Entwicklung des Herzens  Septation der Vorhöfe und der Ventrikel     

 

   

von Stephanie Vrba    Semmelweis Universität  Budapest  2009       

Das  Herz  pumpt  als  zentrales,  lebenswichtiges  Organ  das  Blut  durch  den  Körper.  Schon  im  Embryonalstadium ist diese Pumpfunktion von großer Bedeutung um eine ausreichende Versorgung  der  sich  entwickelnden  Strukturen  mit  Sauerstoff  und  Nährstoffen  zu  gewährleisten.  Fehlbildungen  des  Herzens  sind  meist  nicht  mit  dem  Leben  vereinbar  oder  beeinträchtigen  die  Lebensqualität  massiv. Doch um diese Fehlbildungen verstehen und eventuell therapieren zu können muss man  den  Aufbau  des  Herzens  verstehen,  und  dazu  muss  man  sich  mit  seiner  embryonalen  Entwicklungsgeschichte  auseinandersetzen.  Nur  so  können  die  Beziehungen  der  Strukturen  zueinander  verstanden  und  die  Entstehung  der  Fehlbildungen  erklärt  werden.  Im  vorliegenden  Artikel wird nur der wichtige Schritt der Trennung des frühembryonalen Herzens in seine vier Räume  behandelt.    Nachdem  aus  dem  Herzschlauch  das  frühembryonale  Herz  entstanden  ist,  stellt  sich  die  Frage,  wie  aus dem durch die Drehung entstandenen gemeinsamen großen Raum das erwachsene Herzen mit  vier  verschiedenen  Räumen  entsteht.    Dabei  entstehen  nicht  nur  voneinander  abgetrennte  Räume  sondern  auch  zwei  verschiedene  Systeme.  So  bildet  die  rechte  Herzhälfte  die  Pumpe  für  den  Lungenkreislauf  und  die  linke  Herzhälfte  die  Pumpe  für  den  Körperkreislauf.  Wie  erfolgt  diese  komplizierte Trennung von einem Raum in einen rechten und linken Herzteil?  Die  Teilung  des  Herzens  in  seine  adulten  vier  Räume  erfolgt  durch  Bildung  mehrerer  so  genannter  Septen,  deren  Entstehung  im  Folgenden  wie  auch  in  der  Fachliteratur  getrennt  hintereinander  beschrieben  wird.  In  der  Entwicklung  des  Embryos  entstehen  diese  Septen  aber  gleichzeitig  bzw.  zeitlich überlappend.   Umgestaltung des Sinus venosus  Einen zentralen Teil in der Septation des Herzens nimmt die Umformung des Sinus venosus ein. Der  Sinus venosus ist von der Bildung des Kreislaufsystems an die Fortsetzung des atrialen Endes der sich  entwickelnden  Herzröhre.  Zuerst  besteht  eine  weite  Verbindung  des  Sinus  venosus  mit  dem  primitiven  Vorhof,  doch  die  Eintrittsstelle  des  Sinus  verlagert  sich  zunehmend  nach  rechts.  So  sind  die Venen schon im Carnegie Stadium 12 asymmetrisch. Auch im restlichen Körper entstehen links‐  rechts‐  Shunts.  Da  die  in  das  linke  Sinushorn  einmündenden  Gefäße  obliterieren,  bildet  sich  dieses  schließlich  zurück,  so  dass  nur  die  Vena  obliqua  des  linken  Vorhofs  und  der  Sinus  coronarius  zurückbleiben.  Die  Einmündungsstelle  des  Sinus  venosus  in  den  Vorhof  wird  von  zwei  Falten  eingefasst,  die  sich  kranial  zum  Septum  spurium  vereinigen.  Das  Septum  spurium  und  ein  Teil  der  linken Falte werden dem Septum secundum angelagert und so zu einem Teil des Vorhofseptums. Im  Gegensatz dazu bleibt die rechte Sinusfalte geteilt als  Valvula vena cavae inferioris und Valvula sinus  coronarii  bestehen.  