sumario TEMAS DE HOY

Presente y futuro en el tratamiento del asma no agudizado I. LÓPEZ ESCOBAR, S. ARIAS SEVILLA, J. L. IZQUIERDO ALONSO* Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria de Guadalajara.*Sección de Neumología. Hospital General Universitario de Guadalajara.

Introducción El asma es una entidad heterogénea cuya prevalencia en nuestro medio está en torno al 8% (1) . En los últimos años se ha observado una tendencia al aumento de la misma, que podría estar relacionada con algunos factores ambientales (pólenes, humo del tabaco, etc.) y con la disminución del número de infecciones, que condiciona una modificación de la respuesta inmune (2,3). El mecanismo responsable del desarrollo y mantenimiento del asma es una inflamación crónica en la vía aérea que con el tiempo puede producir cambios estructurales en la misma (remodelamiento). El asma es una enfermedad crónica que se caracteriza por disnea, tiraje costal, sibilancias y tos que pueden aparecer como exacerbaciones o de forma persistente. Estos síntomas son consecuencia de la obstrucción al flujo aéreo causada por una hiperreactividad de las vías respiratorias a estímulos endógenos o exógenos (2,4). Dada la compleja etiopatogenia de la enfermedad, el tratamiento del asma no se debe limitar al control del broncoespasmo, sino a disminuir en lo posible la exposición a los factores desencadenantes, reducir el proceso inflamatorio, controlar los síntomas y evitar el remodelamiento de la vía aérea.

tes con asma son: alergenos, irritantes respiratorios e infecciones virales. En cada paciente se debería identificar el factor o factores a los que está sensibilizado. De esta forma se puede establecer un programa sistemático para eliminar, o al menos reducir sustancialmente, la exposición a los mismos. Con las medidas de evitación alergénica se pretende conseguir varios objetivos: disminuir la prevalencia de sensibilización, reducir la inflamación e hiperreactividad de la vía aérea, mejorar los síntomas y limitar el consumo de fármacos. Los alergenos evitables responsables del asma alérgico pueden encontrarse tanto fuera del ámbito doméstico (pólenes, hongos y alergenos del ámbito laboral) como dentro del mismo (ácaros, cucarachas, mamíferos y alimentos). Existen medidas de evitación específicas para cada uno de ellos (5,6): a. Pólenes: conocer el grado de polinización, procurando cerrar puertas y ventanas en las épocas en que éste es mayor. Se deben evitar actividades que favorezcan la extensión de los alergenos en el ambiente, como por ejemplo, barrer la terraza. Otra medida eficaz es asegurarse de que el sistema de ventilación del coche está provisto de filtros adecuados. b. Hongos: evitar zonas húmedas y poco soleadas que favorezcan su aparición, no visitar silos ni graneros y evitar los humidificadores. c. Ácaros: poner fundas lavables en el colchón y la almohada para evitar que los ácaros permanezcan en el interior de los mismos. Estas fundas deben lavarse a 55ºC, ya que de este modo se elimina tanto al ácaro como a su antígeno. Evitar tener en casa alfombras y peluches pero, en caso de tenerlos, utilizar para limpiarlos aspiradores provistos de un filtro HEPE que retiene al antígeno. d. Mamíferos: El gato es altamente alergénico. Su antígeno puede permanecer en el ambiente más de 4-6 horas. En el caso de estar sensibilizado a este mamífero debería retirarse del medio doméstico. - Perro: hay que dejarlo fuera de casa y evitar su paso al dormitorio. También hay que lavarlo 2 veces por semana, consiguiendo de esta manera disminuir su carga alergénica. Si aún así no se consigue el control del asma habría que retirarlo del medio. Aunque no hay ningún estudio concluyente sobre la utilidad de estas medidas, sí hay indicios sobre su eficacia (7). Por ello, no deben ser excluidas del tratamiento del asma alérgico.

Manejo del asma hoy Educación del paciente Control medioambiental Los factores que más comúnmente afectan a pacien-

Es un componente esencial en el tratamiento del asma, ya que permite al paciente implicarse en él y en el

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buen control de los síntomas (8). Los pacientes deben conocer la naturaleza de su enfermedad, evitar los desencadenantes de las agudizaciones, tomar la medicación correctamente y reconocer los signos de empeoramiento para actuar en consecuencia. Existen estudios que demuestran que sólo un pequeño porcentaje de la dosis de fármaco prescrita por vía inhalatoria alcanza el órgano diana, el pulmón. Esto se debe fundamentalmente al uso incorrecto de los inhaladores por parte de los pacientes. Una adecuada instrucción puede ayudar a aumentar de forma significativa el porcentaje de pacientes que los utilizan de forma adecuada (9). Se debe poner mayor énfasis en las actividades preventivas, y dar la información no sólo por escrito, sino con instrucciones verbales y demostraciones, incluyendo sesiones prácticas.

