¿EXISTEN LOS MILAGROS? RESOLUCIÓN ESPONTÁNEA DE ENFERMEDAD DE CUSHING: A PROPÓSITO DE UN CASO JORGE DANIEL MARTÍN GONZÁLEZ H. UNIVERSITARIO SEVERO OCHOA

INTRODUCCIÓN Síndrome de Cushing: Signos y síntomas debidos a una exposición prolongada y elevada de corticoides en los tejidos periféricos. Origen del hipercortisolismo: Exógeno o endógeno. Síndrome de Cushing por hipercortisolismo endógeno → enfermedad rara → 2-3 casos/millón de habitantes/año.

CAUSAS HIPERCORTISOLISMO ENDÓGENO 1.ACTH DEPENDIENTE (80%):

Origen hipofisario

Origen ectópico

(E. de Cushing) 2. ACTH INDEPENDIENTE (20%)

ENFERMEDAD DE CUSHING 

Sexo: mujeres : varones (5:1).



Edad: 20-50 años.



Microadenoma (80%) vs macroadenoma (7-20%)

CLÍNICA → HIPERCORTISOLISMO

CASO CLÍNICO 

MC: Mujer de 37 años remitida en Noviembre/2010 para estudio de hipercortisolismo



AP:



HTA de reciente diagnóstico



Fumadora de 20 cigarrillos/día



Portadora de DIU



Tratamiento habitual: Enalapril 20 mg/24 h

CASO CLÍNICO 

Enfermedad actual:



Edema generalizado de predominio en cara y MMII



Aumento del perímetro abdominal



Piel seca y hematomas espontáneos desde hace un mes



Acné en la zona anterior del tronco y vello facial



Cifras de tensión arterial elevadas de hasta 190/100 mmHg





Cefalea holocraneal de carácter opresivo junto con astenia intensa No baches amenorreicos, cambios en el estado de ánimo ni alteraciones visuales

CASO CLÍNICO 

Exploración física:



TA 140/100 mmHg



Obesidad de predominio central



Cara de luna llena



Giba de búfalo



Piel adelgazada con fragilidad capilar y hematomas en miembros inferiores

Pruebas complementarias 

Analítica completa: glucosa, colesterol, iones, gasometría venosa y hemograma sin alteraciones.



DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO:



Cortisol libre urinario (CLU): 1192 mcg/d [36-137]



Cortisol tras 1mg de dexametasona: 38.7 mcg/dL [0-5]



Ritmo de cortisol: - 9h → 39.8 mcg/dL [6.2-19.4] - 21h → 40.4 mcg/dL [2.3-12]

HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN ENDÓGENO

Pruebas complementarias  DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO: ACTH → 93.4 pg/mL [8-46] SDME. DE CUSHING ACTH DEPENDIENTE Test de supresión fuerte con 2mg de dexametasona cada 6 horas durante 48 horas → Cortisol plasmático 0.2 mcg/dL y CLU de 2 mcg/d Sospecha ENFERMEDAD DE CUSHING Determinación del resto de hormonas basales hipofisarias → dentro del rango de la normalidad

Pruebas complementarias

NOVIEMBRE 2010

Pruebas complementarias

Pruebas complementarias

Diciembre 2010: 

Episodio de cefalea holocraneal intensa de tres días de duración que no cede con antiinflamatorios junto con astenia importante y normalización de tensión arterial



Cortisol basal: 0.2 mcg/dL [6.2-19.4]



CLU: 3 mcg/d [36-137]



ACTH: 9.5 pg/mL [8-46]



Resto de hormonas basales hipofisarias → normales



INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA → Tratamiento con hidroaltesona 20 mg: 1-0-1/2-0

DICIEMBRE 2010

→ Tras 12 meses y valoraciones periódicas... 

Normalización del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal:



Cortisol basal: 11.2 mcg/dL [6.2-19.4]



CLU : 44 mcg/d [36-137]



ACTH: 13.1 pg/mL[8-46]



RMN hipofisaria: Glándula hipofisaria normal sin restos del microadenoma

Suspensión del tratamiento sustitutivo con hidroaltesona

FEBRERO 2012

FEBRERO 2012

Por tanto, se trata de... 

Una

apoplejía

hipofisaria,

con

insuficiencia

suprarrenal secundaria transitoria y resolución de la enfermedad de Cushing 

Desde entonces, se ha realizado seguimiento hasta la actualidad sin datos de recidiva de enfermedad ni déficits hormonales

DISCUSIÓN APOPLEJÍA HIPOFISARIA: 

Descrita por primera vez por Brougham en 1950



Fenómeno isquémico o hemorrágico



En adenoma hipofisario o glándula hipofisaria normal



Edad media de aparición: 50 años



Sexo: más frecuente varones

APOPLEJÍA HIPOFISARIA FORMA AGUDA (1-2% adenomas): 

Aparición brusca (24-48 h)

Cefalea, vómitos, reducción campo visual, afectación de los pares craneales y disminución del nivel de conciencia 

Urgencia endocrinológica → ¿tratamiento descompresivo? → compromiso visual 



quirúrgico

¿Hipopituitarismo (parcial o total)?

