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Eur Respir J 2005; 6: 157-178 Copyright©ERS Journals Ltd 2005

REVISIÓN

Asma durante el embarazo: mecanismos e implicaciones del tratamiento V.E. Murphya,b, P.G. Gibsona, R. Smithb y V.L. Cliftonb

RESUMEN: El asma está alcanzando unas cifras de prevalencia que van en aumento en todo el mundo. Numerosos estudios de cohorte históricos y prospectivos han investigado los efectos del asma de la madre sobre el resultado del embarazo; sin embargo los datos obtenidos no han aportado resultados esclarecedores y muchos estudios no han utilizado clasificaciones estándar para determinar la gravedad del asma. En términos generales, los estudios sugieren que las mujeres asmáticas tienen mayor riesgo de neonatos con menor peso al nacer, partos prematuros y complicaciones tales como preeclampsia, especialmente cuando el asma carecía de control activo con corticosteroides inhalados. El embarazo de un feto femenino puede aumentar, muy en particular, el riesgo de estos resultados. Además, el embarazo produce efectos sobre la evolución del asma. El riesgo de una exacerbación que requiera intervención médica puede llegar a ser del 50% en mujeres con asma grave y esto puede incrementar el riesgo de resultados adversos, en particular falta de peso al nacer y partos prematuros. Los mecanismos responsables de los cambios observados en el asma durante el embarazo, o las alteraciones en los resultados del embarazo debidas al asma no se han investigado en profundidad. Los procesos inflamatorios maternos pueden contribuir a reducir el crecimiento fetal por medio de alteraciones en la función de la placenta. El tratamiento del asma, al reducir la inflamación materna y prevenir las exacerbaciones, resulta seguro para su utilización en mujeres embarazadas y contribuye a obtener mejores resultados tanto en la madre como en el feto. Eur Respir J 2005; 25: 731-750.

AFILIACIONES aDept. of Respiratory and Sleep Medicine, and bMothers and Babies Research Centre, Hunter Medical Research Institute, University of Newcastle, NSW, Australia. CORRESPONDENCIA V.L. Clifton, Mothers and Babies Research Centre Endocrine Unit John Hunter Hospital Locked Bag 1 HRMC Newcastle NSW 23,0 Australia Fax: 61 249214394 Correo electrónico: [email protected] Recibido: 20 de julio de 2004. Aceptado: 30 de septiembre de 2004.

PALABRAS CLAVE: asma, corticosteroides, falta de peso al nacer, placenta, embarazo.

l asma es uno de los procesos crónicos más frecuentes que causa complicaciones en el embarazo. Se dispone de datos para asegurar que el asma puede tener un impacto adverso sobre los resultados del embarazo, y por otra parte, que el embarazo puede provocar cambios en el estado clínico de una mujer con asma. La posibilidad de entender los mecanismos que contribuyen a estos hechos no sólo afectará al control del asma y del embarazo, sino que puede ser importante respecto a los condiciones prenatales que provocan el aumento de la prevalencia del asma. En esta revisión, la interacción entre asma y embarazo se examina en términos de resultados clínicos y mecanismos subyacentes. Esta revisión incluye, por tanto, las implicaciones que tienen estos resultados para el tratamiento del asma durante el embarazo.

E

EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

PREVALENCIA DEL ASMA EN MUJERES EMBARAZADAS

La prevalencia del asma entre mujeres embarazadas va en aumento1-3. Los cálculos estimados recientemente en Estados Unidos sugieren que 3,78,4% de las mujeres embarazadas padecieron asma entre 1997 y 2001, lo que supone un aumento de 3,2% respecto al período de 198819943. Las diferencias en las definiciones del asma, que incluyen tanto el asma diagnosticada por el médico, como si el paciente ha experimentado un episodio de asma o un ataque de asma en los 12 meses previos, contribuyen a las distintas estadísticas sobre prevalencia. Kwon y cols.3 encontraron que entre las mujeres con edad de concebir que respondieron afirmativamente que padecían asma habitualmente, sólo 61,3% también respondieron afirmativamente haber padeciVOLUMEN 6 NÚMERO 3

European Respiratory Journal ISSN 0903-1936 para la versión impresa ISSN 1399-3003 para la versión en red

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V.E. MURPHY ET AL

ASMA DURANTE EL EMBARAZO

do un episodio de asma durante el año anterior. En Australia, el porcentaje de asma es uno de los mayores del mundo4,5. En un estudio realizado en 1995 en el oeste de Australia se comprobó que 12,4% de las mujeres embarazadas padecían habitualmente asma y 8,8% experimentaron una exacerbación o utilizaron fármacos para el asma durante el embarazo6. El asma es la enfermedad respiratoria que, con más frecuencia, complica los embarazos y representa un tema de importancia de salud pública. EFECTO DEL ASMA MATERNA SOBRE LOS RESULTADOS DEL EMBARAZO

Silverman7

En 1961, Schaefer y declararon que: “La mujer embarazada puede estar segura de que su asma no tendrá consecuencias ni sobre su embarazo ni sobre el resultado de su parto”. Sin embargo, entre 1950 y 1962, se informó en Inglaterra y Gales de 19 muertes maternas relacionadas con el asma8 y en las décadas siguientes, numerosos estudios epidemiológicos han demostrado que las mujeres asmáticas tienen un factor de riesgo aumentado en los resultados adversos en el embarazo. La siguiente sección contiene una revisión detallada de > 30 estudios, que han examinado los resultados adversos tanto en el embarazo como perinatales en las mujeres con asma. La metodología utilizada difiere enormemente en los 12 estudios de cohorte históricos (tabla 1), dos estudios de casos y testigos, tres estudios transversales, cuatro series de casos y 13 estudios de cohorte prospectivos (tabla 2). Estos estudios han dado resultados conflictivos y muchos no han utilizado tratamientos estándar, control clínico o sistemas de clasificación. Estudios de cohorte históricos

La mayoría de los estudios previos sobre asma y embarazo eran estudios de cohorte históricos que tenían la ventaja de ofrecer una amplia perspectiva sobre el asma14-16. Mientras que en muchos de ellos se observaba un impacto adverso del asma sobre los resultados del embarazo, los resultados están limitados por la escasa información disponible sobre la gravedad del asma, la progresión del proceso y la medicación utilizada durante el embarazo17. En los estudios basados en la revisión de los registros médicos se puede obtener información clínica más detallada y evitar desviaciones de repetición, pero tienen varias desventajas, incluyendo la posibilidad de que el asma leve no haya sido documentada14,16,17, y que estos casos hayan sido, posiblemente, incluidos en el control de la población29. Este hecho puede infravalorar algunos efectos del asma sobre los resultados del embarazo. Los posibles factores que contribuyen a confusión tales como, el hábito de fumar de las madres o el estatus socioeconómico no se incluyen de forma sistemática en los registros administrativos16 y es posible que se produzcan errores en la codificación o al introducir datos14,16,34. Además, como estos estudios se basan en los análisis de datos retrospectivos, no existe posibilidad de estudiar los mecanismos asociados35. A pesar de estos inconvenientes, la gran cantidad de individuos incluidos en estos estudios les confieren más capacidad para detectar las asociaciones entre el asma materno y los resultados adversos de los embarazos, y entonces se puede hacer un seguimiento a través de pequeños estudios prospectivos. 158

VOLUMEN 6 NÚMERO 3

Gordon y cols.9 publicaron en 1970 el primer gran estudio realizado con mujeres asmáticas embarazadas. Se incluyeron en sus análisis pacientes con asma tratada (n = 277) y 16 de ellas con procesos de asma grave caracterizado por ataques regulares durante el embarazo. Cuando se revisaron los antecedentes étnicos no se halló en las madres asmáticas ni aumento en la incidencia de partos prematuros ni falta de peso al nacer. Sin embargo, hubo un número relativamente grande de muertes maternas (n = 5) o perinatales (n = 16), que aparecieron con más probabilidad en las asmáticas graves9. Bahna y Bjerkedal10 utilizaron el registro médico de nacimientos de Noruega (1967-1968) para examinar los embarazos de 381 asmáticas y > 112.000 controles que no habían padecido ninguna enfermedad antes o durante el embarazo. Las complicaciones del embarazo, incluyendo hiperémesis del embarazo, hemorragia y toxemia, fueron dos veces más frecuentes en las pacientes asmáticas, de la misma forma que lo fueron las intervenciones durante el parto, parto inducido y complicaciones en el parto. Hubo un mayor índice de mortalidad neonatal, menor peso al nacer, partos prematuros e hipoxia durante el parto, en los bebés de las madres asmáticas. Aunque no se suministró información sobre el tratamiento para el asma, este estudio se llevó a cabo antes de que los corticosteroides inhalados estuvieran disponibles en el mercado (ICS), del término inglés inhaled corticosteroids, y en una época en que los broncodilatadores eran el principal tratamiento utilizado para el asma10. Lao y Huengsburg11 estudiaron a 87 pacientes asmáticas que dieron a luz entre 1984 y 1987 en Hong-Kong. Muchas de estas pacientes no tenían necesidad de fármacos para el asma y se consideró que estaban en remisión durante el período que duró el estudio (n = 33). El resto de las pacientes fueron tratadas con broncodilatadores y algunas con ICS o corticosteroides por vía oral. Las madres que padecían asma fueron significativamente más propensas a tener bebés con menor peso al nacer, utilizar analgesia epidural o necesitar cesárea, en comparación con el grupo control cuando se agruparon por edad y número de partos. Cuando se analizaron los datos del tratamiento para el asma, en las mujeres que no utilizaban ningún tipo de medicación se observó mayor incidencia de falta de peso al nacer, y en aquellas que estaban tomando medicación se observaron más casos de cesárea11. Los efectos del asma y la medicación para el asma sobre los resultados del embarazo se examinaron en un estudio de base de datos perinatal en California entre 1985 y 1990, en el que se compararon mujeres asmáticas (n = 81) con 130 casos control seleccionadas entre la población de referencia12. Las asmáticas tenían mayor riesgo de cesáreas, partos prematuros o partos y ruptura prematura de las membranas (PPROM), del término inglés preterm premature rupture of membranes. El aumento significativo en la falta de peso al nacer se observó sólo en las pacientes asmáticas que dependían de tratamiento oral con esteroides (n = 50). Sin embargo, este hecho se vio influido por un índice elevado de partos prematuros (54%) en este grupo, que es un hecho nada frecuente. Las pacientes que sólo utilizaban tratamientos sin prescripción fueron excluidas y, por lo tanto, este estudio representaba al grupo de las asmáticas más graves12. Sin embargo, el efecto del asma grave no se pudo aislar del de la utilización de esteroides orales. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

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V.E. MURPHY ET AL

TABLA 1

ASMA DURANTE EL EMBARAZO

Estudios de cohorte históricos para examinar el efecto del asma materna sobre los resultados del embarazo

Autor, año

Población estudiada

Gordon y cols., Estados Unidos 19709 Bahna y Noruega, Bjerkedal, 197210 1967-1968

Lao y Huengsburg, Hong-Kong, 199011 1984-1987

Definición del asma

Tamaño de la muestra

Utilización de ICS

Malos resultados asociados con el asma

Asma con tratamiento activo Salud de la madre documentada por la comadrona o el médico en el registro del nacimiento Historial de asma

30.861 (todos) 277 (asma) 112.530 (control) 381 (asma)

Anterior a ICS Anterior a ICS

Muerte perinatal Bajo peso al nacer (asma grave) Parto prematuro, bajo peso al nacer, hiperémesis, hemorragia, toxemia, parto inducido/complicado, mortalidad neonatal

87 (control) 87 (asma)

11% utilizaron beclometasona

Bajo peso al nacer (madres que no recibían tratamiento para el asma), cesárea (madres que utilizaban broncodilatadores) Cesárea por sufrimiento fetal, Preeclampsia, hipertensión ruptura prematura de membranas, crónica, malformaciones diabetes gestacional congénitas, IUGR (asma dependiente de esteroides), bajo peso al nacer (asma dependiente de esteroides) Hipertensión inducida por el embarazo

Perlow y cols., 199212

Estados Unidos, 1985-1990

Diagnóstico de asma informado en la base de datos perinatal

130 (control) 81 (asma)

Confuso

Lehrer y cols., 199313

Estados Unidos, 1987-1991

Historial de asma o asma que requiere tratamiento

136 utilizaban ICS

Demissie y cols., Estados Unidos, 199814 1989-1992

Diagnóstico de asma registrado en la base de datos

22.680 (control) 1.435 (historial de asma) 136 (asma con tratamiento) 9.156 (control) 2.289 (asma)

13.709 (control) 817 (asma)

Confuso

Desconocido

Parto prematuro, bajo peso al nacer nacimiento postérmino, mortalidad infantil

Desconocido

Parto prematuro, preeclampsia, hipertensión inducida por el embarazo, hemorragia pre y posparto, ruptura prematura de las membranas, cesárea Pequeño tamaño para la edad gestacional, hipertensión inducida por embarazo, corioamnionitis, preeclampsia, parto pretérmino Pequeño tamaño para la edad gestacional (usuarias de teofilina), peso y tamaño reducido al nacer (madres que redujeron el fármaco de tratamiento durante el embarazo) Cesárea

Alexander y cols., 19981

Canadá, 1991-1993

Kallen y cols., 200015

Suecia, 1984-1995

Registrada en los informes prenatales o en los formularios de admisión a Maternidad Registrado por la comadrona

Wen y cols., 200116

Canadá, 1989-1996

Diagnóstico registrado en la base de datos

36.985 (todas las mujeres embarazadas) 15.512 (asma) 34.688 (control) 8.672 (asma)

Liu y cols., 200117

Canadá 1989-1996

Diagnóstico registrado en la base de datos

8.772 (control) 2.193 (asma)

Olesen y cols., 200118

Dinamarca, 1991-1996

Norjavaara y De Verdier, 200319

Suecia, 1995-1998

Mujeres primíparas con 8.717 (control) diagnóstico de asma y 303 (asma) utilización de fármacos de prescripción para el asma Información personal 293.948 (todas) 2.968 (asma)

Desconocido

Desconocido

22,5% utilizaban ICS

Todas utilizaban budesonida

Hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia, bajo peso al nacer, parto prematuro, malformaciones congénitas Hemorragia pre y posparto

Malos resultados no asociados con el asma

Hemorragia posparto

Cesárea, diabetes gestacional, parto prematuro, hipertensión inducida por embarazo Malformaciones congénitas

Muerte fetal

Malformaciones congénitas

Malformaciones congénitas

Mortinatos, malformaciones congénitas, peso reducido al nacer, longitud gestacional reducida

ICS: corticosteroides inhalados; IUGR: crecimiento intrauterino restringido.

