Enfermedad de Darier Nuevos enfoques

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Prof. Dr. P. A. Viglioglia Act Terap Dermatol 2005; 28: 158

ENFERMEDAD DE DARIER Nuevos enfoques. Prof. Dr. Pablo A. Viglioglia PROFESOR EMÉRITO DE DERMATOLOGÍA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES

INTRODUCCIÓN

La enfermedad, descrita por Darier en 1889, es una genodermatosis caracterizada por queratinización tegumentaria particular. Aparece por lo general en la segunda o tercera década de la vida equitativamente en ambos sexos. Se expresa por un brote papuloso persistente, afecta piel, mucosas y uñas. La microscopia destaca acantolisis con clivaje suprabasal y disqueratosis peculiar, manifestada por la presencia de células singulares: cuerpos redondos y granos.

mico dominante, de alta penetrancia (95%) ubicado en el cromosoma 12 q.

Este gen codifica la bomba isomorfo2 del retículo sarco/endoplásmico Ca 2+ ATPasa (SERCA) que transporta el Ca + del citosol dentro del retículo endoplásmico para mantener baja la concentración del Ca 2+. Las bombas (ATPasas) de calcio existen en las membranas plasmáticas y en las membranas internas como las del retículo sarcoplásmico. El calcio es removido del citosol hacia el exterior de la célula o hacia el compartimiento citoplasmático secuestrador de calcio. El papel del Ca 2+ en la adhesión ETIOLOGÍA Y PATOGENIA intercelular y en la diferenciación epidérmica es importante, pero tamLa afección está determinada por bién lo es la identificación del mutaciones del gen ATP2A2, autosóCa 2+ retículo sarco/endoplásmico PATOGENIA en la ATPasa de transporte (ATP2A 2) • Se ha descubierto que la ED se debe a alteraciocomo el gen defecnes del Cromosoma 12 en el gen ATP 2A2 que tuoso. Esta es la codifica la ATPasa cálcica del retículo sarco/endobase molecular de plásmico (SERCA 2). la enfermedad de Darier (ED), des• Importancia del calcio 2+ en la adhesión y diferencubierta recienteciación de las células epidérmicas. mente.

Entre los desencadenantes de la ED se conocen calor, humedad (temporada estival), radiación ultravioleta, traumas mecánicos y el litio oral. Ciertas infecciones virales (herpes simple) y microbianas suelen agravar la enfermedad.

CLÍNICA

Al examen semiológico la ED se manifiesta por una erupción de pápulas queratóticas, amarillentas de pocos milímetros de diámetro que tienden a confluir formando placas localizadas simétricamente en las caras laterales del cuello, delante y detrás de las orejas, en frente, surcos nasogenianos, cuero cabelludo, región esternal e interescapular (áreas seborreicas). Las pápulocostras coinciden o no con los orificios foliculares; al arrancarlas dejan una depresión en infundíbulo. A nivel del dorso de las manos se observan pápulas aplanadas de tinte grisáceo o del color de la piel adyacente, idénticas a las verrugas planas juveniles. En ocasiones, a las lesiones mencionadas se agregan máculas oscuras (a veces de tipo café con leche) o hipopigmentadas (leucodermia); raramente melanodermia difusa.

En palmas y plantas las micropápulas córneas diseminadas presentan una depresión central, y condicionan el típico aspecto de la poroqueratosis de Mantoux. En cuero cabelludo presenta descamación o escamocostras. Las uñas sufren diversas alteraciones: paquioniquia, onicorrexis, coiloniquia, perionixis y en especial una muesca triangular en el borde libre. Las formas verrucosas, vegetantes, papilomatosas, se observan en los pliegues (ingles, interdigital de los pies) y cuero cabelludo. La modalidad pústuloampollar sobreviene por brotes cíclicos sobre las placas queratóticas, en raras oportunidades preceden al brote de pápulocostras. Aparecen en especial en verano, sobre las áreas descubiertas. Las mucosas se afectan con frecuencia. En la yugal y palatina suelen detectarse micropápulas blanquecinas, leucoplasiformes. Coexisten distintas variedades de glositis superficiales. Las glándulas salivales raramente se hallan involucradas; se conocen localizaciones nasales, otológicas y oculares. En faringe, esófago y recto se han descrito típicas pápulas blanduzcas, rosadas. Lesiones semejantes ubicadas en tráquea y bronquios, han sido motivo de publicaciones.

café con leche, leucodermias) que pertenecen a lesiones residuales, el examen microscópico establece la presencia de signos de ED.