Tratamiento farmacológico Los fármacos que se utilizan en el tratamiento del asma se dividen en dos grupos: 1. De alivio rápido (para síntomas intermitentes): β2agonistas de inicio rápido, a demanda. 2. De mantenimiento (a largo plazo): Incluye tratamiento con β2-agonistas de larga duración, teofilinas, corticoides orales e inhalados, cromonas (cromoglicato y nedocromilo) y antagonistas de los receptores de leucotrienos (LTRAs).

De alivio rápido a) β2- agonistas de acción corta: Los agonistas β2 de acción corta inhalados son las drogas de elección en el alivio de la sintomatología aguda del asma. Son más útiles como medicación de rescate que como terapia de mantenimiento. Entre éstos se encuentran: salbutamol y terbutalina. La utilización demasiado frecuente (más de un recipiente al mes) o a altas dosis, indican un mal control de la enfermedad. En estos casos se debe añadir al tratamiento medicación antiinflamatoria. Los agonistas β2 inhalados tienen menos efectos secundarios que en tabletas o jarabe.

De mantenimiento a) β2- agonistas de acción larga: Estos fármacos son muy efectivos en asmáticos que experimentan síntomas persistentes o afectación funcional a pesar de la administración regular de bajas dosis de corticoides inhalados. El uso regular de β2- agonistas está recomendado en aquellos pacientes que, estando tratados con corticoides inhalados, todavía tienen síntomas una vez al día por el día y una vez por semana durante la noche, o un peak-flow por

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debajo del 80% del previsto. Un tratamiento alternativo en estos pacientes sería incrementar la dosis de corticoide inhalado, pero varios estudios randomizados doble ciego muestran una mejor respuesta clínica y funcional con la adición de forma regular de β2- agonistas de acción prolongada a dosis bajas de corticoides inhalados, que aumentando la dosis de corticoides. El estudio Facet (10) demostró que en los pacientes con síntomas persistentes a pesar del tratamiento con corticoides inhalados, la adición de formoterol a budesonida mejora más los síntomas que aumentar la dosis de budesonida, sin empeorar el control a largo plazo. Existen múltiples estudios que demuestran el mismo efecto con salmeterol y fluticasona. Aunque se ha descrito una cierta desensibilización en el efecto de los β2- agonistas de acción prolongada durante la terapia mantenida, esto ocurre fundamentalmente con el efecto broncoprotector (no con el broncodilatador) y su importancia clínica es irrelevante. b) Corticoides: Los glucocorticoides inhalados son el tratamiento principal del asma (11). Hasta ahora, han estado claramente indicados en todos los pacientes excepto en aquellos que presentan asma leve intermitente, aunque en la actualidad, se ha establecido un debate sobre si su uso precoz, incluso en estos casos, podría ser interesante al evitar el remodelamiento bronquial causado a largo plazo por la inflamación. Son muy efectivos en la prevención de síntomas persistentes, mejoran la función pulmonar, disminuyen la hiperreactividad de la vía aérea y reducen la morbilidad. Los beneficios se observan normalmente en el intervalo de pocos días o semanas y los mayores efectos en aproximadamente 3 meses. Las dosis bajas y moderadas que se requieren normalmente para el control de los síntomas producen pocos efectos adversos importantes y ofrecen el mejor perfil riesgo–beneficio. Las personas que utilizan glucocorticoides regularmente deben ser instruidas en el hábito de enjuagarse la boca después de cada inhalación para reducir el depósito orofaríngeo y la absorción sistémica. La dosis diaria inicial en adultos se encuentra en el rango de 200–800 gr de budesonida o dosis equivalentes de otros corticoides inhalados; dosis mayores o la adición de corticoides sistémicos pueden ser utilizados si el asma es más severa, aunque hoy en día hay que tener en cuenta los estudios que aconsejan añadir agonistas β2 de acción prolongada antes de aumentar la dosis de corticoides inhalados. La mayoría de los corticoides inhalados están disponibles como inhaladores con dispositivo presurizado (MDI), pero ciertos pacientes (ancianos y niños) pueden tener dificultades para la coordinación del pulso con la inhalación. Para los pacientes con una técnica MDI pobre, las cámaras espaciadoras o el polvo seco pueden incrementar la cantidad de fármaco que llega a los pulmones. c) Anticolinérgicos: Los fármacos anticolinérgicos no se recomiendan como agentes terapéuticos de primera elección. No obstante, pueden proporcionar efectos aditivos a