Im  Zuge  des  Vorhofwachstums  wird  der  linke  Sinus  venosus  in  den  Vorhof  einbezogen und durch eine kleine Leiste – das sogenannte Sinus septum ‐  von der Einmündung der  Vena cava inferior getrennt.  Dieses Sinus septum ist sowohl in der Maus als auch beim Menschen als  eine  Muskelfalte  zwischen  Vena  cava  inferior  (aus  unterem  Teil  des  rechten  Sinushorns)  und  Koronarsinus (aus dem linken Sinushorn) zu finden. Interessanterweise bleibt aber bei der Maus das  linke Sinushorn als linke obere Vena cava erhalten, obwohl auch hier das linke Sinushorn kleiner als  das  rechte  ist.  Es  stellt  sich  daher  die  Frage,  ob  die  Rückbildung  des  linken  Sinushorns,  wie  bisher  angenommen, als Vorbereitung für die Bildung des Septum interatriale notwendig ist.      1   

Septum interatriale  Nachdem durch die Umformung des Sinus venosus, der zum Teil in den späteren rechten Vorhof mit  einbezogen wird, der glattwandige Teil des rechten Vorhofes entstand, wächst auch der linke Vorhof  durch  Einbeziehen  der  Vena  pulmonalis.  In  einer  Studie  über  die  Entwicklung  der  Pulmonalvene  (Webb S, Kanani M, Anderson RH, et al) wurde herausgefunden, dass die Pulmonlavene sich als neue  Struktur  im  mediastinalen  Gewebe  entwickelt  und  durch  das  dorsale  Mesokardium  in  den  linken  Vorhof  einwächst.  Vorher  war  man  davon  ausgegangen,  dass  die  Vene  aus  dem  linken  Vorhof  aussprosst und später mitsamt ihrer ersten Verzweigung einbezogen wird.   Bei  der  Trennung  des  Vorhofes  geschehen  mehrere  Dinge  gleichzeitig.  So  entstehen  die  Endokardkissen  im  Atrioventricularkanal,  während  von  dem  Dach  des  primitiven  Vorhofs  ein  muskuläres  Septum  –  das  Septum  primum  ‐    auf  diese  zuzuwachsen  beginnt.  In  dem  zugrunde  liegenden  Artikel  wird  zwischen  „echten“  Septen  und  in  der  Fachliteratur  ebenfalls  als  Septen  bezeichneten  Strukturen  unterschieden.  Ein  „echtes“  Septum  muss  aus  der  Herzwand  entspringen  und bei dessen Durchtrennung darf keine Verbindung mit dem extrakardialen Raum entstehen. Diese  Bedingungen  werden  durch  das  Septum  primum  erfüllt.    Es  wächst  genau  zwischen  den  Teilen  des  einverleibten  Sinus  venosus  und  der  Vena  pulmonalis  aus  dem  linken  Vorhofdach.  Da  sich  auf  molekularer Ebene nachweisen lässt , dass das Septum das Pitx2 Gen exprimiert,  weiß man, dass es  der  linken  Seite  entspringt.  In  einer  Studie  von  Franco  D,  Campione  M,  Kelly  R  et  al.  wurde  festgestellt, dass die rechte und linke Seite der sich entwickelnden Vorhöfe sich in der Expression von  Genen  und  Proteinen  unterscheiden.  Allerdings  wurde  ebenfalls  entdeckt,  dass  diese  molekulare  Grenze nicht der morphologischen entspricht. So reicht die molekulare linke Seite auch nach rechts  bis  zur  linken  Klappe  des  Sinus  venosus.    Da  funktionell  aber  eine  Verbindung  der  beiden  Vorhöfe  nötig ist, um die Lunge zu umgehen, bleibt zunächst eine Lücke zwischen dem herunterwachsenden  Septum primum und den Endokardkissen frei – das Foramen primum. Das Septum primum wird nicht  nur  durch  das  Wachstum  der  Endokardkissen  und  ihr  Verschmelzen  mit  der  mesenchymalen  Septumkappe gebildet, sondern es wächst zusätzlich Mesenchym aus der Atrioventrikularfurche ein.  