FORMA SUBCLÍNICA (> 10% adenomas): Insidiosa, clínica leve o ausente. Hemorragia intratumoral → Hallazgo casual en pruebas de imagen.

APOPLEJÍA HIPOFISARIA → Múltiples factores predisponentes: 

Síndrome de Cushing



Acromegalia



Hipertensión arterial



Cetoacidosis diabética



AP de traumatismo craneal



Agonistas dopaminérgicos, estrógenos, anticoagulantes y ácido acetilsalicílico, anestesia, pruebas diagnósticas endocrinológicas funcionales, la radioterapia hipofisaria, administración de gadolinio...



Revisión de 11 estudios retrospectivos (AH>16) → No casos-control



574 casos con adenoma hipofisario (1980-2007):



Casos: Adenomas con apoplejía (n=42)



Controles: Adenomas sin apoplejía (n=84)



Cada caso apareado con 2 controles por sexo, tipo de tumor, tamaño del tumor y edad.



Apoplejía hipofisaria → 7.3% (n=42)



Todos macroadenomas



Habitualmente no funcionantes (49%)



Mayor frecuencia → varones con una edad media de 53,5 años



Adenoma no conocido previamente al episodio → 41 de 42



Factores predisponentes: Tratamiento antitrombótico → aumento de riesgo / HTA o DM → No aumento de riesgo

Möller-Goede, Diane L; Brändle, Michael; Landau, Klara; Bernays, Rene L; Schmid, Christoph. “Pituitary apoplexy: re-evaluacion of risk factors for bleeding into pituitary adenomas and impact on outcome”. European Journal of Endocrinology. 2011, vol. 164, p. 37-43.

DISCUSIÓN → Mecanismos desencadenantes de la apoplejía: 







Incrementos intraselar

de

la

presión

Necrosis isquémica y hemorragia Presencia intrínseca

de

vasculopatía

Aumento en expresión de mRNA de VEGF en los tumores no funcionantes

Möller-Goede, Diane L; Brändle, Michael; Landau, Klara; Bernays, Rene L; Schmid, Christoph. “Pituitary apoplexy: re-evaluacion of risk factors for bleeding into pituitary adenomas and impact on outcome”. European Journal of Endocrinology. 2011, vol. 164, p. 37-43.





Estudio retrospectivo unicéntrico más amplio de una serie de casos con apoplejía aguda (n=55)

Características demográficas / factores predisponentes → superponibles a lo ya escrito:



81% no funcionantes



67% hombres



Edad media: 57 años



Chan et al. (2012) → Búsqueda sistemática episodios descritos de apoplejía hipofisaria en tumores productores de ACTH:



17 casos



Todos macroadenomas



Sexo femenino (65%)



Edad media: 39 años





Clínica más frecuente → Cefalea (70%) / alteraciones visuales (65%) 82% → Rasgos clínicos de hipercortisolismo

 ACTH (medida en 5 pacientes) → 100% elevada  Tratamiento:  30% → Conservador  70% → Cirugía → 100% adenomas productores de ACTH  Hipopituitarismo → 52%  Remisión de la enfermedad → 100%; uno de ellos ( tratamiento conservador) → recidiva después de siete años Chan, Daniel; Rong, Teo Cheng; Dalan, Rinkoo. “Cushing’s disease presenting with pituitary apoplexy”. Case reports journal of clinical neuroscience. 2012, vol. 19, p. 1585-1589.



Microadenoma 7m



Muje 聲 , 62 a



DM y HTA

productor ACTH



2004, Pignatta et al.:



Mujer, 42 años, microadrenoma de 4 mm en tallo hipofisario



Tratamiento con ketoconazol 1 año







Episodio → 14 meses tras diagnóstico (posterior al cese del tratamiento) Cursó con cefalea Insuficiencia suprarrenal con recuperación desaparición de la lesión dos años después

del

eje

y

Pignatta, A. B; Díaz, A. G; Gómez, R. M; Bruno, O. D. “Spontaneous remission in a case of Cushing’s disease after disappearance of a microadenoma attached to the pituitary stalk”. Pituitary. 2004, vol. 7, p. 45-49.

En nuestro caso: No claro desencadenante de la apoplejía pero si....

Insuficiencia suprarrenal transitoria y remisión de la enfermedad con recuperación del eje NOVIEMBRE 2010 DICIEMBRE 2010

FEBRERO 2012

CORTISOL BASAL (mcg/dL) [6.2-19.4]

39,8

0,2

11,2

CLU (mcg/d) [36-137]

1192

3

44

ACTH (pg/ml) [8-46]

93,4

9,5

13,1

DESAPARICIÓN DEL TUMOR HIPOFISARIO

CONCLUSIONES... 





Poco frecuente en adenomas productores de ACTH y, en concreto, en los microadenomas Sospechar ante un episodio de cefalea agudo e intenso Descartar insuficiencia suprarrenal / posibles déficits asociados



Confirmar con pruebas de imagen



Buena evolución → resolución de la enfermedad



Seguimiento prolongado obligado → ¿recidiva tras varios años del episodio?

BIBLIOGRAFÍA 

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

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

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