TRASTORNOS ASOCIADOS En las publicaciones sobre ED se comprueba importante incidencia de alteraciones afectivas bipolares, esquizofrenia, psicosis y hasta tendencias suicidas. Entre las coincidencias dermatológicas deben mencionarse queratodermia plantar, quistes epidermoideos múltiples, hiperqueratosis palmoplantar filiforme, dermatofibroma protuberans y cutis verticis girata.

ASOCIACIONES

Psíquicas Enfermedad de Darier. Variante pápulocostrosa.

localizadas, zosteriformes, hemorrágicas, acrales. Otras comunicaciones insólitas, confirmadas por histopatología, corresponden a localizaciones en vulva, mama y cuello uterino. En las manifestaciones discrómicas (manchas

Trastornos bipolares, esquizofrenia, psicosis. Dermatológicas Queratodermia, quistes, dermatofibroma protuberans, cutis verticis girata.

Las variantes clínicas de la ED incluyen: formas unilaterales, hipertróficas,

FORMAS CLÍNICAS ◆ Pápulo costrosa diseminada. ◆ Pústuloampollar. ◆ Unilateral. ◆ Zoniforme. ◆ Hipertrófica. ◆ Localizada. ◆ Acral. ◆ Hemorrágica.

Enfermedad de Darier. Pápulas aplanadas en dorso de mano.

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HISTOPATOLOGÍA

reconocen la incidencia de las infecciones microbianas y virales.

Las evidencias microscópicas insinúan que la ED no es un trastorno de la queratinización, sino una disrupción de la unión de los desmosomas, que provoca problemas de adhesión en las células acantolíticas.

El síndrome de Kaposi - Juliusberg (erupción variceliforme) es desencadenado por la infección herpética, o por el virus de la vaccinia, sobre una dermatitis preexistente. Generalmente se trata de una dermatitis atópica infantil pero también se ha descrito en la ED. El proceso puede aparecer siguiendo a la vacunación antivariólica o, más frecuentemente por contacto con un vacunado reciente. El cuadro consiste en elementos vesiculosos, transparentes, umbilicados, de curso rápido, que aparecen en brotes sucesivos y se erosionan cubriéndose de costras. El estado general se afecta, hay fiebre, decaimiento y poliadenopatías. Si bien la mayoría de los casos siguen un curso favorable, las formas extensas y graves pueden conducir a la muerte. En la actualidad se trata exitosamente con aciclovir endovenoso (1 frasco de 240 ml diario de suspensión al 4%), y subsecuentemente oral (240 mg diarios).

Las manifestaciones histopatológicas características de la ED son disqueratosis (queratinización precoz), clivaje suprabasal, pérdida de la adhesión epidérmica (acantolisis), proyección irregular de las papilas dérmicas hacia arriba dentro de las lagunas del clivaje (vellosidades), presencia de células disqueratóticas (cuerpos redondos y granos) e hiperqueratosis. El microscopio electrónico descubre vacuolización de las células basales, disminución del número de desmosomas, y separación de los tonofilamentos de su inserción en la membrana celular.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ◆ Acroqueratosis verruciforme. ◆ Nevo epidérmico. ◆ Disqueratoma verrucoso. ◆ Enfermedad de Hailey-Hailey. ◆ Dermatosis acantolítica de Grover. ◆ Comedones disqueratóticos.

La acroqueratosis verruciforme (AV) de Hopf es una rara genodermatosis, autosómica dominante. Por lo general se inicia en la infancia y afecta a ambos sexos por igual.

A pesar de que en la mayoría de los pacientes con ED la inmunidad celular se halla conservada, tradicionalmente se

Dolci y cols, en el 2004, publicaron el primer caso de ED y carcinoma espinocelular, ambos en la mucosa oral.

Las lesiones son pápulas verrucosas o convexas, parduscas o del color de la piel adyacente. Localizan en el dorso de manos y pies, antebrazos y piernas. Se ha postulado su probable relación con la ED sobre base clínica. Recientemente se ha sugerido que la AV y la ED, son desórdenes alélicos. El examen histopatológico detecta capa córnea laminada con imagen en dientes de sierra, hiperqueratosis, hipergranulosis y aspecto ondulado de la epidermis en su totalidad.

Enfermedad de Darier. Hiperqueratosis, lagunas y áreas disqueratóticas.