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los agonistas β2, y pueden ser una alternativa para los pacientes con intolerancia a ellos. d) Teofilina: La Teofilina se usa frecuentemente como una alternativa de segunda línea (12), ya que la incidencia de efectos secundarios es generalmente mayor que la de otros fármacos. Sin embargo, cuando se utilizan dosis bajas su efecto terapéutico persiste y se reduce notablemente la toxicidad, por lo que la teofilina debería utilizarse, si es preciso, como terapia de segunda línea tanto en adultos como en niños. Cuando se utiliza teofilina de liberación sostenida es necesaria la monitorización de los niveles plasmáticos. También es necesario conocer los múltiples factores que interfieren en su metabolismo. e) Nedocromilo: El mecanismo de acción de este fármaco es la inhibición de la inflamación a nivel molecular, mediante el bloqueo de los canales de cloro, la modulación de los mediadores celulares de la degranulación de los mastocitos y el reclutamiento de los eosinófilos. El nedocromilo es efectivo en la reducción del broncoespasmo producido por el frío, el aire seco, aerosoles de bradiquinina y el ejercicio. También está indicado para reducir la necesidad de β2 agonistas mejorando el peak-flow matutino y reduciendo los síntomas del asma. La respuesta a este fármaco es menos predecible que la respuesta a los corticoides inhalados. Su principal indicación sería en pacientes con asma alérgico, especialmente en niños. f) Antagonistas de los receptores de leucotrienos (LTRAs): Los LTRAs (Montelukast, Zafirlukast y Zileuton) son fármacos de reciente incorporación al tratamiento del asma. Inhiben específicamente los pasos de la cascada inflamatoria mediados por leucotrienos cisteinílicos. Montelukast y Zafirlukast actúan mediante el bloqueo de los receptores D4. Zileuton, un inhibidor de la 5-lipooxigenasa, bloquea la producción de varios leucotrienos (p.ej.: B4, C4, D4 y E4) en el proceso inflamatorio. Su acción a nivel tisular consiste en bloquear la contracción de la musculatura lisa bronquial, disminuir el edema tisular, la secreción mucosa y el grado de eosinofilia en sangre y tejidos. Todo esto se traduce en una disminución del uso de β2-agonistas, la reducción de la broncoconstricción inducida por el ejercicio y el aire frío, un menor número de exacerbaciones y menos días con síntomas. Funcionalmente han demostrado solamente una discreta mejoría, en el FEV1, del 10 al 15%, en el asma leve y moderado. En la práctica, uno de los mayores beneficios de los LTRAs es la facilidad de administrar la medicación por vía oral, lo que puede ayudar en el buen cumplimiento de tratamiento por parte del paciente. Actualmente el grado de información sobre la utilidad de estos compuestos es limitado, por lo que se necesitan más estudios para determinar su nivel de eficacia frente a los corticoides inhalados y su posición en las pautas de

tratamiento del asma. En el momento actual, pueden tener un papel relevante en algunas situaciones clínicas, tales como asma provocado por el ejercicio y en pacientes con sensibilidad a la aspirina, donde además pueden ser decisivos en el tratamiento (13-15). Para optimizar el tratamiento del asma se han creado una serie de escalones terapéuticos en relación a los síntomas del paciente (Tabla 1) (2). En la actualidad se acepta, con el fin de conseguir el control rápido de los síntomas, comenzar el tratamiento con la dosis de esteroide inhalado inmediatamente superior a la que correspondería por el escalón terapéutico en el que se encuentra el paciente. Otra opción es considerar la adición de un ciclo corto de prednisona oral a la dosis de corticoide inhalado correspondiente por los síntomas. El tratamiento se debe revisar cada 3 ó 6 meses y se puede ir realizando una reducción gradual del mismo si se mantiene el control durante al menos 3 meses. Si no se lograra, se deberá revisar la técnica de medicación del paciente, el cumplimiento del tratamiento y la evitación de alergenos u otros factores desencadenantes antes de subir un nivel. En los niños, por el contrario, se debe comenzar el tratamiento en el escalón más apropiado para las características clínicas de su enfermedad. Un ciclo corto de corticoide inhalado puede ayudar a conseguir el control con rapidez. Tanto en adultos como en niños los tratamientos deben incluir la educación del paciente.

Inmunoterapia La inmunoterapia específica contra el alergeno consiste en la administración (habitualmente por vía subcutánea) de un extracto de dicho alergeno. Esto también se conoce como hiposensibilización o desensibilización y conlleva el riesgo de anafilaxis. Una reciente revisión, por el grupo Cochrane, de toda la evidencia científica disponible, establece que los pacientes bien seleccionados con asma alérgico, que fueron tratados con inmunoterapia, presentaban una reducción de su sintomatología, del uso de medicamentos y además eran menos susceptibles de empeoramiento que los tratados con placebo. Sin embargo, en ningún caso se puede hablar de curación y no existen estudios comparativos frente a otros tratamientos de mayor eficacia clínica como los corticoides inhalados.

