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Lindsay H. Allen

RESUMEN La deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro es el problema nutricional más prevalente en las mujeres embarazadas. El grado en que la deficiencia de hierro y la anemia afectan la salud de la madre y del recién nacido todavía no es bien conocido. Esta revisión describe la evidencia más bien circunstancial sugiriendo que la anemia materna y/o la deficiencia de hierro pueden estar asociados con parto prematuro, posiblemente con menor aumento de peso durante el embarazo, deficiente estado inmunológico materno, menor peso de nacimiento y alteraciones en la conducta de los niños hijos de madres anémicas. A pesar de un consenso generalizado en contrario, es probable que las reservas maternas durante el embarazo afecten las reservas de hierro del recién nacido. Sin embargo, esta posibilidad no ha sido evaluada sistemáticamente en estudios randomizados, caso-control, que incluyan un número adecuado de mujeres anémicas y en los cuales se controlen posibles variables de confusión. Esta incertidumbre ha llevado a controversias entre agencias preocupadas por el tratamiento y la prevención de deficiencia de hierro durante el embarazo. En razón de la tan elevada prevalencia de deficiencia de hierro durante el embarazo, y de las evidencias circunstanciales sobre sus efectos nocivos sobre la función materna y de los recién nacidos, investigaciones para resolver estos interrogantes son urgentemente necesarias. I. Prevalencia de la deficiencia de hierro y anemia durante el embarazo La deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro son los problemas nutricionales más prevalentes en el embarazo. En los países en desarrollo la prevalencia de anemia en el embarazo promedia 56%, con valores entre 35 y 75% entre diferentes regiones del mundo. En los países industrializados, la prevalencia es menor, pero de todas maneras importante, promediando 18%. El porcentaje de embarazadas con niveles bajos de hemoglobina se estima en 39% para toda América Latina, con rangos entre 37% en América Central y del Sur y 52% en el Caribe (1). Para poner estas cifras en cierto contexto, la anemia también afecta a 43% de las mujeres no embarazadas en los países en desarrollo, 12% en los países desarrollados y 30% en América Latina. La prevalencia de deficiencia de hierro, que antecede a la anemia, es mucho mayor. Aún en los países industrializados, en ausencia de suplementación con hierro, la concentración de ferritina sérica al final del embarazo cae a valores de deficiencia (2-6). Metabolismo del hierro durante el embarazo

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Las principales modificaciones en el metabolismo del hierro que ocurren durante el embarazo incluyen la cesación de las menstruaciones, la expansión de la masa de glóbulos rojos en aproximadamente 20%, y el depósito de importantes cantidades de hierro en el feto y en la placenta. La expansión de la masa de glóbulos rojos es máxima alrededor de las semanas 20 a 25 de gestación y es probablemente responsable de la marcada caída en la ferritina que se observa entre las semanas 12 a 15; la mayor captación de hierro por el feto ocurre después de la semana 30, cuando la ferritina sérica materna permanece relativamente constante. De esta manera, las necesidades de hierro de la placenta y del feto son principalmente satisfechas por un aumento en la eficiencia de la absorción de hierro por parte de la madre durante las últimas 10 semanas de gestación. La transferrina sérica circulante aumenta alrededor de 250% entre la concepción y el término de la gestación probablemente en respuesta a estímulos estrogénicos (7). El hierro fetal es derivado de la transferrina materna, que transporta hierro a receptores de transferrina en la superficie apical del sinciciotrofoblasto placentario (la capa de células de células que separa las circulaciones fetal y materna). La holotransferrina es endocitada por estas células y la apotransferrina devuelta a la superficie celular. El hierro así disociado se une a la ferritina de la célula placentaria, de la cual es captada por apotransferrina en la superficie basolateral (fetal) de las células y entra a la circulación como holotransferina (8). La cantidad de hierro transferido a través de la placenta depende de dos factores: del número de receptores de transferrina en el lado apical (materno) de las células placentarias y de la concentración de ferritina en las células. El número de receptores de transferrina está aumentado si el hierro celular es bajo, y disminuido si es elevado. La