Dieser  Mesenchymsporn  wird  als  Spina  vestibuli  bezeichnet.  So  ist  das  Septum  primum  nun  über  verschiedene  Mesenchymarten  fest  zum  Scheitel  des  Ventrikularseptums  verbunden.  Bevor  allerdings  das  Septum  primum  die  Endokardkissen  erreicht,  entsteht  durch  Apoptose  das  Foramen  secundum  im  oberen  Abschnitt  des  Septum  primum.  So  bleibt  eine  Verbindung  der  Vorhöfe  bestehen.  Die  obere  Kante  des  Foramen  secundum  ist  zunächst  das  ebene  Vorhofdach.  Erst  durch  die Einbeziehung der Verzweigungen der Lungenvene entwickelt sich eine tiefe Falte die zum Septum  secundum wird. Nach oben genannter Definition eines echten Septums ist das Septum secundum ein  Beispiel  für  ein  Septum  ohne  echte  Septumsstruktur,  denn  es  entsteht  durch  eine  Einfaltung  und  schneidet man das Septum ein, kann man Zugang zur Perikardhöhle erlangen. Dieses Septum wächst  rechts vom Septum primum in Richtung Endokardkissen. Jedoch kommt es zu keiner Verschmelzung  mit den Endokardkissen, sondern es bleibt ein Durchgang ‐  das Foramen ovale ‐  frei. So kann nun  die aus dem Septum primum entstandene Klappe gegen das Septum secundum gedrückt werden und  so die Verbindung unterbrechen, wenn sich durch die Geburt die Druckverhältnisse geändert haben.  Unterteilung des Atrioventrikularkanals  Der  Übergang  zwischen  Vorhofausweitung  und  Ventrikelanlage  bleibt  eng  und  bildet  den  Atrioventrikularkanal.  Am  Ende  der  vierten  Woche  entwickeln  sich  ein  oberes  und  ein  unteres  Endokardkissen im Atrioventrikularkanal. Dieser öffnet sich zu Beginn nur in den linken Ventrikel, da  2   

er  vom  Bulbus  cordis  durch  die  Bulboventrikularfalte  getrennt  ist.  Die  Bulboventrikularfalte  bildet  sich  während  der  Teilung  des  Atrioventrikularkanals  zurück,  wobei  sich  gleichzeitig  auch  der  Atrioventrikularkanal  nach  rechts  ausdehnt,  sodass  der  Blutstrom  nun  beide  Ventrikel  erreichen  kann.  Parallel  vergrößert  sich  auch  die  Einflussbahn  des  rechten  Ventrikel.  Durch  die  Ausdehnung  nach rechts liegt nun der größere Teil des unteren Atrioventrikularkissens über der rechten Seite des  wachsenden  muskulären  Ventrikelseptums.  Im  Gegensatz  dazu  bleibt  der  größere  Teil  des  oberen  Kissens mit  dem kleineren Teil des unteren Kissens  auf der linken Seite.  Gegen Ende der 5. Woche  teilen  also  oberes  und  unteres  Kissen  nach  ihrer  Verschmelzung  den  Atrioventrikularkanal  in  zwei  vollständige  Ostien.  Auch  hier  ist  die  Spina  vestibularis  beteiligt,  da  sie  einen  Stützpfeiler  an  der  rechten Basisseite des Septum primum  bildet. Bis auf den zentralen Teil, der als fibröse Sehne von  Todaro  bis  zur  Sinus  venosus  Klappe  reicht,  muskularisiert  dieses  mesenchymale  Gewebe.  Die  muskularisierten  Komponenten  bilden  ein  echtes  zweites  Vorhofseptum  an  der  Basis  der  Septum  primum  –  Klappe.  Die  fusionierten  Endokardkissenanteile,  die  sich  mit  dem  Ventrikelseptum  verbinden  bilden  den  fibrösen  Körper.  