En una cohorte histórica de casi 25.000 mujeres embarazadas en Canadá se observó una asociación significativa entre la hipertensión inducida por el embarazo (PIH), del término inglés pregnancy-induced hipertensión, y el asma, que fue tratada con ICS durante el embarazo13. De las 1.435 mujeres diagnosticadas con historial de asma, sólo en 136 se conside-

ró que sufrían asma durante el embarazo, definido por la necesidad de administrar tratamiento. La asociación entre historial de asma y PIH no fue significativa tras el ajuste de los factores que inducían a confusión. Aquellas mujeres con tratamiento para el asma puede que tuvieran un proceso más grave, pero el papel que desempeña la gravedad del proceso

EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

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V.E. MURPHY ET AL

ASMA DURANTE EL EMBARAZO

TABLA 2

Estudios de cohorte prospectivos para examinar el efecto del asma materna sobre los resultados del embarazo

Autor, año

Población estudiada

Definición del asma

Tamaño de la muestra

Utilización de ICS

Control activo de las pacientes

Dombrowski y cols., 198619

Estados Unidos, 1982-1985

Sin especificar

116 (control) 153 (asma) 85 teofilina

Desconocido

No

Stenius-Aarniala y cols., 198821

Finlandia, 1978-1982

Según criterios ATS22

198 (control) 181 (asma)

Algunas mujeres utilizaron beclometasona < 400 µg.día-1

Sí

Preeclampsia, cesárea

Stenius-Aarniala y cols., 199623

Finlandia, 1982-1992

Según criterios ATS22

237 (control) 504 (asma)

Budesonida o beclometasona utilizado por 70% de las pacientes

Sí

Cesárea selectiva, Diabetes gestacional, parto preeclampsia (madres sin pretérmino, mortalidad ataques activos vs. control) perinatal, malformaciones congénitas, placenta previa, ruptura prematura de las membranas

3.859 (control) 32 (asma)

Desconocido

No

Partos pretérmino (historia de asma en los 12 meses anteriores) (problemas respiratorios durante el embarazo)

8% utilizaron ICS

Sí

Doucette y Bracken, Estados Información personal Unidos, o diagnóstico 199324 1980-1982 registrado en los informes clínicos Schatz y cols., 199525

Estados Unidos, 19781990

Diagnóstico clínico 486 (control) durante el embarazo, 486 (asma) incluyendo pruebas de función pulmonar

Java y cols., 199526

India, 1983-1992

Según criterios ATS22

Minerbi-Codish y cols., 198827

Israel, 1993-1994

Sobande y cols., 200228

Malos resultados asociados con el asma

Malos resultados no asociados con el asma Preeclampsia (incidencia reducida en las usuarias de teofilina dentro del grupo con asma) Parto inducido, duración reducida de gestación, peso reducido al nacer, mortalidad perinatal, malformaciones congénitas

Bajo peso al nacer

Parto pretérmino, preeclampsia, diabetes gestacional, bajo peso al nacer, malformaciones congénitas

364 (control) Algunas pacientes 182 (asma) utilizaron beclometasona

Sí

Historial con síntomas

77 (control) 101 (asma)

23% utilizaron ICS

No

Arabia Saudí, 1997-2000

Asma agudo en servicio de urgencias

106 (control) 88 (asma)

Desconocido

No antes de acudir al servicio de urgencias

Mihrshahi y cols., 200329

Australia, 1997-1999

Informe personal del doctor o diagnóstico del hospital

271 (control) 340 (asma)

31% utilizaron ICS

No

Hipertensión

Murphy y cols., 200330

Australia, 1998-2002

Diagnóstico clínico

4 (control) 138 (asma)

67% utilizaron ICS

Sí

Falta de peso al nacer (en las hijas de madres que no utilizaban ICS)

Bracken y cols., 200331

Estados Unidos, 1997-2001

Diagnóstico clínico y/o síntomas durante el embarazo

1.333 (control) 872 (asma)

Algunas pacientes utilizaron ICS

No

Partos prematuros (con esteroides orales y teofilina). IUGR (madres clasificadas de síntomas persistentes leves o moderados)

Triche y cols., 200432

Estados Diagnóstico clínico y/o 1.052 Unidos, síntomas durante (control) 1997-2001 embarazo 656 (asma)

Algunas pacientes utilizaron ICS

No

Preeclampsia (madres clasificadas de gravedad moderada o síntomas persistentes moderados)

Dombrowski y cols., 200433

Estados Unidos, 1994-1999

881 (control), ICS utilizados 873 (asma por 21% de leve), 814 los grupos (asma moderada), con asma 52 (asma grave) moderada/grave

Sí

Sepsis neonatal (asma leve), Partos prematuros cesárea (asma moderada/ (< 32 semanas) grave), parto prematuro < 37 semanas (usuarias de esteroides orales)

Diagnóstico clínico

Bajo peso al nacer (asma que requirió hospitalización)

Partos pretérmino, mortalidad perinatal Hipertensión, bajo peso al nacer, partos pretérmino, baja puntuación test Apgar

Preeclampsia, cesárea, mortalidad perinatal, parto inducido, malformaciones congénitas Diabetes gestacional, complicaciones en el parto, falta de peso al nacer

ICS: corticosteroides inhalados; ATS: American Thoracic Society; IUGR: crecimiento intrauterino restringido.

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V.E. MURPHY ET AL

y el tratamiento con ICS para provocar PIH no se pudieron disociar. Dos estudios de New Jersey, basados en el análisis de los registros del hospital entre 1989 y 1992, examinaron los resultados neonatales2 y maternos14 en mujeres asmáticas. Se recogieron los datos de 2.289 mujeres asmáticas y se compararon con 9.156 mujeres control. Se observó que el asma materna estaba significativamente asociada con falta de peso al nacer, partos prematuros, neonatos de pequeño tamaño para su edad de gestación (SGA), del término inglés small for gestational age, anomalías congénitas y estancias hospitalarias de los bebés más prolongadas. Tras revisar los posibles factores que inducen a confusión, incluyendo la edad y el nivel de educación, en las madres asmáticas también se observó un aumento del riesgo de partos prematuros, placenta previa, cesárea, estancias más prolongadas en el hospital y alteraciones de hipertensión por embarazo, incluyendo preeclampsia14. Demissie y cols.2 observaron un aumento de taquipnea transitoria en los niños recién nacidos de madres asmáticas después de tener en cuenta los factores de confusión de riesgo, tales como parto por cesárea y nacimiento prematuro. Esta asociación fue más evidente en los bebés varones que en las niñas, posiblemente debido a que el sexo masculino es un factor de riesgo conocido36, debido a las diferencias entre sexos respecto a la maduración de los pulmones en los fetos37. Schatz y cols.38 habían descrito previamente un incremento del riesgo de taquipnea transitoria, sin síndrome de dificultad respiratoria, en un estudio de cohorte prospectivo, que incluía 294 mujeres asmáticas comparadas con 294 casos control, pero no hallaron relación ni con la gravedad del asma ni con el uso de medicación. La asociación es un tema de interés, ya que la taquipnea transitoria de los recién nacidos está relacionada con mayor índice de prevalencia de asma y síntomas atópicos a los 5 años de edad39. Es posible que haya correlación entre las condiciones del medio in utero durante los embarazos asmáticos y el riesgo de desarrollar asma infantil en esos descendientes, con independencia de los factores genéticos. Esto se demuestra por el hecho de que el desarrollo de los factores atópicos en niños está más estrechamente relacionado con el asma o los niveles de inmunoglobulina (Ig)E maternos, que con el asma o IgE paternos40-42. Por lo tanto, además de las implicaciones inmediatas respecto a problemas en la evolución de los embarazos de madres asmáticas, pueden aparecer, asimismo, implicaciones a largo plazo en estos niños. En los neonatos de madres asmáticas que se desarrollaron adecuadamente se observó elevación del recuento de glóbulos rojos, hematocrito, leucocitos y linfocitos durante el primer día de vida, en comparación con los neonatos de madres no asmáticas43. En los estudios que se han centrado en los efectos a largo plazo sobre la descendencia de los embarazos asmáticos se ha encontrado aumento en la prevalencia de zurdos44, sibilancias a los 15 meses de edad38 y enfermedades respiratorias en general durante la infancia45, mientras que en otros estudios se ha observado que no se desarrollaban efectos a largo plazo46.

ASMA DURANTE EL EMBARAZO

Alrededor del 45% de las mujeres asmáticas no utilizó ningún tipo de medicación para tratar el asma, mientras que el 37,1% utilizó agonistas-β2. El uso de ICS no estaba bien definido, observando que un 17% utilizaba “esteroides”. Al margen del uso de la medicación, en las mujeres asmáticas se observó mayor riesgo de hemorragias pre y posparto, posiblemente debidas a alteraciones en la función de las plaquetas de las asmáticas47,48. Además, en los neonatos de las madres asmáticas que utilizaban esteroides se observó que tenían mayor riesgo de hiperbilirrubinemia1. En un estudio prospectivo de cohorte realizado previamente, no se observaron alteraciones neonatales respecto a riesgo de hiperbilirrubinemia en los descendientes de madres asmáticas de intensidad leve a grave21. Kallen y cols.15 examinaron en Suecia los efectos del asma en los resultados del embarazo utilizando el registro clínico de nacimientos y el registro de altas hospitalarias en el período comprendido entre 1984 y 1995. En las mujeres asmáticas se observó un aumento del riesgo de partos prematuros, falta de peso al nacer o embarazo prolongado (> 41 semanas de gestación)15. Este estudio utilizó dos enfoques para identificar a las mujeres con asma y habría podido identificar a aquellas con asma muy leve (asma registrada por la comadrona) así como a aquellas con asma grave que necesitaban hospitalización (asma documentada en los registros de alta hospitalaria). A pesar de esto, el estudio no separó a las pacientes conforme a la gravedad de la enfermedad, lo que puede suponer un factor de confusión. Utilizando los datos administrativos canadienses correspondientes al período entre 1989 y 1996, el asma materna se asoció con todos los resultados adversos examinados por Wen y cols.16; principalmente partos prematuros, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia, hemorragia preparto, alteraciones de las membranas (incluyendo las rupturas prematuras de membrana), hemorragia posparto y parto por cesárea. Muchas de estas asociaciones eran más obvias en las madres jovencitas que en las madres adultas16, posiblemente debido al aumento del riesgo de complicaciones en los embarazos de adolescentes.

En un estudio de cohorte histórica llevado a cabo en Canadá en 817 mujeres asmáticas y 13.709 sin asma, durante el período de 1991-1993 se examinaron los registros médicos para evaluar el uso de la medicación durante el embarazo 1 .

En el período entre 1991 y 1996, se llevó a cabo en Québec un estudio sobre embarazos únicos de 2.193 asmáticas y 8.772 no asmáticas17. Después de revisar los factores de confusión, tales como la edad materna y la diabetes o hipertensión previas, el asma materna se asoció con un aumento de la incidencia de partos prematuros, neonatos de poco tamaño para su edad gestacional, hipertensión inducida por el embarazo, corioamnionitis, desprendimiento prematuro de placenta y parto por cesárea. Es interesante destacar que este grupo analizó los datos de forma separada basándose en el sexo del feto y se observó que los riesgos de nacimiento prematuro y preeclampsia eran superiores en las embarazadas asmáticas con un feto femenino, en comparación con las embarazadas portadoras de un feto masculino. La prevalencia del asma en esta población fue muy baja y similar entre las embarazadas de fetos varones y de fetos hembras17. La causa del incremento de los factores de riesgo para los fetos de sexo femenino no se examinó en este estudio, pero podría estar relacionada con los efectos específicos del asma materna en relación con el sexo fetal30,49.

EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

VOLUMEN 6 NÚMERO 3

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V.E. MURPHY ET AL

ASMA DURANTE EL EMBARAZO

Un estudio danés realizado en la población recogió los datos de un registro de nacimientos y de una base de datos de prescripción de tratamientos, en el período comprendido entre 1991 y 1996, con el fin de estudiar el uso de medicamentos para el asma entre las mujeres embarazadas y relacionar este hecho con los resultados de los embarazos18. El porcentaje de mujeres danesas embarazadas a las que se prescribió medicación para el asma durante el embarazo fue inferior al 2%. El tratamiento para el asma se encuadró en uno de los cinco niveles siguientes: 1) agonistas-β2 inhalados; 2) esteroides inhalados; 3) agonistas-β2 sistémicos; 4) esteroides sistémicos, y 5) teofilina. Los datos se analizaron conforme a si las mujeres asmáticas vieron incrementado o disminuido su tratamiento en comparación con la dosificación que recibían antes del embarazo. Los resultados mostraron que las mujeres asmáticas a las que se les rebajó la dosificación durante el embarazo (78 de las 342 asmáticas) dieron a luz bebés de peso y tamaño reducido al nacer, con una media de edad gestacional menor en comparación con las mujeres no asmáticas, o con las mujeres asmáticas a las que se les aumentó la medicación durante el embarazo. Este hecho fue particularmente evidente en 22 mujeres a las que se les redujo la medicación de esteroides inhalados a agonistas-β2 inhalados. Este estudio fue limitado por falta de información respecto al cumplimiento y a las razones para los cambios en el control del asma18. Las razones para reducir la medicación podrían deberse a una mejoría clínica de la función pulmonar y de los síntomas del asma, o al temor de utilizar fármacos durante el embarazo. Además los niveles de prescripción puede que no estén, necesariamente, en relación con la medicación actual que se utiliza durante el embarazo. En un reciente estudio histórico de cohorte de Suecia se observó que la budenosida utilizada en el embarazo no afecta a la edad gestacional, peso al nacer, tamaño al nacer, ni a los partos únicos o múltiples19. Estos datos provienen de 2.968 mujeres que utilizaron budenosida inhalada durante el embarazo que se compararon con 7.719 mujeres que utilizaron medicamentos para el asma distintos de los esteroides, y con una población de control superior a 293.000 mujeres. Los autores reconocieron que la comparación de madres con asma de similar grado de gravedad sería beneficiosa, ya que el control inadecuado del asma puede representar un factor de confusión. En otro estudio basado en el registro clínico de nacimientos en Suecia ya se había informado previamente que no se había observado aumento de malformaciones congénitas en mujeres que utilizaron budenosida durante la primera fase de gestación50. Estudios con casos control

Sólo se dispone de dos estudios con casos control que examinan la contribución del asma materna a los partos prematuros. En un estudio de mujeres que participaron en un programa de detección prenatal sistemática entre 1994 y 1995 en Estados Unidos, la prevalencia del asma, definida como episodio ocurrido en algún momento de tu vida y recogida como asma en el mujeres control que dieron a luz a término51. De forma significativa, entre los casos pretérmino se observaron mayor número de historias de asma (6,4%) en comparación con los casos control (3,3%), después de revisar los múltiples factores de confusión51. Framer y cols.52 habían informado previa162

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mente de un estudio similar que incluía casos-control con historiales de diagnóstico de asma o síntomas que se asocian, con más frecuencia, con partos idiomáticos prematuros. Sin embargo, el riesgo de parto prematuro no se asoció con el aumento en suero de IgE ni con la alteración de la respuesta a la metacolina inhalada por la madre52. Debido a su naturaleza retrospectiva, la principal desventaja de estos estudios es la falta de información respecto al proceso clínico del asma y a su tratamiento. En particular, la definición de asma se basa, con bastante frecuencia, en la existencia previa, recogida en el historial, de diagnóstico de asma, más que en el asma presente durante el período real del embarazo. Estudios transversales y series de casos

Hay numerosos estudios transversales y series de casos que examinan la relación entre el asma materna durante el embarazo y los resultados perinatales. En muchos de estos estudios la falta de un grupo control es una desventaja. La mayoría de estos estudios compara los resultados obtenidos en las mujeres con asma con los de una población estimada o institucional. Además un estudio basado en la exposición y el resultado en un determinado período de tiempo se puede ver influido por desviaciones repetidas y no ser capaz de identificar la asociación temporal entre la exposición y el resultado, que se podría haber investigado en mayor profundidad utilizando un estudio de diseño longitudinal. En 1987, los datos recogidos en un cuestionario de autoevaluación, que se realizó en Italia, arrojaron que el asma materna era un factor de riesgo relacionado con la falta de peso al nacer53. Cuando se tuvieron en cuenta otras variables, esta relación sólo resultó ser evidente en los bebés varones, las madres que fumaban y las que vivían en ciudades industriales. Todo lo anterior sugiere que hay otros factores de riesgo que contribuyen al efecto del asma sobre el resultado del embarazo. Sin embargo, sólo hubo cuatro bebés de sexo masculino con falta de peso al nacer y tres bebés de sexo femenino de entre las 55 madres con asma53. Por lo tanto, estos resultados deberían interpretarse con precaución, ya que el tamaño de las muestras de los subanálisis era muy pequeño. En 1993, se realizó en el Reino Unido un estudio en > 1.000 padres de niños con edades comprendidas entre 5 y 11 años, para analizar el historial del niño en relación con las enfermedades respiratorias y los factores relacionables durante el embarazo, los datos incluían el peso al nacer y los partos prematuros45. El alumbramiento pretérmino pareció ser significativamente más probable en los casos de madres asmáticas –aunque no en los casos de padres asmáticos– cuando se compararon estos datos con los obtenidos de los niños de padres no asmáticos. En este estudio se observaron algunas desventajas, tales como la autoevaluación del asma materna y el potencial de desviaciones de repetición por parte de los padres, debido a la cantidad de tiempo que había transcurrido desde el embarazo. Además, el nacimiento prematuro se evaluó mediante la siguiente pregunta: “¿nació su hijo prematuramente?”, que podía conducir a errores como resultado de la interpretación errónea de los participantes respecto a la definición de nacimiento prematuro y no se observó asociación entre el asma de los padres y la falta de peso al nacer45. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

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En un estudio transversal, realizado en el oeste de Australia a mujeres con partos recientes, no se observó relación significativa entre el asma diagnosticada por el médico, el asma en algún momento de su vida o el asma en el período preciso (definida por ataques de sibilancias en los últimos 12 meses) y la hipertensión inducida por el embarazo, bajo peso al nacer, partos pretérmino, PROM y amenaza de aborto6. Apter y cols.54 examinaron una serie de casos de 28 adolescentes con asma grave y encontraron que estas pacientes mostraban un alto porcentaje de exacerbaciones, hospitalizaciones y visitas al servicio de urgencias, que se asociaron con infecciones del tracto respiratorio y falta de cumplimiento de los tratamientos. Sin embargo, no hallaron evidencia del aumento del riesgo de hipertensión durante el embarazo, ni en los partos prematuros, ni respecto a disminución del crecimiento intrauterino (IUGR), del término inglés intrauterine growth restriction, en adolescentes asmáticas, cuando se compararon con los cálculos generales estimados para los embarazos en adolescentes54. Mabie y cols.55 examinaron el asma en 200 embarazadas en Tennessee durante 1986-1989, mediante la revisión de informes clínicos. Los datos recogidos no mostraron aumento del índice de partos prematuros o falta de peso al nacer entre las mujeres asmáticas cuando se compararon con la población general, en la que dichos índices eran muy altos (17,7 y 6,3% respectivamente). Sin embargo, IUGR fue significativamente más observado en mujeres con asma clasificada entre moderada y grave, que necesitaron hospitalización durante el embarazo, en comparación con las pacientes con asma leve que no necesitaron hospitalización, debido al asma, durante el embarazo. El porcentaje de cesáreas y la incidencia de exacerbaciones posparto fueron significativamente mayores en las mujeres con asma entre moderada y grave en comparación con las mujeres con asma leve. Las pacientes asmáticas que tuvieron parto por cesárea resultaron ser 18 veces más propensas a experimentar exacerbaciones de asma posparto, cuando se compararon con los datos de las asmáticas que tuvieron parto vaginal. Se desconoce el mecanismo de este efecto55. Ninguna de las pacientes incluidas en este estudio utilizaban ICS, y problemas tales como hipertensión, diabetes y obesidad estaban presentes en el 21% de los casos.

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hospitalizadas debido al asma, dieron a luz neonatos de reducido peso corporal en comparación con aquellas que no habían sido hospitalizadas a causa del asma, lo que sugiere que un ataque agudo de asma puede poner al feto en un riesgo adicional, particularmente en lo que respecta a IUGR. Estudios prospectivos de cohorte

Recientemente, se han publicado un gran número de estudios de cohorte prospectivos sobre los efectos del asma en el embarazo. Los estudios que estudian de forma prospectiva a las mujeres embarazadas con asma junto a un grupo control de mujeres sin asma tienen la ventaja de poder evaluar la función pulmonar, el tratamiento o los síntomas del asma durante el embarazo en relación con los resultados del embarazo, mientras que el seguimiento muy cercano asegura que el asma está bien diagnosticada y eficazmente controlada a lo largo de todo el embarazo25. Sin embargo, las asociaciones significativas entre el asma materna y los resultados adversos son, con frecuencia, un factor poco estudiado. Esto se puede deber a que las muestras sean pequeñas30, a una alta prevalencia de la utilización de ICS entre las participantes30, al control activo de las pacientes asmáticas25,30,33, o a una desviación hacia el asma leve en algunos estudios33. Mientras que la participación en un estudio controlado muy de cerca pueda reducir, por el mero hecho de participar, el riesgo de un resultado adverso, este parece ser el enfoque más ético para el control del asma. Uno de los problemas cuando se comparan estudios prospectivos es que cada población de pacientes asmáticos que se examina varia con respecto a la utilización de esteroides, tratamiento en general y gravedad del asma, viendo que algunos estudios se centran en los asmáticos leves y otros en mujeres con asma grave, con lo cual las comparaciones entre estudios resulta difícil. Además, los sistemas de clasificación estándar no siempre se emplean adecuadamente y los criterios utilizados para evaluar la gravedad de la enfermedad difieren entre estudios.

Greenberger y Patterson56 estudiaron 80 embarazos en mujeres con asma grave y hallaron que aquellas que habían sido

Dombrowski y cols.20 realizaron un seguimiento prospectivo a 153 mujeres embarazadas con asma y 116 mujeres sanas de control y observaron una incidencia reducida de preeclampsia entre aquellas que utilizaban teofilina, pero únicamente en comparación con aquellas que no utilizaban teofilina. Los autores sugieren que la capacidad de la teofilina para reducir la reactividad vascular y la agregación plaquetaria, al aumentar AMPc, puede ser la responsable de esta incidencia20. Sin embargo, en otro estudio se publicó que las mujeres embarazadas que utilizaban teofilina eran más propensas a experimentar exacerbación del asma o desarrollar preeclampsia que las pacientes que no utilizaban teofilina57. Aunque la gravedad del asma no estaba, específicamente, descrita en estas pacientes, los autores explican estos hallazgos como un hecho debido, muy posiblemente, al mayor número de asmáticas graves entre las mujeres que utilizaban teofilina y, por lo tanto, el efecto sobre la preeclampsia podría ser independiente del uso de la teofilina57. En un reciente estudio aleatorizado y controlado que comparaba el uso de la teofilina con la beclometasona inhalada no se observaron diferencias entre los dos fármacos respecto a los resultados maternos o perinatales, incluyendo la preeclampsia58.

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Un análisis retrospectivo de los registros médicos, realizado por Beckmann35 durante 1992-1997 en los Estados Unidos, evaluó los resultados de 782 mujeres asmáticas. Alrededor del 90% de los casos eran asmáticas leves (conforme a los registros del hospital) y casi la mitad no utilizaron ninguna medicación para el asma durante el embarazo. Sólo el 6% de las asmáticas utilizaron un agonista-β2 y esteroides inhalados como tratamiento. Se observó una mayor incidencia de la coloración del meconio, partos prematuros y oligohidramnios entre las mujeres asmáticas en comparación con la población general. A este estudio le faltó la potencia necesaria para demostrar la relación entre el uso de esteroides y los resultados asociados con las alteraciones de las funciones de la placenta, tales como IUGR, PIH y oligohidramnios35.