síntesis de ferritina por la placenta puede prevenir una transferencia excesiva de hierro al feto (9). Estos dos mecanismos ayudan para mantener un flujo constante de hierro desde la madre hacia el feto y reducen los riesgos de deficiencia o de toxicidad en el feto. Sin embargo, según se discutirá más adelante, las reservas fetales de hierro reflejan en cierta medida el estado nutricional en hierro de la madre. Cuando el hierro fetal es elevado, como en el caso la de elevada síntesis de hemoglobina que ocurre en los embarazos diabéticos, el feto puede ser capaz de movilizar sus propias reservas para mantener la eritropoyesis (10). Requerimientos de hierro durante el embarazo Para mujeres adultas en edad fértil, no embarazadas, los requerimientos promedio de hierro se han estimado en 1.36 mg/día; aproximadamente la mitad de este hierro es requerido para reemplazar las pérdidas menstruales. Durante el primer trimestre del embarazo los requerimientos son menores debido a la cesación de las menstruaciones; los depósitos de hierro pueden hasta aumentar (12). Alrededor de la 16ª semana de gestación el volumen sanguíneo materno y la masa de glóbulos rojos se expanden considerablemente de manera tal que los requerimientos aumentan notablemente. La necesidad de hierro aumenta casi linealmente hasta el término de la gestación; aunque la expansión de la masa sanguínea cesa en las últimas 5-10 semanas de embarazo, durante el tercer trimestre la eritropoyesis aumenta y la placenta acumula hierro. El total de hierro requerido en un embarazo es aproximadamente 840 mg (13,14); de éstos, 350 mg son transferidos al feto y a la placenta, 250 mg se pierden como sangre durante el parto, y 240 mg son pérdidas basales. Además, 450 mg son empleados en la expansión de la masa eritrocitaria circulante y contribuye a la depleción de los depósitos de hierro durante la gestación. Sin embargo la mayor parte de este hierro es retenido después del parto y devuelto a los depósitos (15). Es

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importante mencionar que aún en los países desarrollados, numerosas mujeres llegan a embarazarse con depósitos de hierro disminuidos, o agotados. En promedio son necesarios cerca de 5.6 mg de hierro absorbido por día durante el segundo y tercer trimestre, o sea 4,2 mg por día más que en las mujeres no embarazadas (18). Asumiendo que la ingesta de hierro no-heme es de 12 mg/día en los países industrializados (11,14,18) y que la ingesta de hierro heme es de 2-3 mg/día, de los cuales 23% es absorbido, la ingesta promedio de hierro no-heme debería ser aumentada en aproximadamente 50% durante los dos últimos trimestres del embarazo. El cambio en la eficiencia de la absorción de hierro en cada trimestre es controvertido, principalmente por las diferentes metodologías que han sido empleadas para estudiar el tema: la dosis de hierro, si el hierro fue o no dado con las comidas, la biodisponibilidad del hierro dado con las comidas y el método empleado para establecer la absorción del hierro. Por ejemplo, en mujeres suecas no suplementadas con hierro, la absorción de una dosis única de 100 mg de hierro no-heme administrado luego de un ayuno de 12 horas promedió 6,5% (rango 1.2-11.0%) a las 12 semanas de embarazo, 9.2% (3.2-17.9) a las 24 semanas y 14.4 (5.9-24.7) a las 35 semanas (15). La absorción fue estimada por conteo de radioactividad de cuerpo total 10-20 días después de la administración de un isótopo radioactivo de hierro. La eficiencia de absorción observada en este estudio está muy por debajo de lo que es necesario absorber en el embarazo, de manera tal que habría una deficiencia acumulada de aproximadamente 600 mg a lo largo de los últimos dos trimestres de gestación (18). La mayoría de los estudios de absorción de hierro durante el embarazo sufren de la limitación de que los isótopos de hierro han sido dados en ausencia de comidas (19,20). Recientemente la absorción de un isótopo estable agregado a comidas fue estudiado secuencialmente en un grupo de doce embarazadas inglesas no suplementadas (21). La absorción fue medida por la administración simultánea de isótopos por vía oral e intravenosa, método que posiblemente sea más válido en el embarazo que el método habitual de incorporación del isótopo a la hemoglobina luego de una dosis oral de isótopo. Las comidas contenían 3.2 mg de hierro no-heme de biodisponibilidad intermedia, equilibrados con el isótopo. La absorción promedio fue 7.2% (4.910.9) a las 12 semanas, 36.3% (27.6-47.3) a las 24 semanas, 66.1% (57.1-76.2) a las 36 semanas y 11.3% (6.0-21.2) después de que las