Durch  die  Ausbildung  von  fibro‐  adipösen  Gewebe  wird  die  Muskulatur  des anfänglichen Atrioventrikularkanals  von dem  Kammermyokard getrennt. Da es sich  hierbei um den zentralen Teil der Kissen handelt, befindet sich das fibröse Gewebe nun an der Stelle  des ehemaligen zentralen Atrioventrikularkanals. Diese Trennung ist für die elektrische Isolation von  Vorhofsmuskulatur und Kammermuskulatur nötig. Nur ein kleines Gebiet, das die erregungsleitende  atrioventrikuläre  Achse  werden  soll  behält  Kontakt,  so  behält  die  Muskulatur  direkt  vor  und  hinter  dem fibrösen Gebilde Verbindung zur Kammermuskulatur. Sie wird später den AV‐ Knoten und das  His‐  Bündel  bilden.  Der  AV‐  Knoten  liegt  beim  Erwachsenen  an  der  Spitze  des  Kochdreiecks.  Der  Boden  des  Kochdreiecks  entsteht  wahrscheinlich  durch  eine  Art  Faltung  bei  der  die  Vorhofsmuskulatur  auf  rechter  Kammermuskulatur  zu  liegen  kommt.  Außerdem  ist  zwischen  der  Muskulatur extrakardiales fibro‐ adipöses Gewebe zu finden. Diese Art der Trennung wird ebenfalls  als Septation bezeichnet, obwohl es sich dabei nach den oben genannten Kriterien um kein „echtes“  Septum handelt.  Ventrikelseptum  Die Ventrikel weiten sich am Ende der 4. Woche durch Wachstum des Myokards an der Außenfläche  und  Aushöhlung  und  Trabekelbildung  an  der  Innenfläche.  Durch  die  Ausdehnung  der  Ventrikel  entsteht  in  der  Mitte  ein  Septum  durch  die  überproportionale  Größenzunahme  der  angrenzenden  Strukturen.  Aufgrund  der  Tatsache,  dass  viele  Erkenntnisse  in  der  Embryologie  aus  Tierversuchen  stammen glaubte man, dass der Einflussbahnteil des Septums eine eigene Struktur sein müsse oder  das ein muskulärer Septumteil des Atrioventrikularkanals mit ins Ventrikelseptum einbezogen wird.  Heute  weiß  man,  dass  es  große  Unterschiede  in  der  Entwicklung  des  Ventrikelseptums  bei  Vögeln  und Säugetieren gibt. Während im Huhn, an dem viele Forschungen zu diesem Thema durchgeführt  wurden, das Septum durch Zusammenwachsen vieler übereinanderliegender Trabekel gebildet wird  und  man  weiß,  dass  der  muskuläre  Anteil  des  Pars  muscularis  des  Ventrikelseptums  aus  mehr  als  einer  embryonalen  Organanlage  entsteht,  gibt  es  beim  Säugetier  keinen  Hinweis  darauf.  In  einer  Studie am Hühnerembryo (de la Cruz MV, Gimenez – Ribotta M, Saravalli O, et al 1983) wurde mit  „Indian ink“ gezeigt, dass der Scheitel des Pars muscularis aus Endokardkissen entstand. Eine andere  Studie (van den Hoff MJB et al, 2001) zeigt auf molekularer Ebene, dass im Huhn die Endokardkissen  muskularisieren  und  ins  Septum  einbezogen  werden.  Allerdings  sind  diese  Studien  wiederum  an  Hühnern durchgeführt worden und dies beweist nicht, dass es bei Säugetieren genauso abläuft. Man  fand heraus, dass ein Antikörper für das untere Vagusganglion des Huhns im Menschen das Gewebe,  3   