Enfermedad de Darier. Forma ampollar. Cavidad acantolítica y vellosidades.

Enfermedad de Darier. Células disqueratóticas: granos y cuerpos redondos.

COMPLICACIONES

Predominio de las lesiones en zonas seborreicas.

El nevo epidérmico es una formación que en general data desde el nacimiento. Suele ser asintomático o algo pruriginoso, adopta el aspecto de placas circunscriptas, de numerosos elementos con disposición zoniforme, aún hemilateral (nevo unius lateralis), verrucosos o psoriasiformes. Se reconocen las siguientes variedades histológicas: 1) hiperqueratótico, debido al incremento simple de la capa córnea; 2) Verrucoso, con hiperqueratosis, acantosis y papilomatosis. En cuero cabelludo suele representar la primera etapa (infantil) del nevo sebáceo; 3) Epidermolítico, caracterizado por intensa vacuolizacion epidérmica que puede evidenciarse clínicamente como "nevo ampollar", y representa una forma frustra de eritrodermia ictiosiforme congénita; 4) Vegetante melanizado, con hiperqueratosis, acantosis, papilomatosis de intensa pigmentación de la basal. 5) En ocasiones el nevo epidérmico demuestra la imagen del eccema, psoriasis o neurodermitis ("nevo inflamado" de Unna, nevo verrucoso inflamado: NEVIL). El síndrome del nevo epidérmico (Solomon) comprende innumerables malformaciones asociadas. El disqueratoma verrucoso se presenta como un nódulo solitario de superficie verrucosa, con una depresión central. El crecimiento es lento y con frecuencia se observan episodios de secreción o hemorragia. Al examen microscópico aparece una depresión central ocupada por un tapón hiper o para-

queratótico. Por debajo de este se observa un espacio lacunar dentro del cual se proyectan numerosas vellosidades recubiertas por células basales. Sobre las vellosidades, y dentro del espacio quístico se hallan numerosas celulas disqueratóticas, acantolíticas.

La enfermedad de Hailey - Hailey (pénfigo crónico familiar benigno) es una genodermatosis que se transmite hereditariamente en dominancia regular y posee carácter familiar en la mitad de los casos. Suele iniciarse entre los 15 y 25 años de edad. Se desencadena por acción de distintos factores: traumatismos, sol, calor, sudoración (temporada estival), se reconoce la influencia de distintos agentes infecciosos: estáfilococo, estreptococo, Cándida albicans. Clínicamente se inicia con un brote vesicoampollar aislado en piel sana o eritematosa precedido o acompañado de prurito. Los elementos, de contenido claro o turbio, tienen el tamaño de una lenteja. Son fugaces y dejan erosiones húmedas que rápidamente se recubren de costras impetigoideas. Las ampollas y erosiones se multiplican constantemente en la periferia, constituyéndose placas circulares, circinadas o geográficas, eritematocostrosas y secretantes, cuyo perímetro está demarcado por un collarcito de epidermis desprendida. Las placas tienden a curar por el centro y se extienden periféricamente. Localizan en las caras laterales del cuello, región inguinocrural, génitoanal y axilar. En la zona inguinocrural se desarrollan fisuras, en forma de ragadías, que constituyen un importante elemento diagnóstico. En la vecindad de las placas, el signo de Nikolsky suele ser positivo. Las mucosas se afectan excepcionalmente. El estado

general es excelente; no se conocen alteraciones viscerales. El examen histológico suele detectar una escamocostra en la superficie epidérmica. Se destacan células disqueratóticas (cuerpos redondos y granos). La ampolla se origina por clivaje intraepidérmico, acantolítico, que afecta toda la capa espinosa. La acantolisis, es incompleta, las células guardan entre sí una coherencia parcial (persistencia de los puentes intercelulares). En el piso de las ampollas se observan vellosidades características. El pronóstico es benigno, pero no existe curación definitiva. La dermatosis acantolítica de Grover sobreviene después de los 40 años (98,5% de los casos) y predomina en el sexo masculino (3:1). Las lesiones elementales, que tienden a agruparse en placas, son papuloedematosas, papulovesiculosas y papuloqueratóticas, frecuentemente pruriginosas. La topografía de predilección del brote es la parte superior del tronco: región clavicular, preesternal, interescapular. Por lo general, después de semanas o meses la erupción desaparece espontáneamente. Para Grover el citodiagnóstico de Tzanck es un verdadero examen de referencia: demuestra células acantolíticas no monstruosas sin atipia nuclear. La histología detecta la existencia de 4 variedades: tipo ED; tipo pénfigo familiar benigno; tipo pénfigo y tipo espongiótico - acantolítico. Es frecuente la coexistencia de dos variedades. La inmunofluorescencia es negativa. Los comedones disqueratóticos familiares son de transmisión autosómica y se caracterizan por pápulas seudocomedonianas que predominan en los miembros, simétricamente. El examen histológico revela invaginación seudofolicular, obstruida por queratina y asociada con áreas de disqueratosis focal.