menstruaciones reaparecieran y que la lactancia hubiese terminado (a las 16-24 semanas después del parto). Las mujeres con ferritinas más bajas absorbieron más hierro a las 12 y 24 semanas, pero no a las 36 semanas cuando las ferritinas eran bajas en todas las mujeres del estudio. De esta manera, en este estudio las mujeres alcanzaron la eficiencia de absorción calculada para satisfacer sus requerimientos (o sea cerca de 50% más en los dos últimos trimestres de embarazo), aunque estaban en su mayoría deplecionadas en hierro al finalizar el embarazo. En otro estudio de absorción de hierro en el embarazo, realizado en Suecia, también se encontró un incremento de 10 veces en la absorción de hierro a lo largo del embarazo, pero los valores eran sólo 1.5% a las 12 semanas y 14.6% al final del embarazo (15). Explicaciones posibles para estos tan bajos porcentajes de absorción son una menor biodisponibilidad del hierro de las comidas, de prueba y el hecho que se administrara una importante dosis de hierro (100 mg). Con respecto a esto último, basado en la incorporación de un isótopo oral a los eritrocitos en el tercer trimestre, Hahn et al. (19) demostraron que de una dosis de hierro de 120 mg era absorbido un 9%, comparado con 26% de una dosis de 18 mg. En razón de que existe una discrepancia de por lo menos 5 órdenes de magnitud entre estudios respecto a la absorción de hierro durante el embarazo, mayor información es obviamente necesaria sobre este tema. Estudios futuros deberían incluir la absorción de hierro de comidas por parte de

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mujeres en poblaciones con dietas de baja biodisponibilidad del hierro, y con alta prevalencia de deficiencia de hierro. Los depósitos de hierro y la hemoglobina tienden a recuperarse espontáneamente hasta aproximarse a los valores previos al embarazo durante los primeros meses después del parto (2,15), fundamentalmente a partir del hierro liberado por la destrucción del aumento de la masa de glóbulos rojos que tuvo lugar durante el embarazo. La falta de menstruaciones durante el postparto también colabora en la recuperación de los depósitos de hierro, pues la secreción de hierro en la leche es relativamente baja (8.5 mg/l) también

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tenían ferritinas bajas. Además, la concentraciones séricas de TfR no caían a lo largo de la gestación, de manera que en el tercer trimestre sus valores eran los mismos que los de mujeres no embarazadas. En otro estudio estaban elevados en los inicios del embarazo, cuando ocurre la máxima expansión de la masa eritrocitaria; lamentablemente en este estudio no se obtuvieron otros indicadores de estado nutricional en hierro (26). Los TfR diferenciaron mejor a mujeres jamaiquinas que recibieron suplementos de hierro de aquellas que no los recibieron (27). La concentración de TfR aumentó en promedio 3.27 ± 0.73 mg/ml en el grupo no suplementado comparado con una leve declinación de 0.3 ± 0.5 mg en las mujeres suplementadas. A diferencia de la ferritina y otros indicadores de estado nutricional en hierro, los TfR no son afectados por las infecciones ni por la inflamación (28) por lo que deberían ser especialmente útiles en países y regiones donde la prevalencia de infecciones es elevada (29). La combinación de TfR, ferritina y hemoglobina posiblemente sea el mejor indicador de estado nutricional en hierro durante el embarazo, y quizás también en la infancia donde la razón de TfR a ferritina es la misma que en los adultos (31); esta razón se considera muy sensible al estado nutricional en hierro porque mientras que la ferritina evalúa la cantidad de hierro de depósitos, los TfR reflejan la necesidad de hierro tisular. (30). CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO EN EL EMBARAZO La deficiencia de hierro o anemia en la madre puede tener efectos nocivos sobre la madre y su niño. La mayoría de los efectos adversos que se han comunicado requieren de mayor documentación y cuantificación, y son pobremente comprendidos. Esta es un área de prioridad para futuras investigaciones en razón de la muy alta prevalencia de anemia y de deficiencia de hierro en las embarazadas. Aumento de peso de la madre en el embarazo El aumento de peso durante el embarazo se correlacionó positivamente con la hemoglobina materna en un reciente estudio bien controlado, sin intervención, en los EE.UU. (32). Sin embargo cualquier causalidad deberá ser confirmada mediante estudios de intervención con hierro suplementario porque habitualmente bajas ingestas de hierro se asocian con inadecuado consumo de