das die Anlage der atrioventrikulären Fortführung bildet, markiert. So ließ sich nachweisen, dass das  Septum zwischen Einflussbahnen und Ventrikeln ein und dasselbe ist, denn der Antikörper markiert  das  Gewebe  um  das  Foramen  interventriculare.  Das  gekennzeichnete  Gewebe  ist  sowohl  interventrikulär,  ein  Gewebering  im  rechten  Ventrikel,  als  auch  atrioventrikulär.  Dies  lässt  sich  dadurch  erklären,  dass  der  rechte  Vorhof  und  die  rechte  Kammer  vor  der  Trennung  des  Atrioventrikularkanals  Kontakt  hat,  und  so    durch  den  Antikörper  markierte  Herzmuskulatur  durch  den fibro‐ adipösen Ring in den distalen Teil der Vorhofsmuskulatur gedrängt wird. Das His‐ Bündel  als verbindende Struktur zwischen Vorhof und Ventrikel, das aus dem Ring geformt wird liegt an der  Spitze des Pars membranacea des Septum interventriculare, was sich durch die bisher angenommene  Entstehung  durch  eine  zweite  muskuläre  Komponente  nicht  erklären  lässt.  Damit  das  Foramen  interventriculare  vollständig  geschlossen  wird  muss  die  subaortale  Ausflussbahn  in  den  linken  Ventrikel  geschoben  werden.  Dies  ist  notwendig,  da  der  neu  entstandene  rechte  Ventrikel  die  Entwicklung  des  gesamten  Ausflusstraktes  unterstützt.  Die  Konuswülste,  die  die  subaortale  Ausflusskomponente formen, sind Strukturen des rechten Ventrikels. Die sich entwickelnde Aorta hat  somit  direkten  Kontakt  zum  rechten  Ventrikel  und  über  das  Foramen  interventriculare  auch  zur  linken  Kammer.  Durch  die  Verschmelzung  der  Konuswülste  mit  dem  Pars  muscularis  des  Septum  interventriculare  gelangt  die  Aorta  schließlich  in  den  linken  Ventrikel  und  die  interventrikuläre  Kommunikation ist beendet. Der durch den Antikörper des Huhns markierte Gewebering ist nun ein  Ring um den subaortalen Vorraum. Die Sprenkelung des subaortalen Gewebes beweist eindeutig die  Zugehörigkeit  des  Gewebes  zum  rechten  Ventrikel.  Die  Konuswülste  werden  in  das  subpulmonale  Infundibulum und die Crista supraventricularis des rechten Ventrikels umgeformt.    Es  sind  komplexe  Vorgänge  notwendig,  um  aus  dem  einzigen  Raum  des  primitiven  Herzschlauches  ein Herz mit vier verschiedenen Räumen entstehen zu lassen. Auch wenn sich über die Bezeichnung  als  Septum  streiten  lässt,  da  die  Septen  auf  verschiedene  Weise  entstehen,  muss  man  doch  eingestehen,  dass  sie,  egal  ob  sie  der  Wand  entspringen  oder  durch  Faltung  entstehen,  doch  die  gleiche Aufgabe haben – nämlich die Trennung des Herzens in verschiedene Räume. Die Komplexität  der  Vorgänge  erklären,  warum  angeborene  Herzfehler  die  häufigste  Entwicklungsstörung  des  Menschen  darstellen.  Glücklicherweise  sind  darunter  auch  viele  winzige  klinisch  unauffällige  muskuläre Ventrikelseptumdefekte.      Literaturangaben:  „Development of the heart: septation of the atriums and ventricles“  By Robert H Anderson, Sandra Webb, Nigel A Brown, Wouter Lamers, Antoon Moorman  Heart 2003, 89:949‐958, heart.bmj.com aufgerufen am 30. März 2009    Embryologie  Keith L. Moore, T. Vidhya, N. Persaud (übersetzt und bearbeitet von Christoph Viebahn)  5. Auflage 2007    Anatomie, Band 2  Benninghoff, Drenckhahn  16. Auflage 2004    Abbildung:  http://www.ana.sote.hu/peritoneum2007/hamilton.pdf, aufgerufen am 04. April 2009 

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