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EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

Por

lo general la ED sigue un curso crónico con exacerbaciones y remisiones. Las peorías se registran con tiempo excesivamente caluroso, exposición solar, fármacos (litio) esteroides. En ocasiones se observan remisiones espontáneas. La respuesta a los distintos tratamientos es variable.

TRATAMIENTO

LOCAL: ◆ Emolientes. ◆ Protectores

solares.

◆ Adapalene

(crema o gel al 0,1%).

◆ Calcipotriol

(Ungüento o loción).

◆ 5-FU.

El tratamiento seleccionado varía con la severidad de la afección. Los casos leves sólo requieren cremas emolientes, protectores contra el sol y evitar los ambientes muy calurosos. En estos pacientes el adapalene al 0,1%, quimioterápico del tipo retinoide, en crema o gel, puede aportar

◆ Ciclosporina. ◆ Diltiazen.

FÍSICO: ◆ Láser. ◆ Terapéutica

Entre los retinoides orales deben preferirse la acitretina (50 mg diarios) y la isotretinoína (20 - 40 mg diarios) vigilando la probable dislipidosis. En las variantes recalcitrantes se recomiendan la ciclosporina (2,5 mg/k/d) y el diltiazem (120 mg por día). Exadaktylon y cols trataron algunos casos con terapéutica fotodinámica, empleando el ácido aminolevulínico como fotosensibilizante y radiación de 110-150 mW cm2.

SISTÉMICO: ◆ Retinoides.

TRATAMIENTO

tazaroteno y el calcipotriol en ungüento o loción a la dosis de 50 microgramos por gramo o mililitro respectivamente.

fotodinámica.

ayuda. En las formas localizadas se utiliza con resultados variables el 5 fluorouracilo (sólo una hora diaria), el

Entre los métodos quirúrgicos deben mencionarse los láseres. Recientemente se han obtenido buenos resultados con el YAG láser de erbio que evita el efecto irritativo de la evaporación. ‰

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Educación Continua Autoevaluación*

Señale lo correcto 1. Enfermedad de Darier (ED): a) prevalece en la niñez b) su herencia es autosómica recesiva c) el calor y la humedad son desencadenantes d) todas son correctas 2. Manifestaciones clínicas de la ED: a) erupción de pápulas queratóticas en areas seborreicas b) pápulas aplanadas en dorso de manos c) micropápulas en palmas y plantas d) formas verrucosas en pliegues 3. Las uñas en la ED presentan: a) onicolisis b) leuconiquia c) melanoniquia d) onicorrexis

4. Variantes clínicas de la ED: a) pápulocostrosa b) pústuloampollar c) hemorrágica d) todas son correctas 5. Manifestaciones histopatológicas de la ED: a) clivaje suprabasal b) hiperqueratosis c) cuerpos redondos y granos d) todas son correctas 6. La/s mucosa/s comprometida/s en la ED: a) yugal y palatina b) nasal c) faringe d) esófago e) todas son correctas

7. a) b) c) d) e) f)

Tratamiento local de la ED: calcipotriol corticoides 5- FU tacrolimus ninguna es correcta sólo son correctas a y c

8. Tratamiento sistémico de la ED: a) corticoides b) retinoides c) ciclosporina d) todas son correctas e) sólo son correctas b y c

Señale verdadero o falso 9. La ED se debe a alteraciones del cromosoma 12 en el gen ATP 2 A 2 F V 10.Diversos trastornos psiquiátricos pueden asociarse a la enfermedad de Darier F V

* Las respuestas serán publicadas en el próximo número

RESPUESTAS CORRECTAS DEL NÚMERO ANTERIOR

Enfermedad de Crohn Prof. Dr. Pablo A. Viglioglia Act. Terap. Dermatol., 2005; 28: 86 1. 2. 3. 4. 5.

d d d e d

6. 7. 8. 9. 10.

e d b V V