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En Finlandia, entre 1978 y 1982, se llevó a cabo un estudio en madres asmáticas21. Este estudio prospectivo hizo el seguimiento a 181 mujeres asmáticas durante el embarazo, 17 de las cuales estuvieron dos veces embarazadas durante el estudio. Los datos sobre el control de población se extrajeron, de forma retrospectiva, de los archivos que documentaban los partos de las mujeres, recogidos por edad, número de partos y fechas de parto. Una de las desventajas fue que sólo el 20% de las pacientes en el estudio habían sido incluidas durante el primer trimestre, mientras que el 26% de las pacientes se había incorporado en el tercer trimestre. Este hecho dificultaba mucho el seguimiento de los cambios respecto al asma durante el embarazo. Sin embargo, este estudio sí que clasificó a las mujeres conforme a la gravedad del asma según la siguiente escala: muy leve; leve; moderadamente grave o grave. Se realizaron pruebas intradérmicas de IgE en suero para evaluar los factores atópicos en estas pacientes, y aunque el 62% fueron clasificadas como atópicas, este hecho no se relacionó con resultados adversos en el embarazo. Hubo una mayor incidencia significativa de preeclampsia en asmáticas (15%) comparada con las sujeto control (5%). La preeclampsia leve apareció con más frecuencia en mujeres con asma grave (29%) en comparación con mujeres con asma muy leve (9%). La utilización de esteroides sistémicos puede haber contribuido, asimismo, a la elevada frecuencia de preeclampsia, que fue del 25% en comparación con el 10% en mujeres asmáticas que no utilizaban esteroides sistémicos. Entre las pacientes asmáticas se observó mayor casuística de cesáreas, pero no se vieron diferencias en los resultados perinatales, incluyendo el peso al nacer21. El mismo grupo realizó otro estudio en 504 mujeres embarazadas con asma y observó que las mujeres que padecieron un ataque agudo durante el embarazo eran menos asiduas a la utilización de ICS con anterioridad al ataque23. Sin embargo, no se encontraron diferencias en los resultados del embarazo, incluyendo el período de gestación y el peso al nacer, entre las mujeres que experimentaron un ataque agudo, cuando se compararon tanto con el grupo control como con aquellas mujeres que no habían padecido un ataque agudo durante el embarazo. Los autores sugieren que el tratamiento temprano de estas pacientes con ICS contribuyó al resultado positivo23. Una de las desventajas de estos estudios fue su naturaleza de “cohorte mixta”, con los datos del grupo de asmáticas, al que se reclutó y se hizo seguimiento, y los datos del grupo control que se extrajeron, de forma retrospectiva, de los registros médicos. El diseño de este estudio puede haber contribuido a magnificar los resultados adversos por el asma materna debido a la monitorización más próxima del grupo de las mujeres asmáticas en comparación con las mujeres del grupo control que no se estudiaron de forma prospectiva. Doucette y Bracken24 realizaron un estudio de cohorte prospectivo en 32 mujeres con asma y 3.859 controles. La historia del asma se obtuvo por medio de la información aportada personalmente durante una entrevista o por la documentación de los registros médicos y no aparecía información respecto a tratamiento con ICS. Se observó que el riesgo de partos prematuros asociados con los “problemas” respiratorios maternos durante el embarazo ascendía al doble, pero no se observó ningún efecto del asma sobre la evidencia de peso por debajo de la media al nacer24. 164

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Durante muchos años, Schatz y cols.25,29 han realizado los estudios prospectivos de cohorte más completos sobre los efectos del asma en los resultados del embarazo, así como de los efectos del embarazo sobre la progresión del asma. Este grupo controló activamente a mujeres asmáticas durante sus embarazos, midió la función pulmonar mediante espirometría en diferentes etapas del embarazo y relacionó estas mediciones con los resultados del embarazo. En los estudios iniciales, en los que a 352 mujeres asmáticas se les realizaron al menos tres determinaciones de función pulmonar durante el embarazo, se vio una correlación entre la media porcentual del predicho del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y el peso al nacer59. En las pacientes con FEV1 en el cuartil más bajo (< 83% del predicho) se observó una tendencia significativa a alumbrar bebés cuyo peso al nacer correspondía al cuartil más bajo (< 3.150 g) o índice ponderal < 2,2, indicativo de IUGR asimétrico60,61. No se observó relación entre FEV1 bajo y parto prematuro, PIH o preeclampsia. En un estudio posterior realizado por este mismo grupo en 486 mujeres que llevaban control activo del asma y 486 controles, no se vieron diferencias significativas en la incidencia de preeclampsia, mortalidad perinatal, bajo peso al nacer, IUGR, parto prematuro o malformaciones congénitas25. Este estudio se llevó a cabo durante un período de 12 años y las pacientes asmáticas estaban bien clasificadas y con control activo Aunque sólo el 8% de las pacientes utilizaban ICS, el estricto control de las mujeres asmáticas pudo haber contribuido a los hallazgos negativos. Las mujeres del grupo control estaban también bien identificadas ya que a ellas también se les practicaron pruebas de función pulmonar y se las clasificó por edad en el período del embarazo, número de partos, tabaquismo y fecha de parto25. Jana y cols.26 examinaron 182 embarazos en la India, en el período comprendido entre 1983 y 1992, y compararon los resultados con 364 embarazos de madres no asmáticas. La mayoría de las mujeres tenían un buen control del asma (91%) y estaban utilizando fármacos por vía oral o beclometasona inhalada. Además se mantuvo una estrecha cooperación entre el obstetra y el especialista de pulmón para controlar a las pacientes. No se observó ni aumento significativo en el número de partos prematuros, ni falta de peso al nacer, ni cesáreas, ni mortalidad perinatal, ni hemorragias o sufrimiento fetal, en el grupo de las asmáticas cuando se comparó con el grupo control. Sin embargo, en 15 de las mujeres asmáticas se observó un ataque grave de asma durante el embarazo, que requirió ingreso hospitalario, y en estas mujeres sí que se observó una reducción significativa del peso de los bebés al nacer26, lo que sugiere que un deficiente control del asma puede contribuir a la reducción del crecimiento fetal. Un estudio prospectivo llevado a cabo en Israel que comparó madres asmáticas (n = 101) con madres control (n = 77), agrupadas por edad y etnia, elaboró una recogida de datos por medio de entrevistas realizadas el día siguiente al parto y por las datos recogidos de los registros clínicos27. En conjunto el 23% de las mujeres asmáticas utilizaban ICS y el asma se definió en base a la existencia de historial con episodios recurrentes de sibilancias, oclusión de pecho, falta de aliento y tos. Las mujeres asmáticas fueron clasificadas como leves (que no utilizaban esteroides inhalados), moderadas (uso de EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

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esteroides inhalados, pero sin hospitalizaciones a causa del asma) o graves (uso de esteroides inhalados y orales y posibles hospitalizaciones a causa del asma). Se observó que era significativamente superior el número de mujeres asmáticas que padecían infecciones del tracto urinario o de vías respiratorias altas (31% de las mujeres con asma leve o moderada y 69% de las mujeres con asma grave) en comparación con las mujeres no asmáticas (5%). El acusado efecto que provocaba el grado de severidad del asma sobre las infecciones podría estar relacionado con la inmunosupresión que aparece tras la utilización prolongada de corticosteroides. No se observó efecto significativo del asma sobre los partos prematuros, ni sobre la edad gestacional, o el peso al nacer y PIH27.

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estaban utilizando agonistas-β2 para las sibilancias durante el embarazo, a pesar de que no existía diagnóstico clínico previo de asma. Estas mujeres podrían haber tenido asma leve, pero no fueron evaluadas durante el estudio ni excluidas del análisis. La hipertensión aumentó significativamente en el grupo de las mujeres asmáticas en comparación con el grupo de las mujeres no asmáticas. No se observó efecto significativo del asma sobre otros resultados tales como preeclampsia, diabetes gestacional, parto inducido, parto por cesárea, ni sobre los resultados obtenidos de los neonatos, incluyendo el peso al nacer29.

Como parte del estudio de prevención del asma infantil llevado a cabo en Sydney, Australia, se realizó un estudio prospectivo de las mujeres embarazadas con asma diagnosticada por un médico, y de las mujeres embarazadas no asmáticas cuyas parejas u otros niños padecieran asma29. Debido a que se incluyó a las mujeres a las 36 semanas de gestación, no se obtuvieron datos de los efectos del asma sobre los partos prematuros. Sin embargo, su inclusión en una fase tan adelantada del embarazo podría haber contribuido a infravalorar los efectos del asma sobre otros resultados, tales como bajo peso al nacer y preeclampsia, ya que las pacientes en las que se observaron estos resultados podrían también ser proclives a dar a luz antes de término. De las 340 mujeres asmáticas, 31% no utilizó ninguna medicación para el asma durante el embarazo, mientras que el 35% de las mujeres utilizaron sólo agonistas-β2 de corta duración y 31% utilizaron ICS. Este estudio se complicó por el hecho de que varias mujeres no asmáticas (21 de 271)

Desde 1998, el grupo de los presentes autores de Newcastle, Australia, ha hecho un seguimiento prospectivo de las mujeres asmáticas y no asmáticas durante el período completo de sus embarazos, llevando a cabo un detallado examen de la relaciones entre madre, placenta y feto30,49,62,63. Se clasificó a las mujeres asmáticas conforme a la gravedad y al tratamiento con esteroides inhalados, pero por separado según las directrices para el control del asma en Australia64, que son comparables a las directrices del National Heart Lung and Blood Institute65. Las mujeres fueron incluidas según la escala para el asma: leve; moderada o grave conforme a los síntomas, historial del asma y otras características que incluían FEV1 y pico de flujo espiratorio (PEF). Las mujeres fueron asignadas a la clasificación de mayor gravedad que cumpliera con alguno de estos criterios. Estas clasificaciones son similares a las utilizadas en los estudios multicéntricos que se han publicado recientemente33,66. Además las mujeres fueron clasificadas en base al tratamiento de esteroides inhalados (budesonida, beclometasona, dipropionato o propionato de fluticasona), calculado para cada trimestre y expresado como la dosificación media diaria de dipropionato de beclometasona (BDP) o su equivalente, es decir, 1 µg BDP se consideró como equivalente a 1 µg de budesonida o 0,5 µg de propionato de fluticasona67. Las clasificaciones se basaron en glucocorticoides (no ICS durante el embarazo), dosificación baja (< 400 µg diarios), moderada (400-1.500 µg diarios) o alta (> 1.500 µg ICS diarios). Los fármacos de esteroides orales se utilizaron periódicamente por un pequeño grupo de mujeres. Todas las mujeres asmáticas utilizaron, cuando fue necesario, salbutamol, un agonista-β2 de corta duración, para el alivio de los síntomas. En las mujeres asmáticas se estudió el peso de los recién nacidos (n = 138) y se comparó con el de las mujeres del grupo control (n = 44). Los presentes autores demostraron que el crecimiento de los fetos de sexo femenino era significativamente inferior cuando las mujeres asmáticas no utilizaron ningún ICS como tratamiento30. Este hecho se observó con independencia de la gravedad del asma, aunque la mayoría de estas mujeres padecían asma leve, que no había sido considerada por su doctor lo suficientemente importante como para administrar ICS. La utilización de ICS por las madres asmáticas se asoció con el peso de las recién nacidas, que se comparó con las del grupo control de no asmáticas, mientras que el peso de los varones al nacer de todas las mujeres asmáticas no se vio afectado por el asma ni por su tratamiento. Los resultados sugieren que una enfermedad inflamatoria leve puede tener efectos significativos sobre el crecimiento del feto. Los presentes autores piensan que esto ocurre principalmente a través de alteraciones en la función de la placenta30.

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Sobande y cols.28 estudiaron los resultados de los embarazos de pacientes asmáticas que residían en altitudes elevadas de Arabia Saudí, sobre la hipótesis de que un medio con poco oxígeno podría representar un factor añadido a las complicaciones del embarazo al empeorar el asma. Los autores estudiaron a 88 mujeres asmáticas y 106 mujeres no asmáticas en el período comprendido entre 1997 y 2000. Las pacientes asmáticas fueron controladas por un médico especialista y tratadas con un agonista-β2 solo (n = 57), en combinación con teofilina oral (n = 20) o con prednisolona oral (n = 11). Los embarazos de mujeres asmáticas eran más proclives a sufrir complicaciones de preeclampsia, malformaciones congénitas, test de Apgar deficiente o mortalidad perinatal y las medias del peso al nacer y de la placenta eran significativamente inferiores en las mujeres asmáticas en comparación con las medias en las mujeres no asmáticas. Respecto a la edad gestacional en el parto no se encontraron diferencias entre ambos grupos. Parece probable que el medio de vida pobre en oxígeno contribuyera al aumento de los deficientes resultados observados en estas pacientes asmáticas. Sin embargo, las mujeres fueron seleccionadas para el estudio porque habían acudido al servicio de urgencias durante el período de su embarazo, y los resultados se podrían haber observado simplemente debido a la gravedad de su asma. No se realizó ningún estudio comparativo con un grupo similar de mujeres asmáticas que vivieran en altitudes más bajas28 y por lo tanto los efectos derivados de residir en altitudes elevadas sobre los resultados observados en los embarazos de madres asmáticas no se pudo determinar con precisión.

