich mit den chemischen Standards bei funktionellen Magen-Darm-Erkrankungen nicht scheuen“, lautete das Fazit von Chairman Holtmann aus dem Vergleich der Wirkstoffgruppen. Es zeigt gleichwertige Wirkung wie 2 verschiedene Prokinetika und die NNT ist nicht schlechter als bei PPI. „Zudem hat es durch seinen Multi-Target-Ansatz mit 9 pflanzlichen Komponenten den Vorteil, auf die ganze Vielfalt der Symptome zu wirken. Es ist bei den unterschiedlichen Dyspepsietypen gleich effektiv – das ist bei den chemischen Monopräparaten nicht der Fall. Diese breite Wirkung des Therapeutikums ist gerade bei Reizmagen und Reizdarm ein großer Vorteil, da beide Erkrankungen durch vielfältige Pathomechanismen und Symptome gekennzeichnet sind.“

Zusammenfassung Nach einem moderaten Start in den ersten Jahren nach der Markteinführung vor 50 Jahren hat der Entschluss des Herstellers, selbst klinische und grundlagenwissenschaftliche Studien durchzuführen, den Durchbruch für das Phytotherapeutikum in der Therapie der funktionellen Magen-Darm-Erkrankungen gebracht. Ab seiner Entwicklung und Etablierung Mitte der 1990er-Jahre stellte das pflanzliche Kombinationspräparat seine Wirksamkeit und überzeugende Qualität in Studien unter Beweis, die an den internationalen GCP-Richtlinien und Diagnosekriterien ausgerichtet sind.

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Zielparameter vollständige Symptomverbesserung waren beide Medikamente gleichwertig [31]. In einem retrospektiven Vergleich bei funktioneller Dyspepsie waren mit dem pflanzlichen Präparat signifikant mehr Patienten beschwerdefrei und kürzer arbeitsunfähig bei signifikant häufiger sehr guter Verträglichkeit [32]. Im direkten Vergleich mit Cisaprid gab es keine Unterschiede in der Wirksamkeit, jedoch war das Phytotherapeutikum besser verträglich [33]. Die Metaanalyse der Studien zur Wirksamkeit bei funktioneller Dyspepsie zeigte eine signifikante Überlegenheit der Iberis-amara-Kombination gegenüber Placebo in allen Subgruppen.

Fazit n

Funktionelle Magen-Darm-Erkrankungen haben vielfältige Ursachen und Symptome.

n

Eine optimale Therapie sollte im Sinne einer Multi-TargetTherapie möglichst auf alle Symptome und deren zugrunde liegenden Störungen zielen.

n

Eine aus 9 Pflanzenextrakten bestehende Iberis-amaraKombination entspricht dem Prinzip einer Multi-TargetTherapie, da sie auf alle wichtigen Ursachen funktioneller Magen-Darm-Erkrankungen wirkt: – Sie moduliert die gestörte Motilität: Sie erhöht an schwach stimulierten Magen-Darm-Abschnitten (z. B. Antrum) den Grundtonus und an stark stimulierten Magen-Darm-Abschnitten (z. B. Fundus/Korpus) wirkt sie relaxierend und senkt so den Druck im Magen, – sie tonisiert den Ösophagussphinkter, – sie verringert die viszerale Hypersensibilität, – sie hemmt die Produktion von Magensäure, – sie wirkt entzündungshemmend.

n

Aufgrund dieser vielfältigen Wirkmechanismen ist die Iberis-amara-Kombination bei allen wichtigen Symptomen funktioneller Magen-Darm-Erkrankungen wirksam: – Sodbrennen, – Magenschmerzen, – Völlegefühl, – Blähungen, – Magenkrämpfe, – Übelkeit.

n

Die Iberis-amara-Kombination, zu deren Effektivität Daten von über 50 000 Patienten vorliegen, ist in Deutschland als einziges Präparat nicht nur für Reizmagen, sondern auch für Reizdarm zugelassen und in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) aufgeführt.

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Umbruchkopie: Die Weitergabe an Dritte ist nicht erlaubt!

Prof. Dr. Hans Dieter Allescher, GarmischPartenkirchen

Dr. Heba Abdel-Aziz, Kairo

PD Dr. Ahmed Madisch, Claudia B. Maier, Hannover Darmstadt

Ingolf Hänsel, Darmstadt

Prof. Dr. Gerald Holtmann, Essen

Dr. Olaf Kelber, Darmstadt

Prof. Dr. Karen Nieber, Leipzig

Prof. Dr. Michael Schemann, Freising

Dr. Bettina Vinson, Darmstadt

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Die Referenten beim Jubiläumssymposium Iberogast® am 29. Januar 2010 in Bad Wörishofen

Prof. Dr. Martin Kreis, München

Impressum

Amman et al. Schweiz Med Wschr 1961; 91: 1347 – 1353 Manning et al. Brit Med J 1978; 6138: 653 Steigerwald Hausmitteilungen 2. Folge Nr. 4, 1961 Lehmann et al. DDS 1991; 36: 1249 – 1254 Allescher und Wagner. Wien Med Wochenschr 2007; 157: 301 Hohenester et al. Neurogastroenterol Motil 2004; 16: 765 Schemann et al. Phytomed 2006; 13 SV: 90 Pilichiewicz et al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1276 Schemann et al. unpubliziert Krueger et al. Neurogastroenterol Motil 2009; 11: 1203 Ritchie. Gut 1973; 14: 125 Liu et al. Neurogastroenterol Motil 2004; 16: 759 Madisch et al. Gut 2007; 56 (Suppl III): A336 Khayyal et al. Arzneim Forsch Drug Res 2001; 51: 545 – 553 Khayyal et al. Phytomedicine 2006; 13: 56 – 66 Abdel-Aziz et al. J Pharmacol Sci 2010, in press Khayyal et al. Planta Med 2010; 75: 1034

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Beilage zur Zeitschrift für Gastroenterologie 48. Jahrgang, Heft 5, Mai 2010 Die Beilage erscheint außerhalb des Verantwortungsbereichs der Herausgeber der Zeitschrift für Gastroenterologie. Autorin: Ilona Kutschki, Mönchengladbach Redaktion: Sabine M. Rüdesheim, Frechen-Königsdorf Titelbild: Steigerwald Arzneimittelwerk GmbH, Darmstadt Eine Sonderpublikation unterstützt von der Firma Steigerwald Arzneimittelwerk GmbH, Darmstadt. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und ggf. nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in dieser Beilage abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. © 2010 Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart

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