energía y de otros nutrientes. Mortalidad materna La mortalidad materna en el parto puede ser substancialmente mayor en embarazadas anémicas, sobre todo si la anemia es severa (hemoglobina < 4 g/dl) (1,33-37). Esto debe ser confirmado por medio de estudios de intervención bien diseñados, prospectivos, porque la mayoría de la información disponible consiste en comunicaciones sobre asociaciones entre niveles de hemoglobina y ulterior mortalidad, en los cuales el escaso número de madres que murió tenía anemia. En estudios sin intervención ha habido escaso control de variables de confusión en el sentido que la mayor mortalidad podría ser causada por el mal estado nutricional o de salud de la madre, por mal cuidado médico, y por las características del medio ambiente de las mujeres con anemia. Sin embargo, en 1958 aún moderada anemia (hemoglobina < 8.9 g/dl) se ha asociado con el doble de riesgo de muerte materna en Inglaterra (38, citada por Viteri en referencia 18). Los mecanismos involucrados en la mayor mortalidad de las mujeres anémicas no son bien

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comprendidos. La insuficiencia cardíaca durante el trabajo de parto ha sido identificada como causa en la anemia severa (3). Las madres anémicas toleran peor las pérdidas de sangre durante el parto, tienen menor resistencia a las infecciones y tienen peor cicatrización de las heridas (1). La importancia relativa de estos problemas requiere de estudios más sistemáticos para minimizar el riesgo de mortalidad para las innumerables mujeres que son anémicas en la gestación tardía. Morbilidad materna Prácticamente no existe información sobre el impacto de la anemia materna o de la deficiencia de hierro sobre las tasas y severidad de infecciones durante el embarazo, aún cuando es sabido que la deficiencia de hierro puede perturbar la función inmunitaria. Embarazadas en la India, severamente anémicas, o con niveles bajos de transferrina mostraron bajos índices de estimulación linfocitaria (39). En otro grupo de embarazadas hindúes, la suplementación con hierro mejoró la estimulación de los linfocitos (40). Estudios futuros deberían confirmar el impacto de suplementos de hierro durante el embarazo sobre la morbimortalidad materna. Bajo peso de nacimiento y prematurez Tan temprano como a las 9-11 semanas de gestación, momento pico de la producción de gonoadotrofina coriónica (GC), la hemoglobina materna se correlaciona negativamente con las concentraciones plasmáticas de GC y de lactógeno placentario (41). Las placentas de las mujeres anémicas son más pesadas como respuesta a la hipoxia (42). El árbol villoso placentario está reducido pero la membrana vellositaria es más delgada para mantener la capacidad de difusión (43). Para las 18 semanas de gestación el volumen placentario está negativamente correlacionado con la hemoglobina y ferritina maternas (44). Queda por determinar si estos tempranos cambios hormonales afectan el peso y volumen placentarios. El bajo peso de nacimiento se asocia tanto con niveles bajos como altos de hemoglobina o hematocrito en las madres (45), pero estos extremos podrían deberse a otros factores de riesgo que en realidad serían los causantes del bajo peso de nacimiento (p.ej. desnutrición materna grave con incapacidad para incrementar la masa eritrocítica o falta de la expansión del volumen sanguíneo por inadecuada síntesis de albúmina); ninguna de estas hipótesis ha sido verificada. Además, en razón de que los valores de hematocrito y de hemoglobina tienden a aumentar en el tercer trimestre del embarazo desde un nadir en el segundo, el bajo peso de nacimiento causado por el parto prematuro estará asociado con baja hemoglobina y hematocrito (14). Suplementos de hierro administrados a mujeres embarazadas en un estudio finlandés bien controlado no tuvieron efecto sobre el peso de nacimiento (46); tampoco en un estudio inglés de suplementación con vitaminas y minerales que incluían hierro (47); ni en una población australiana de bajos ingresos (48). En contraste, en los pocos estudios que incluyeron un número importante de mujeres deficientes en hierro, la suplementación con hierro aumentó significativamente el peso de nacimiento (49-51). Desde hace muchos años existe evidencia descriptiva de la asociación -que toma forma de U- entre hemoglobina o hematocrito de la madre y la menor duración de la gestación (52-54). En un reciente estudio en los EE.UU., en el cual se controlaron numerosos factores de confusión durante el análisis estadístico, la anemia se asoció con un riesgo relativo 2.7 veces mayor de parto prematuro (