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Recientemente, se han llevado a cado dos numerosos estudios multicéntricos de cohorte prospectivos, en diferentes zonas de los Estados Unidos, para examinar los efectos del asma materna sobre los partos pretérmino, preeclampsia y la falta de peso de los recién nacidos. Bracken y cols.31 estudiaron a mujeres de Massachussets y de Connecticut, derivadas de los servicios de obstetricia y especialistas clínicos, mientras que Dombrowski y cols.33 realizaron un estudio en 16 hospitales universitarios de distintos lugares de Estados Unidos. El estudio de Bracken y cols.31 incluyó 832 mujeres asmáticas y 1.266 controles de mujeres no asmáticas. El asma se definió como aquella enfermedad recogida en el historial por diagnóstico clínico, y los síntomas y el uso de medicación durante el embarazo se registraron, recibiendo la clasificación de intermitente, persistente leve, persistente moderado, o persistente grave, conforme a las directrices de 2002 Global Initiative for Asthma (GINA)68. Las mujeres asmáticas que utilizaban teofilina o esteroides orales tuvieron un riesgo aumentado de partos prematuros. No se observó relación entre la clasificación de los síntomas y el riesgo de partos prematuros. Sin embargo, se observó un aumento del riesgo de IUGR en las mujeres con síntomas diarios de asma pero no se asoció con el tratamiento. Esta relación fue más evidente en aquellas mujeres que no habían sido diagnosticadas como asmáticas por un médico, pero que experimentaban síntomas y no representó un factor significativo el hecho de apartarlas del análisis31. La evaluación de un médico hubiera sido útil para investigar los casos potenciales de asma en estas 449 mujeres31,69. Aunque fue un hecho asumido que la mayoría de estas mujeres sufrían asma sin diagnosticar y que se hubieran beneficiado de un control más riguroso durante el embarazo69, parece sorprendente que un tercio de las mujeres de la población control, de un estatus socioeconómico relativamente bueno, no estuvieran diagnosticadas como asmáticas. Es posible que los síntomas referidos por muchas de estas mujeres (tos o sibilancias o oclusión del pecho, al menos una vez durante el embarazo) puedan haber sido considerados como síntomas generales de disnea debido al propio embarazo, que experimentan más del 75% de las mujeres embarazadas sin asma70. Sin embargo, resultó alarmante que en cerca de 100 mujeres, los síntomas fueran persistentes leves y en un grupo más pequeño de ±20 mujeres, los síntomas estuvieran presentes todos los días. Como parte de este mismo estudio prospectivo de cohorte, Triche y cols.32 observaron que las mujeres clasificadas por sus síntomas, conforme a las directrices recogidas en GINA, como pacientes con asma entre moderada y grave durante el embarazo tenían más riesgo de preeclampsia, lo que sugiere que los síntomas de asma activa pueden afectar a la fisiología materna, posiblemente como resultado del aumento de la inflamación. Dombrowski y cols.33 analizaron la hipótesis de que podría haber un aumento de la incidencia de partos pretérmino entre las mujeres con asma entre moderada y grave. La clasificación de asma leve, moderada y grave ha sido modificada por el National Asthma Education Program para incluir el uso de la medicación66. Los resultados del embarazo fueron examinados en 881 controles de mujeres no asmáticas, 873 mujeres 166

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con asma leve (FEV1 ≥ 80% del predicho, que no toman medicación diaria para el asma, similar a asma intermitente según las directrices GINA), 814 mujeres con asma moderada (FEV1 entre el 60 y el 79%, que utilizan uno o más fármacos diariamente para el asma, similar a leve y persistente moderada) y 52 mujeres con asma grave (FEV1 < 60%, que puede que utilicen corticosteroides, más grave que persistente grave conforme a las directrices GINA ya que todas las mujeres utilizaban esteroides orales). Hubo un aumento general de los partos por cesárea en el grupo de moderada/grave, y de sepsis neonatal en el grupo de asmáticas leves, comparado con el grupo control de mujeres no asmáticas, pero no se observó diferencia significativa en las cifras de partos prematuros (ya fuera < 32 o < 37 semanas de gestación) entre todas las mujeres asmáticas en comparación con las mujeres del grupo control33. Sin embargo, los partos pretérmino (< 37 semanas de gestación) se asociaron con asma grave, que podía deberse al uso de esteroides orales. Bracken y cols.31 también observaron un aumento del riesgo de partos prematuros, de similar magnitud, en las mujeres que utilizaban esteroides orales. Estos estudios de Bracken y cols.31 y Dombrowski y cols.33 fueron comparables en términos de edad gestacional en el momento de su inclusión (< 24 y < 26 semanas, respectivamente), a los criterios para el asma (diagnostico clínico), a la programación de visitas durante el estudio o a las entrevistas telefónicas y recolección de datos. Además de recoger información sobre síntomas, uso de medicación e historial de exacerbaciones, la mayoría de las pacientes en el estudio de Dombrowski y cols.33 tuvieron control activo y se les realizó espirometría en las visitas del estudio. Por el contrario, Bracken y cols.31 no controlaron el asma de forma activa en su cohorte y los datos fueron recogidos a través de entrevistas en casa y por teléfono. Bracken y cols.31 utilizaron un sistema de clasificación que examinaba los síntomas y el tratamiento como factores por separado, y realizaron análisis sobre grupos mixtos de mujeres con y sin asma diagnosticada clínicamente, la subdivisión se basaba en la aportación de información sobre síntomas asociados con asma. Dombrowski y cols.33 ofrecieron una escala general de gravedad que tenía en cuenta los síntomas, la función pulmonar y el uso de medicación. Aunque el número de mujeres estudiadas era mayor en el estudio de Dombrowski y cols.33, sus resultados referidos a partos prematuros fueron similares a los observados por Bracken y cols.31. Resumen: efecto del asma sobre el embarazo

Los resultados de estos estudios prospectivos de cohorte para evaluar los efectos del asma sobre los resultados del embarazo no siempre han confirmado los hallazgos de los estudios de cohorte históricos realizados previamente y los estudios con casos control. Sin embargo, el diseño del estudio prospectivo de cohorte es superior para poder examinar las relaciones temporales entre el asma materna durante el embarazo y los consiguientes resultados perinatales. Las asociaciones entre asma y preeclampsia, y asma y falta de peso de los recién nacidos han quedado demostrados, en la mayor parte de las ocasiones, tanto en los estudios de cohorte prospectivos o históricos como en los estudios de casos control. El sexo del feto puede resultar un factor de confusión, y en los estudios donde se ha informado de la ausencia de resultados perinatales adversos puede que se haya debido a una carencia, al no separar EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

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para el análisis los datos referidos a mujeres embarazadas de varones o de hembras. Además, raramente se han examinado los factores atópicos maternos como posible factor de riesgo. En algunos estudios prospectivos se observan deficiencias para clasificar los enfoques. La clasificación de las mujeres en el momento de su inclusión33, y no durante la monitorización continuada de las mujeres31, y otra clasificación que tiene en cuenta la determinación del asma a lo largo de todo el embarazo, es una de las diferencias que se han encontrado en los estudios. En algunos estudios, las pacientes control no se sometieron a pruebas respecto a la ausencia de asma29,31, mientras que en otros estudios, la espirometría y la monitorización continua de los casos control confirmó el hecho de que ese grupo de mujeres no sufría asma30,33. La utilización de sistemas de clasificación estándar y la estrecha monitorización de todas las pacientes ha mejorado la calidad de los datos obtenidos de los estudios prospectivos de cohorte sobre el asma en el embarazo.

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Tratamiento con ICS Lao y Huengsburg11 Jana y cols.26 Schatz y cols.25 Bracken y cols.31 Mihrshahi y cols.29 Sin tratamiento con ICS Gordon y cols.9 Bahna y Bjerkedal10 Lao y Huengsburg11 Alexander y cols.1 0,2

FIGURA 1.

0,5

1 RR

2

5

10

Metaanálisis que examina el riesgo de la falta de peso en los recién na-

cidos de embarazos de madres asmáticas y no asmáticas. Los estudios están agrupados en base a si alguna de las mujeres utilizaba corticosteroides inhalados (tratamiento con ICS) o si ninguna de las mujeres utilizaba corticosteroides inhalados (sin tratamiento con ICS). RR: riesgo relativo.

Se llevó a cabo un metaanálisis de la asociación entre asma en el embarazo y falta de peso al nacer (> 2.500 g), con estudios agrupados por utilización de ICS. En cuatro estudios que incluían a 1.453 mujeres con asma y > 156.000 mujeres no asmáticas, que no utilizaron ICS durante el embarazo, se observó un riesgo significativamente elevado de falta de peso en los recién nacidos de las embarazadas asmáticas (fig. 1, riesgo relativo [RR] = 1,55; intervalo de confianza [IC] del 95%, del término inglés confidence interval, 1,28-1,87; p < 0,00001). Por el contrario, no se observó un aumento significativo respecto al riesgo de falta de peso al nacer cuando algunas de las mujeres con asma utilizaron ICS (fig. 1; RR = 1,19; IC del 95% = 0,97-1,45; p = 0,10). Las mujeres con asma que no utilizaban ICS tenían un aumento de riesgo significativo de dar a luz niños con falta de peso, mientras que la utilización de medicamentos corticosteroides inhalados parecía proteger contra este efecto, a pesar de que la diferencia entre los RR no alcanzó significación estadística (ratio de los RR = 0,63%, IC del 95% = 0,46-0,8671).

Asma y embarazo

Posibles mecanismos: Inflamación materna Tratamiento con corticosteroides Hipoxia materna Exacerbaciones del asma Alteraciones de la función de la placenta Tabaquismo materno Sexo del feto

Falta de peso Partos al nacer prematuros

Preeclampsia

Cesáreas

FIGURA 2. Efectos del asma materna sobre los resultados del embarazo.

El asma que requiere hospitalización26 y la ausencia de tratamiento con ICS en las mujeres con asma leve30 aparece, en los estudios prospectivos de cohorte, como un factor de riesgo para la falta de peso al nacer (tabla 2). Los estudios de cohorte históricos (tabla 1) llevados a cabo antes del uso de ICS10, o cuando las pacientes o bien no tenían tratamiento preventivo11 o bien habían reducido el uso de ICS durante el embarazo18, también avala la conclusión de que la medicación con ICS puede proteger contra la falta de peso al nacer de los bebés de madres con asma embarazadas. El parto prematuro está asociado con la utilización de esteroides orales31,33 y teofilina31 o con problemas respiratorios durante el embarazo24, lo que sugiere que esto pueda ser un efecto del asma más grave o exacerbaciones de asma. Los datos de los estudios con casos control han demostrado también que un ataque de asma en los 12 meses anteriores es un factor de riesgo para los partos prematuros52. El riesgo de preeclampsia puede elevarse en mujeres con síntomas de asma persistente entre moderada y grave durante el embarazo32, mientras que el uso de la teofilina reduce el riesgo de preeclampsia20. El efecto que ejercen los ataques de asma aguda durante el embarazo sobre la preeclampsia no está bien definido, porque mientras en un estudio

La hipoxia puede contribuir a la falta de peso al nacer, preeclampsia, malformaciones congénitas, abortos espontáneos y placenta previa en mujeres asmáticas28. La presión de oxígeno parcialmente reducida (PO2) es una característica del asma grave aguda o estatus asmático72-74 y un ligero descenso del

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se observaron determinados efectos28, en otro estudio prospectivo de cohorte no se observaron23. El hecho de que las mujeres utilizaran ICS en los estudios prospectivos o históricos de cohorte no parece estar relacionado con la aparición de preeclampsia. Mecanismos del efecto del asma materna sobre los resultados del embarazo

A pesar de la falta de estudios directamente relacionados con los posibles mecanismos, algunos autores han sugerido que la hipoxia materna, inflamación, medicación, tabaquismo14-17,25,51 y la alteración de las funciones de la placenta30,62,63 pueden contribuir a los resultados adversos del embarazo en mujeres con asma (fig. 2).

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ASMA DURANTE EL EMBARAZO

PO2 materno puede producir graves efectos sobre el feto75, porque la pendiente de la curva de disociación de oxígeno fetal está inclinada en el 50% de los límites de saturación de oxígeno76. La administración de oxígeno a las madres durante el parto dio como resultado un aumento de las cifras de O2 en el cordón umbilical en el momento del parto, lo que sugiere que hay una relación entre el oxígeno materno y el del feto76. Sin embargo, la hipoxia materna durante los embarazos de las madres asmáticas no se ha investigado nunca directamente en relación con el resultado fetal y aunque parece poco probable explicar los hallazgos respecto a la reducción del crecimiento fetal de los fetos hembras de las mujeres embarazadas con asma leve49, puede contribuir a la falta de crecimiento en aquellas pacientes que han sido hospitalizadas por exacerbación del asma durante el embarazo26,56. Diversos aspectos de la fisiología de la placenta pueden afectar al crecimiento fetal en los embarazos complicados a causa del asma, incluyendo el flujo de sangre en placenta, que es importante para el suministro de nutrientes al feto, y la actividad enzimática de la dehidrogenasa 11β-hidroxiesteroide tipo 2 (11β-HSD2), que protege al feto del exceso de glucocorticoides maternos. Utilizando un método de perfusión, las respuestas vasculares de la placenta tanto a los agonistas dilatadores como constrictores, se vieron significativamente reducidas en las placentas recogidas de mujeres con asma moderada y grave, pero no se vieron efectos en las placentas de las asmáticas leves cuando se compararon con los mujeres control no asmáticas62. Estos resultados indican que el flujo de sangre alterado en placenta puede contribuir al crecimiento fetal reducido en las asmáticas moderadas y graves, al reducir el suministro de nutrientes al feto. En la placenta de las mujeres asmáticas que no utilizaban ICS y estaban embarazadas de un feto femenino, se observó también una reducción significativa de la actividad enzimática de 11β-HSD263, que se relacionó con la falta de crecimiento observada en los fetos femeninos de las madres con asma. Además, hubo una reducción significativa en las concentraciones de sangre del cordón umbilical de estriol en las niñas, lo que indica la supresión de la función adrenal como resultado del exceso materno de cortisol que llega al feto30. La liberación de mediadores bioactivos, tales como productos inflamatorios de la madre, podría estar también involucrada en estos mecanismos. Los resultados adversos del embarazo, incluyendo la falta de peso al nacer y los partos prematuros, son también rasgos característicos de otras enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumatoide77-79, la malaria80-82, el lupus sistémico eritematoso83, la inflamación del intestino84-86 y la enfermedad periodental87,88. Además, los niveles séricos maternos elevados o la expresión del gen de la placenta de las citocinas inflamatorias se han asociado también con IUGR81,89-92. Bowden y cols.78 observaron que las mujeres con artritis inflamatoria activa durante el embarazo alumbraban niños más pequeños en comparación con las mujeres sanas control o con las mujeres cuya enfermedad estaba en remisión. Estos datos indican que la inflamación activa durante el embarazo puede contribuir a la falta de peso de los recién nacidos sólo cuando las mujeres hayan padecido un episodio agudo de asma durante el embarazo y Greenberger y Patterson56 observaron que las mujeres con asma grave que 168

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habían pasado, por lo menos, por un episodio de estatus asmático tuvieron bebés con falta de al nacer en comparación con aquellas que no habían pasado por ningún episodio. En el estudio de Murphy y cols.30, se analizó la gravedad del asma materna, inflamación, función pulmonar y tratamiento con ICS, en relación con el crecimiento fetal. Se sugirió que la inflamación materna podía estar relacionada con el peso reducido de las niñas al nacer, ya que el uso de ICS actuó como protector30. La expresión de la citocina en la placenta también se analizó y se observó un incremento del ratio de la célula Tcolaboradora (Th)2:Th1 citocinas en la placenta de las mujeres asmáticas que no utilizaban ICS y estaban embarazadas de un feto de sexo femenino. Los procesos inflamatorios en la placenta pueden estar alterados como resultado del descenso de actividad de 11β-HSD2 y el incremento asociado de las concentraciones de cortisol local49. Además se estudió el recuento de linfocitos maternos y se observó un aumento significativo del número de monocitos circulantes en la gestación avanzada que se evidenció sólo en las mujeres asmáticas que no habían utilizado ICS y estaban embarazadas de un feto femenino30. Los cambios en las células inflamatorias circulantes pueden contribuir a las alteraciones del asma materna durante el embarazo, que posiblemente impliquen cambios en la función de la placenta y por último, alteraciones en el desarrollo fetal. El tratamiento del asma se ha investigado exhaustivamente como posible mediador de los resultados adversos en el embarazo. Sin embargo, los estudios del presente grupo de autores30,63 y otros93 no han hallado ningún efecto adverso significativo derivado de la utilización de esteroides inhalados sobre el crecimiento fetal en las mujeres con asma. De hecho, el tratamiento del asma parecía que protegía contra este resultado fetal adverso30. En los estudios en los que el asma estaba activamente controlada25,30,33 y en los que la mayoría de las pacientes utilizaban ICS, se observó una tendencia a la ausencia de resultados adversos asociados con el asma materna, al revés que en los estudios realizados con anterioridad a la introducción de ICS, o en los estudios históricos de cohorte cuando se desconocía el uso de los esteroides inhalados y, por lo tanto, no podía tenerse en cuenta para el análisis. El tabaquismo, un hábito que contribuye a la falta de peso de los recién nacidos, se ha publicado de forma homogénea como un hecho asociado con más frecuencia en las mujeres asmáticas que en las mujeres no asmáticas1,2,6,15,27,29,35. Sin embargo, la mayoría de los estudios han observado que el tabaquismo materno no explica, en su totalidad, la asociación entre asma y resultados adversos del embarazo6. Se da por seguro que se realizarán estudios adicionales sobre el efecto del tabaquismo durante los embarazos de las mujeres asmáticas en relación tanto con los resultados adversos de los embarazos como con la eficacia de los tratamientos de esteroides inhalados o por vía oral. Para explicar el aumento de la incidencia de los partos prematuros en las mujeres asmáticas se ha propuesto un proceso frecuente que provoca la hiperactividad del músculo liso tanto en los bronquiolos como en el miometrio 24,52,94. Bertrand y cols.94 sugirieron inicialmente este mecanismo, después de EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

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haber observado la evidencia de la hiperreactividad aérea en las madres de bebés prematuros, pero este hecho no se confirmó por otros grupo que examinó la respuesta de las vías respiratorias en las madres de niños prematuros o de bajo peso al nacer95. Por lo menos un estudio ha sugerido un riesgo adicional de embarazo prolongado en mujeres asmáticas, que no podría explicarse con este mismo mecanismo15. Además los datos obtenidos en recientes estudios prospectivos de cohorte sugieren que el riesgo de partos prematuros se puede deber, en gran medida, al uso de los esteroides orales31,33. El gran número de resultados adversos asociados con el asma sugiere que existe una compleja interacción de factores asociados con la enfermedad y posiblemente con su tratamiento, que pueden alterar la fisiología materna normal durante el embarazo. Los presentes autores han identificado la inflamación materna que provoca alteraciones de la función de la placenta, como un mecanismo relevante que puede ser modificado por el tratamiento con ICS. Además, la prevención de exacerbaciones graves del asma durante el embarazo podría mejorar los resultados perinatales. EFECTO DEL EMBARAZO SOBRE EL ASMA

Durante muchos años ha existido consenso sobre el hecho de que un tercio de las mujeres experimentaba un empeoramiento del asma durante el embarazo, otro tercio mejoraba y el tercio restante no experimentaba cambios96,97. Sin embargo, no está claro si esto se debe a cambios en la gravedad del asma, al control del asma o a exacerbaciones durante el embarazo. Se han utilizado distintos métodos para obtener estos datos (tabla 3). Los estudios actuales son limitados debido a su naturaleza subjetiva. La mayoría de ellos ha utilizado cuestionarios subjetivos para valorar el cambio global del asma acontecido durante el embarazo, mientras que otros pocos estudios han obtenido los datos a partir del registro de los síntomas diarios o de los cambios requeridos para el tratamiento. En términos relativos, han sido pocos los estudios que han realizado mediciones objetivas, tales como función pulmonar por determinación del pico de flujo o espirometría, o hiperrespuesta de las vías aéreas. Además, pocos estudios han empleado más de un tipo de análisis para examinar las alteraciones del asma materna durante el embarazo. A pesar de la variedad de los resultados que se han publicado en estudios individuales, parece claro que el embarazo en sí mismo puede provocar un impacto importante en algunas mujeres. Se ha informado de casos en los que el asma ha provocado amenaza grave de muerte que ha obligado a realizar abortos provocados en el primer trimestre, para una vez pasadas 24 horas postaborto observar que se producía una mejoría del asma materna108,109. Sin embargo, el curso del asma durante el embarazo, contemplado de forma individual, sigue siendo impredecible. Por todo lo anterior, es importante comprender los mecanismos que contribuyen a empeorar o mejorar el asma durante el embarazo para asegurar el mejor resultado posible tanto para la madre como para el bebé.

ASMA DURANTE EL EMBARAZO

asmáticas y observó que en general, 24% sufrió empeoramiento y 42% mejoró durante el embarazo. Las pacientes con asma grave eran más proclives a empeorar, un hallazgo que se ha visto corroborado en estudios más recientes66,96. Schatz y cols.97 examinaron la progresión del asma en 330 mujeres durante el embarazo y hasta 12 semanas después del parto. Las pacientes clasificaron su asma de forma subjetiva, en términos de haberse producido mejoría, permanecido igual o empeorado durante el embarazo, en comparación con su estado previo al embarazo. En aquellas pacientes que había empeorado el asma, se observó un aumento significativo en el número de días de sibilancias e interferencia con el sueño y la actividad entre las semanas 25 y 32 de gestación. En las mujeres asmáticas que informaron que su asma había mejorado en términos generales, hubo un descenso de las sibilancias y pocos cambios respecto a la interferencia con el sueño o la actividad guante las semanas 25-32 de gestación. En todas las pacientes se produjo una disminución de sibilancias e interferencia con el sueño y la actividad durante las semanas 37-40. Estos cambios resaltan la importancia de realizar análisis para comprobar los cambios del asma en cada trimestre, ya que las alteraciones en un momento dado del embarazo puede que no coincidan con las que se puedan observar durante otro período. La mayoría de las pacientes que informó de empeoramiento del asma durante el embarazo, mejoró en el período posparto, observándose menor número de días con sibilancias entre las semanas 5 y 12 posparto en comparación con las semanas 29-32. Por el contrario, la mayoría de las pacientes que informó que su asma mejoraba durante el embarazo, empeoró después del embarazo, observándose un número mayor de días en que el asma interfería con la actividad en este período, en comparación con las semanas 29-36 de gestación97. Un hecho preocupante es que el 8% de las pacientes que aseguraron que su asma había mejorado, habían acudido, por lo menos una vez durante su embarazo, al servicio de urgencias a causa del asma, lo que podría representar un factor de riesgo respecto a los resultados adversos para el feto. Por lo tanto, parece evidente que las mujeres que informan de un empeoramiento subjetivo del asma durante el embarazo, no son las únicas clínicamente importantes que se podrían beneficiar de estrategias más avanzadas para controlar el asma durante el embarazo.

Los estudios que examinan los cambios en los síntomas del asma durante el embarazo se remontan a 1967 cuando Williams8 examinó los registros hospitalarios de 210 mujeres

Algunas pacientes fueron estudiadas durante dos embarazos consecutivos y en el 60% de los casos se observó el mismo curso del asma en el segundo embarazo respecto del primero97. Sin embargo, una minoría substancial de pacientes no siguió el mismo curso del asma en los embarazos siguientes, lo que sugiere que debe haber un determinante para el asma que difiere en los diferentes embarazos97. Un estudio posterior realizado por este mismo grupo examinó una serie de características tales como tabaquismo, peso corporal materno, sexo del feto, estación del año para el parto y síntomas nasales durante el embarazo, para determinar si alguno de estos factores podrían ser los causantes de los cambios del asma asociados con el embarazo100. La estación del año del embarazo o del parto no afectó a la progresión del asma8,100, lo que sugiere que la exposición a alergenos parece que no afecta a las alteraciones del asma en el embarazo. Sólo el curso de rinitis durante el embarazo se correlacionó con el curso del asma durante el embarazo100. La rinitis empeoró o mejoró en > 50% de las pa-

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Cambios en los síntomas del asma durante el embarazo

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ASMA DURANTE EL EMBARAZO

TABLA 3

Estudios para examinar los efectos del embarazo sobre el asma

Tipo de estudio y autor, año

Población estudiada

Tamaño de la muestra

Método para evaluar los cambios en el asma

Empeoramiento del asma

Asma sin cambios

Mejoría del asma

Cambios en los síntomas del asma durante el embarazo Williams, 19678

Reino Unido

210 (asma)

Examen de los registros del hospital

24%

34%

42%

Estados Unidos

47 (asma)

Síntomas (sibilancias) y/o necesidad de medicación

43%

43%

14%

Gibbs y cols., 198498

Inglaterra

67 (asma)

Autoinformación de cambios

14%

30%

33%

Schatz y cols., 198897

Estados Unidos, 1978-1984

336 (asma)

Diario de síntomas y clasificación subjetiva de cambios

35%

33%

28%

Hong Kong, 1984-1997

87 (asma)

Frecuencia y gravedad de los síntomas/ataques y tercer trimestre PEF

30%

39%

31%

Beecroft y cols., 199899

Inglaterra

34 (asma)

Cuestionario sobre síntomas y tratamiento

41%

32%

27%

Kurinczuk y cols., 19996

Australia, 1995-1997

79 (asma)

Autoinformación de cambios en la respiración

35%

35%

16%

Estados Unidos, 1978-1984

671 (asma)

Diario de síntomas y clasificación subjetiva de cambios

36%

26%

34%

Encuesta de Internet

166 (asma)

Autoinformación de cambios

41%

14%

35%

Estados Unidos

50 (atópicas) 23 (asma)

Cambio general del tratamiento

21%

67%

12%

Murphy y cols., 200330

Australia, 1998-2002

71 (asma)

Cambio de ICS del primer al tercer trimestre

ICS aumentado en presencia de fetos hembra

Dodds y cols., 1999103

Canadá, 1991-1993

817 (asma)

Uso de agonistas-β2 y esteroides

Esteroides aumentados en presencia de fetos hembra

Inglaterra, 1973-1974

12 (control) 27 (asma)

Espirometría de serie (FEV1 y FVC)

Sin cambios con el embarazo

Canadá

16 (asma)

Hiperrespuesta de las vías aéreas a metacolina y espirometría y uso de medicaciones

Sin alteración en términos generales

PC20 en general mejoró en el segundo trimestre

Inglaterra

31 (asma)

Cuestionario (percepción de síntomas) uso de broncodilatador diario y pico de flujo

6% (subjetivo)

23% (subjetivo)

71% (subjetivo) 34% (pico de flujo)

Finlandia, 1982-1992

504 (asma)

Ataque agudo de asma no controlado por medicación normal de rescate

9,30%

Henderson y cols., 2000107

Estados Unidos, 1960-1965

1.564 (asma)

Exacerbación y hospitalización o asma aguda sin hospitalización

2% hospitalizadas 15% asma aguda

Schatz y cols., 200366

Estados Unidos, 1994-2000

1.739 (subdivididas en asma leve, moderada y grave)

Exacerbaciones (visitas al servicio de urgencias, visitas no programadas al médico, esteroides orales u hospitalización)

12% (leve) 26% (moderada) 52% (grave)

Gluck and Gluck, 197696

Lao y Huengsburg, 199011

Kircher y cols., 2002100 Beckmann, 2002101

Cambios en el tratamiento del asma durante el embarazo Fein y Kamin, 1964102

Cambios en la función pulmonar o hiperrespuesta aérea Sims y cols., 1976104 Juniper y cols., 1989105 White y cols., 1989106 Exacerbación del asma durante el embarazo Stenius-Aarniala y cols., 199623

ICS: corticosteroides inhalados; PEF: pico de flujo espiratorio; FEV1: volumen de espiración forzado en 1 segundo; FVC: capacidad vital forzada; PC20: concentración que causa una disminución del 20% en FEV1.

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cientes cuyo asma también había empeorado o mejorado respectivamente100. Los autores sugieren que factores, tales como IgE, que afectan tanto a las vías altas como a las bajas, pueden ser importantes en los cambios que aparecen en el asma durante el embarazo100. Otro grupo observó que los niveles IgE específicos a cucarachas estaban asociados a la gravedad clínica del asma durante el embarazo, y podrían ser útiles como valor predictivo107. Los estudios previos de Gluck y Gluck96 también hallaron una correlación entre el aumento de IGE en suero y empeoramiento del asma durante el embarazo. Lao y Huengsburg11 informaron que entre las asmáticas tratadas, el 39% se mantuvo sin cambios, 30% experimentó un aumento y 31% experimentó un descenso en la frecuencia y gravedad de los síntomas o ataques experimentados durante el embarazo. Cuando se comparó con el grupo que no sufrió cambios en su proceso asmático, las mujeres que habían informado de una mejoría del asma durante el embarazo mostraron mayor porcentaje significativo del PEF predicho11. Los datos obtenidos de un estudio transversal realizado en mujeres posparturientas en el oeste de Australia indicaron que durante el embarazo el 16,4% de mujeres experimentaron mejoría del asma y 35,4% experimentaron empeoramiento del asma6. El 62% de mujeres experimentó sibilancias o ataques de asma durante el embarazo. En este estudio se observó que una gran parte de las mujeres eran fumadoras, aunque el hábito de fumar no se relacionó con los cambios observados en el asma durante el embarazo6. Los recientes trabajos sugieren que los síntomas del asma materna pueden estar influidos por el feto. En un estudio ciego prospectivo, Beecroft y cols.99 estudiaron a 34 madres embarazadas con asma moderada o grave que estaban utilizando tratamientos regulares. De forma significativa se observo que era mayor el número de madres embarazadas de un feto femenino las que informaron de falta de aliento, fases alba durante la noche y empeoramiento de la tos y el asma en general, mientras que las madres embarazadas de un feto masculino eran más proclives a informar de una mejoría del asma99. Dodds y cols.103 informaron que el reanálisis de su estudio poblacional realizado en Canadá indicó que era menor el número de mujeres asmáticas embarazadas de un feto varón que requirieron esteroides en el tratamiento (14%) en comparación con las mujeres asmáticas embarazadas de un feto femenino (20%)1. Aunque la misma proporción de embarazadas de fetos varones o hembras no utilizaban ningún tratamiento para el asma, se apreció una tendencia hacia una mayoría de pacientes embarazadas de un feto varón que utilizaban agonistas-β2 solos (40% de las mujeres) en comparación con las embarazadas de un feto hembra (35%), lo que sugiere mejor control del asma en las pacientes embarazadas de un feto varón103. Sería interesante investigar, en un estudio con mayor número de participantes, si el sexo fetal influye en el asma materna Necesidad de cambios en el tratamiento para el asma durante el embarazo

ASMA DURANTE EL EMBARAZO

particularmente susceptible de reducir su crecimiento fetal en presencia de asma materna, se plantearon si el sexo fetal podría también alterar el asma. En las mujeres que tenían tratamiento con ICS, se observó un aumento significativo de la necesidad de incrementar la dosificación desde el primer al tercer trimestre, sólo en aquellos embarazos portadores de fetos hembras (n = 41), lo que sugiere un incremento de los procesos inflamatorios maternos en asociación con el asma en presencia de un feto hembra30. Los presentes autores proponen que los factores derivados del hecho de que el feto sea varón o hembra pueden alterar el asma materna y podrían arrojar resultados diferentes entre los fetos de varones y de hembras en la expresión de las proteínas o los esteroides, la maduración fetal de las gónadas o los pulmones, o diferencias en el intercambio de células entre el feto y la placenta o DNA del feto a la madre. Los presentes autores también observaron un aumento significativo de los monolitos circulantes maternos a medida que progresaba el embarazo en mujeres que no utilizaban ICS y eran portadoras de un feto hembra. Esto puede ser parte del mecanismo que explica el empeoramiento del asma materna durante el embarazo con fetos de sexo femenino30. Cabios en la función pulmonar y la hiperrespuesta durante el embarazo

En 1976, Sims y cols.104 realizaron pruebas de función pulmonar en mujeres asmáticas durante el embarazo y posparto. Los autores observaron que no había cambios relacionados con el embarazo de FEV1: ratio de capacidad vital (VC) en 12 mujeres no asmáticas y 27 mujeres asmáticas, ni en descanso ni durante el ejercicio104. Beckmann35 también informó que no había observado cambios en las mediciones del pico de flujo realizadas en cada trimestre en 22 mujeres embarazadas con asma. Juniper y cols.105 demostraron que se producía una mejoría general de la respuesta aérea a la prueba de provocación con metacolina en el segundo trimestre en comparación con los datos previos a la concepción en 16 mujeres, pero no se observaron cambios de FEV1 ni de FEV1:VC. Cuando se examinaron los datos individuales, 11 mujeres mejoraron y 5 empeoraron durante el embarazo y no se observó relación entre la respuesta aérea y la progesterona en suero o las concentraciones de estriol105,110. White y cols.106 examinaron los cambios producidos en el asma durante el embarazo utilizando un cuestionario de síntomas y mediciones diarias del pico de flujo. Los resultados de las pruebas subjetivas y objetivas no siempre estaban de acuerdo, ya que el 71% informó de una percepción de mejoría del asma durante el embarazo y sólo en el 34% se pudo demostrar una mejoría objetiva del pico de flujo durante el tercer trimestre106. Este estudio demuestra la dificultad que existe para clasificar los cambios que se producen en el asma durante el embarazo según la percepción de las pacientes. Exacerbaciones del asma durante el embarazo

Los presentes autores han observado evidencia de que el asma materna empeora en presencia de un feto hembra30,49. Desde que en su estudio observaron que el feto de las hembras era

Se ha informado que los episodios de hospitalización durante el embarazo ascienden al 1,6% y las consultas al servicio de urgencias representan el 12,6% de las pacientes asmáticas97. Wendel y cols.111 informaron que, utilizando pruebas de fun-

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Embarazo y asma

Posibles mecanismos: Hormonas maternas (cortisol, estradiol, progesterona) Respuesta de los adrenorreceptores-β2 Sexo del feto Alteraciones de la función inmunológica

Empeoramiento

Sin cambios

Mejoría

FIGURA 3. Cambios en el asma durante el embarazo.

Mecanismos del efecto del embarazo sobre el asma materna

ción pulmonar objetivas, el 62% de las exacerbaciones durante el embarazo requerían hospitalización de las pacientes asmáticas. Stenius-Aarniala y cols.23 observaron que 9,3% de las pacientes sufrieron un ataque agudo de asma durante el embarazo y que estos episodios fueron más frecuente entre las mujeres que no utilizaban ICS. Los ataques agudos se distribuyeron, por lo general, alrededor de las semanas 21-24 de gestación. Los autores concluyen que un ataque leve de asma, si se controla a tiempo, no afecta ni al embarazo ni a los resultados perinatales23. Henderson y cols.107 analizaron los datos recogidos durante la década de 1960, y encontraron que el 2% de mujeres con asma fueron hospitalizadas y 15% tuvieron una exacerbación aguda sin hospitalización. Los autores observaron que la evidencia positiva de IgE específico para cucarachas se asociaba con un incremento del riesgo de exacerbaciones del estatus asmático. Varios estudios señalan que en las mujeres con asma grave se observa mayor propensión a mostrar signos de empeoramiento del asma durante el embarazo que en las mujeres con asma más leve8,66,96. En un estudio reciente, se evaluó en > 1.700 embarazadas asmáticas, la relación entre la clasificación de la gravedad del asma y los cambios consecutivos del asma durante el embarazo66. Las exacerbaciones del asma aparecieron en alrededor de la mitad de todas las asmáticas graves, mientras que sólo el 12% de las pacientes con asma leve tuvieron exacerbaciones durante el embarazo. Se realizó una reclasificación del asma de leve a moderada o grave en 30% de las pacientes, mientras que sólo el 23% de las pacientes que fueron clasificadas al principio como asmáticas moderadas o graves fueron, posteriormente, reclasificadas como leves. Se observó que la morbilidad del asma –acompañada de hospitalizaciones, síntomas, necesidad de esteroides y visitas imprevistas al médico– estaba estrechamente relacionada con la clasificación de la gravedad del asma durante el embarazo, y en su conjunto se observó en ±20% de las mujeres durante el embarazo66. Se dispone de pocos datos respecto a sí el parto por sí mismo tiene un efecto importante sobre el asma materna. Si aparece 172

un ataque agudo en ese momento, se recomienda el uso de la medicación habitual112. En el estudio prospectivo realizado en 198 mujeres asmáticas por Stenius-Aarniala y cols.21 se observó que el 14% de las pacientes con asma atópica y 22% de las pacientes con asma no atópica experimentaron síntomas de asma durante el parto. Los autores publicaron que en todas las pacientes, los síntomas durante el parto fueron leves y bajo control con agonistas-β221. Otros grupos han publicado datos similares26,55 incluyendo el trabajo de Schatz y cols.97 donde se informa de que 10% de las mujeres tuvieron síntomas leves durante el parto. En un estudio multicéntrico más numeroso se observó que los síntomas del asma aparecieron durante el parto en 17,9% de la totalidad de las pacientes, y 46% de las pacientes con asma grave tuvieron síntomas durante el parto66.

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Los mecanismos que contribuyen a que aparezcan cambios en el asma durante el embarazo no están suficientemente estudiados, aunque parece probable que el aumento de las hormonas maternas circulantes, la respuesta alterada del adrenorreceptor-β2 o el sexo del feto podrían estar involucrados (fig. 3). El aumento, asociado con el embarazo, del cortisol libre en suero puede contribuir a la mejoría del asma durante el embarazo8,113, ya que el cortisol tiene propiedades antiinflamatorias. Además las concentraciones de estradiol y progesterona se elevan significativamente durante el embarazo75. Se sabe que la progesterona contribuye al aumento de la ventilación por minuto durante un embarazo normal114 y que es, asimismo, un potente relajante del músculo liso115 y, por lo tanto, cabe esperar que contribuya a la mejoría del asma durante el embarazo. Por otro lado, los cambios de la respuesta del adrenorreceptor-β2 y la inflamación aérea como resultado de la progesterona circulante pueden contribuir a empeorar el asma durante el embarazo116. Tan y cols.117 observaron que en las mujeres asmáticas, aparecía desensibilización y regulación por disminución de los linfocitos adrenorreceptores-β2 tras la administración de medroxiprogesterona. Las alteraciones en el asma asociadas con cambios en la producción de esteroides sexuales durante el ciclo menstrual ya se habían observado con anterioridad98,118, representando hasta un 40% el número de mujeres que experimentan una exacerbación en torno al momento de la menstruación cuando los niveles de progesterona y de estradiol están bajos119. No se ha observado correlación entre la aparición del asma premenstrual y la progresión del asma durante el embarazo8,98. Durante el embarazo, la exposición a antígenos del feto, o las alteraciones de la función inmunológica, pueden predisponer para que en algunas mujeres aparezca un empeoramiento del proceso del asma. El embarazo satisfactorio se ha descrito previamente como un fenómeno de Th2120-123, y el asma en sí misma es una enfermedad mediada por Th2124. Aunque tanto en el asma como en el embarazo, la distinción entre la desviación de inmunidad de Th2 y Th1 no sea definitiva125,126, en este sentido, se puede esperar que el asma empeore durante el embarazo. Se sabe que la artritis reumatoide, una enfermedad inflamatoria mediada por Th1, remite durante el embarazo en el 75% de las pacientes127,128. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

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El hecho de que algunas mujeres experimenten una mejoría del asma durante el embarazo, mientras que otras experimenten un deterioro del asma, y de que se observen diferentes patrones en diferentes embarazos de la misma madre97,129, provoca dudas sobre la contribución de estas hormonas o de los cambios inmunológicos del embarazo, Sin embargo, los estudios realizados en mujeres no embarazadas han demostrado que un alto porcentaje de asmáticas tiene una concentración anormal bien sea de la progesterona o del estradiol en comparación con las mujeres no asmáticas, y estos cambios no son homogéneos en la totalidad del grupo130. Tales anomalías individuales podrían explicar el porqué de que la progresión del asma durante el embarazo sea diferente entre unas mujeres y otras.

ASMA DURANTE EL EMBARAZO

Madre

Parece probable que haya un vínculo entre los cambios en el asma materna y el aumento del riesgo de resultados adversos en el embarazo. Este hecho se ha sugerido en varios estudios en los que el empeoramiento del asma se asoció con la falta de peso al nacer26,30,56. En los estudios de los presentes autores se ha estudiado la posible relación entre el asma materna, la función de la placenta y el desarrollo fetal (fig. 4). En presencia de un feto hembra, estos autores observaron que el asma materna empeora durante el embarazo, como se ha demostrado por la necesidad de aumentar los ICS y la elevación de los monolitos circulantes30,49. Estas alteraciones en el asma materna en ausencia de terapia con corticosteroides se asocian EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

Feto hembra

↓ 11β-HSD2

↓ Peso al nacer ↓ Estriol

Empeora el asma ↑ Monocitos ↓ Función pulmonar

Cortisol

Cortisol ↑ Th2:Th1 ↓ GRα Citocinas GRβ, MR

Efectos derivados del sexo del feto

La posible influencia del sexo del feto sobre el asma materna durante el embarazo puede que no sea un concepto novedoso. En 1961, Schaefer y Silverman7 hicieron el siguiente comentario en una discusión de su publicación sobre siete casos de asma en el embarazo: “Se han publicado trabajos informando que el asma empeora sólo si la paciente está embarazada de un feto de sexo femenino y que no se aprecian cambios o incluso mejora si la mujer está embarazada de un feto varón”. Estos autores y otros8 no han encontrado ninguna evidencia que avale este comunicado en sus propias pacientes. Sin embargo, ya se habían publicado artículos a este respecto en fechas anteriores, Green131 en 1934 y Derbes y Sodeman132 en 1946, revisaron la literatura en lengua no inglesa remontándose a la década de 1920. En algunos estudios, el sexo del feto afectó al proceso de asma materna durante el embarazo132. No se observaron patrones coherentes en estas series de casos. Green sugirió que cuando los ataques de asma durante el embarazo se asociaban con un sexo fetal en particular, el factor responsable procedía de los órganos sexuales del feto131. En 1930, Williamson133 publicó los casos de 13 mujeres con asma y 14 mujeres con fiebre del heno. De forma inesperada las pacientes tuvieron diferentes historias de urticaria durante sus embarazos, que se relacionaron con el sexo del bebé133. Una serie de casos, de Nueva Zelanda en 1964, no pudo establecer coherencia entre los cambios en general observados en el asma, relacionados con el sexo del feto en pacientes con al menos tres embarazos previos; algunas pacientes referían empeoramiento del asma en varios embarazos de fetos varones, mientras que otras referían empeoramiento del asma en varios embarazos de fetos hembras134. Es necesario ampliar la investigación sobre los mecanismos que conllevan cambios del asma en el embarazo en presencia de un feto varón o hembra.

Placenta

FIGURA 4. Las interacciones entre la madre, la placenta y el feto en los embarazos complicados con asma. 11β-HSD2: 11β-hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 2; GR: receptor glucocorticoide; Th2: célula colaboradora tipo 2; Th1: célula colaboradora tipo 1; MR: receptor mineralcorticoide.

con la reducción significativa del peso de las niñas al nacer y con los cambios de la función de la placenta. La actividad de la placenta 11β-HSD2 aparece significativamente reducida, lo que permite que una mayor cantidad de cortisol derivado de la madre llegue al feto hembra. Los cambios adicionales de la función de la placenta, que podrían deberse al descenso de la actividad de 11β-HSD2, incluyen un aumento del ratio local de Th2:Th1 citocina mRNA y un descenso de la expresión de los receptores glucocorticoides y mineralocorticoides. Los cambios en el metabolismo del cortisol de la placenta contribuyen a cambios en el feto, reduciendo el crecimiento al final de la gestación, y eliminado la función fetal del eje hipotalámicopituitario-adrenal, como se ha demostrado por las concentraciones significativamente reducidas de estradiol en la sangre del cordón umbilical de las mujeres30,49. Mejorar el control del asma materno durante el embarazo puede contribuir a mejorar los resultados fetales. TRATAMIENTO Y CONTROL DEL ASMA DURANTE EL EMBARAZO

Muchos estudios confirman que un control más estrecho del asma daría menos resultados adversos y sería más beneficioso que un control deficiente26,55,56,135. En un estudio se observó que el peso al nacer era menor en las asmáticas que tuvieron al menos un ataque de asma durante el embarazo, en comparación con las asmáticas que no tuvieron ataques ni requirieron tratamiento de emergencia56. Además de evitar posibles desencadenantes de asma136, los tratamientos desempeñan un importante papel para controlar las exacerbaciones del asma materna y reducir la inflamación durante el embarazo. Se dispone de datos exhaustivos que confirman la seguridad de los principales fármacos utilizados para tratar el asma durante el embarazo, tales como los agonistas-β 2 137,138 , teofilina58,138 y los ICS19,50,138. La seguridad de los esteroides orales para el asma durante el embarazo está menos demostrada, ya que en dos estudios prospectivos de cohorte se ha observado recientemente una asociación entre el uso de esteroiVOLUMEN 6 NÚMERO 3

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des orales y el aumento del riesgo de partos prematuros31,33. También hay falta de información respecto a la seguridad de algunos de los nuevos fármacos de corticosteroides inhalados, tales como el propionato de fluticasona, y no se han realizado estudios en mujeres embarazadas asmáticas sobre el uso de los corticosteroides inhalados combinados y las preparaciones de agonistas-β2 de larga duración. Los presentes autores no observaron alteración en el crecimiento fetal de las pacientes que utilizaban beclometasona, budesonida o fluticasona, en comparación con las mujeres control no asmáticas 30,63 . Recientemente, Namazy y cols.93 estudiaron a mujeres asmáticas que utilizaban beclometasona, budesonida, fluticasona, triamcinolona o flunisolida y no observaron aumento de SGA en los niños ni diferencia en la media de peso al nacer asociados con el uso de estos fármacos. Sin embargo, no se incluyó ningún grupo control específico para realizar este estudio, y todos los datos se compararon con los de la población93. En ningún estudio se ha examinado específicamente la utilización de agonistas-β2 de larga duración, tales como salmeterol y eformoterol, solos o en combinación con ICS en mujeres asmáticas durante el embarazo. En un estudio epidemiológico sobre el uso de salmeterol en > 15.000 pacientes, se informó que entre esta población había 65 pacientes que utilizaron salmeterol durante el embarazo139. Aunque no se informaron resultados adversos, no se suministró información sobre el análisis de los resultados o el estatus del asma materna, ya que ese no era el principal objetivo del estudio139. A pesar de que se dispone de informes que refieren la seguridad del uso de corticosteroides para el tratamiento del asma durante el embarazo, tanto las pacientes embarazadas 101,140,141 como los médicos 23,113,140-143 muestran su aprensión respecto a la utilización de estos medicamentos. En una reciente encuesta realizada en 501 mujeres asmáticas en edad de procrear se informó que 82% de las pacientes que utilizaban ICS estaban preocupadas sobre sus efectos en el feto144. Sin embargo, las pacientes también se sentían preocupadas, por las consecuencias que pudiera tener el hecho de discontinuar la medicación sobre su propia salud. A pesar de esto, muchas estaban dispuestas a discontinuar la medicación durante el embarazo, sin dejarse aconsejar previamente por su médico144. El problema de los temores infundados por los posibles efectos sobre el feto, de los fármacos para tratar el asma fue un hecho recogido por el grupo de trabajo sobre asma y embarazo del National Institute of Health112. La publicidad que rodea a los efectos teratogénicos del uso de fármacos en la primera parte del embarazo y la preocupación sobre las demandas contribuyen a estos temores142,145. En una comparación llevada a cabo por el servicio de urgencias respecto a las consultas realizadas por mujeres asmáticas, embarazadas y no embarazadas, se observó que aunque la duración de los síntomas y los picos de flujo espiratorio eran similares en ambos grupos, las pacientes que estaban embarazadas mostraban menor disposición, con valores significativos, a recibir tratamiento con esteroides sistémicos tanto en el servicio de urgencias como en su domicilio tras el alta hospitalaria143. Además, las mujeres asmáticas embarazadas tenían más propensión a sufrir otra exacerbación posterior en las dos semanas siguientes en comparación con las mujeres asmáticas no embarazadas143. Estos estudios sugieren que a pesar de los continuos consejos respecto a que las mujeres embarazadas con asma deberían 174

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recibir tratamiento de la misma forma que las mujeres asmáticas no embarazadas, esta recomendación no se ha traducido a la práctica clínica. Los datos existentes que avalan la seguridad de ICS, tanto para el feto como para la madre en los embarazos de mujeres asmáticas30,63,93 deberían contribuir a facilitar el control del asma en las mujeres embarazadas. Las revisiones más recientes y las recomendaciones sobre el control del asma sugieren que el asma de las mujeres embarazadas deberá recibir tratamiento similar al de las mujeres no embarazadas112,146, ya que la prevención de las exacerbaciones de asma durante el embarazo resulta de extrema importancia. Las publicaciones más recientes han subrayado también la importancia de educar a las mujeres embarazadas sobre su proceso de asma145,147,148. La educación ofrece numerosos beneficios, entre otros mejora el cumplimiento del tratamiento por parte de la paciente136. Estas estrategias se diseñan con el fin de obtener los mejores resultados posibles tanto en la madre como en el feto. ESTUDIOS FUTUROS

Los futuros estudios sobre asma y embarazo deberían centrarse en los mecanismos que llevan a los resultados adversos para el feto. La posibilidad de comprender los cambios que se presentan en el asma materna podría llevar a mejorar la monitorización y a ajustar el tratamiento, así como a conseguir un control más eficaz del asma. Basándonos en las observaciones realizadas por los presentes autores, tanto en la madre como en la placenta y en el feto, los factores que se derivan de los fetos hembras pueden alterar el asma materna. Los presentes autores han observado elevación de los monocitos maternos y aumento de la necesidad de ICS en pacientes asmáticas embarazadas de un feto hembra, lo que sugiere un empeoramiento del asma materna a medida que progresa la gestación30. Estos cambios se asociaron con alteraciones de la función de la placenta, tales como disminución de actividad en placenta de 11β-HSD263 y expresión alterada de los receptores de glucocorticoides y citocinas49. Los presentes autores consideran que la actividad reducida de la placenta 11β-HSD2 contribuye a la reducción del crecimiento y a las alteraciones del desarrollo hipotalámico-pituitario-adrenal de las fetos hembra30. En los futuros estudios primará el conocimiento de la inflamación sistémica y aérea en las mujeres asmáticas, y en determinar las vías para monitorizar y modificar el control del asma y su tratamiento durante el embarazo. CONCLUSIONES

A pesar de los resultados encontrados obtenidos en los estudios prospectivos de cohorte, es evidente que el asma materna representa un factor de riesgo respecto a ciertos resultados adversos del embarazo y que el asma en sí misma puede verse alterada por el embarazo. En particular, el asma que requiere hospitalización durante el embarazo26,56, o el asma que no está siendo tratada con ICS18,30 pueden elevar el riesgo de falta de peso al nacer. El factor que representa el mayor riesgo de partos prematuros, según los resultados obtenidos en un amplio estudio prospectivo de cohorte, realizado recientemente, es la utilización de esteroides orales y teofilina31,33. Los factores atópicos no se han investigado suficientemente como factores de riesgo. Se necesitan estudios adicionales para investigar los mecanismos, tanto maternos como de la placenta, que EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

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ASMA DURANTE EL EMBARAZO

contribuyen a favorecer los cambios en el asma durante el embarazo y que provocan los partos prematuros, la reducción del crecimiento fetal y la preeclampsia. El enfoque de los presentes autores ha sido el de recoger datos –simultáneamente– de la madre, de la placenta y del feto en los embarazos de mujeres asmáticas; este método está ofreciendo información detallada de los cambios e interacciones que aparecen en estos embarazos.

10 Bahna SL, Bjerkedal T. The course and outcome of pregnancy in

Aunque durante décadas ha permanecido el paradigma de que durante el embarazo el asma empeora en una tercera parte, permanece igual en otro tercio y mejora en el restante tercio de las mujeres, no existen estudios que avalen si este hecho se debe principalmente a los cambios que aparecen en la gravedad del asma, control del asma o exacerbaciones súbitas del asma. Parece que, desde la perspectiva de las pacientes, se producen cambios impredecibles en el asma durante el embarazo; sin embargo, la mayoría de los estudios que han investigado esta cuestión no han utilizado mediciones objetivas del asma, sino que han clasificado a las mujeres según su opinión subjetiva respecto a los cambios del asma que, en general, ellas habían experimentado. Los resultados clínicamente relevantes, tales como hospitalización y exacerbaciones, no se han examinado en muchos de los estudios e incluso aquellas mujeres que refieren mejoría del asma puede que hayan necesitado intervención médica de urgencia para controlar su asma durante el embarazo, un hecho que representa un riesgo en potencia tanto para la madre como para el feto. Los futuros estudios deberían dirigirse a intentar entender los cambios en la inflamación de las vías respiratorias en las mujeres embarazadas con asma, lo que proporcionaría un tratamiento más eficaz y un control programado de las mujeres asmáticas con mejores resultados para sus bebés.

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