Futuro en el tratamiento del asma Se están realizando numerosos estudios que tratan de encontrar nuevas estrategias para el tratamiento del asma (Tabla 2). Las tendencias más relevantes son las siguientes:

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Tabla 1. Tratamiento del asma. Normativa GINA Preventivo a largo plazo

Alivio rápido

Nivel 4: Grave persistente

- Corticosteroide inhalado: 800-2000 mg y: - Agonista β2 inhalado de acción prolongada y/o: - Teofilina y/o corticosteroide vía oral.

- Agonista β2 inhalado de acción rápida Cuando sea necesario por los síntomas.

Nivel 3: Moderado persistente

- Corticosteroide inhalado: >500 mg y si es necesario - Agonista β2 inhalado de acción prolongada o teofilina - LTRAs en pacientes sensibles a la apirina y en aquellos con asma inducido por el ejercicio.

- Agonista β2 inhalado Cuando sea necesario por los síntomas. No pasar de 3-4 veces en un día.

Nivel 2: Leve persistente

- Corticoesteroide inhalado: 200-500 mg o: - Cromoglicato, o nedocromilo o teofilina de liberación sostenida.

- Agonista β2 inhalado Cuando sea necesario por los síntomas. No pasar de 3-4 veces en un día.

Nivel 1: Intermitente

- No necesario

- Agonista β2 inhalado Cuando sea necesario por los síntomas - Agonista β2 inhalado o cromoglicato antes del ejercicio o exposición a alergenos.

Corticoides inhalados y β2 de acción prolongada Existe una clara tendencia en el tratamiento del asma, consistente en la administración de β2 de acción prolongada junto con dosis bajas de corticoides inhalados (10,16). Hasta ahora, al subir un escalón terapéutico en pacientes que ya reciben corticoides inhalados, se ha optado por aumentar la dosis de los mismos. El estudio FACET (10) es un estudio randomizado doble ciego en el cual se compara el beneficio clínico, en pacientes con asma moderado-grave no controlado, aumentando notablemente la dosis de corticoides inhalados o asociando un β2 agonista de larga duración. En él se demuestra que la asociación de agonistas β2 a dosis bajas de corticoides en estos pacientes tiene un efecto más favorable que aumentar la dosis de corticoides inhalados, ya que produce una mayor mejoría en el FEV1, reduce más el número de síntomas nocturnos, el uso diario de β2 de acción corta y el número de exacerbaciones graves, produciendo de este modo una mejoría en la calidad de vida del paciente.

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Tratamiento precoz del asma con corticoides inhalados En los últimos años se han realizado estudios para determinar si el uso de corticoides inhalados en las fases más precoces de la enfermedad podría mejorar el control futuro del asma evitando el remodelamiento. El beneficio teórico se obtendría al reducir la inflamación de las vías aéreas desde el principio, lo que impidiendo que, a largo plazo, se produzca un proceso cicatricial en la vía aérea (remodelamiento). Existen estudios que han encontrado mejorías en los marcadores de inflamación de la vía aérea, así como mejorías en la función pulmonar, utilizando budesonida en pacientes asmáticos que necesitaban agonistas β2 menos de una vez al día (17-19). Sin embargo, es necesario esperar a los resultados de ensayos clínicos, actualmente en marcha, para poder establecer recomendaciones más concluyentes.

Anti Ig E Los pacientes atópicos responden inmunológicamente

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Tabla 2. Futuro en el tratamiento del asma. Este esquema no está avalado por ninguna Sociedad científica y sólo recoge las novedades que, en base a los resultados de estudios recientes o indicios de los que están en desarrollo, posiblemente se introduzcan en el tratamiento del asma en los próximos años. Preventivo a largo plazo

Alivio rápido

Nivel 4: Grave persistente

- Corticoesteroide inhalado: 800-2000 mg o más junto con Beta-2 de acción prolongada e inhibidores de la fosfodiesterasa; valorar LTRAs. - Corticoesteroide sistémico

- Agonista β-2 inhalado cuando sea necesario por los síntomas. Posible uso de formoterol como beta 2 agonista para uso a demanda en los diferentes escalones.

Nivel 3: Moderado persistente

- Corticoesteroide inhalado: 200-500 mg asociar siempre agonista b-2 inhalado de acción prolongada antes de aumentar la dosis de corticoesteroide a > 500 mg. Considerar la adición de Inhibidores de la fosfodiesterasa y de LTRAs especialmente en pacientes sensibles a la aspirina y en aquellos con asma inducida por el ejercicio.

- Agonista β-2 inhalado cuando sea necesario por los síntomas. No exceder de 3-4 veces en un día.

Nivel 2: Leve persistente

- Corticoesteroide inhalado: A dosis bajas (100-400 mg/día) con beta-2 de acción prolongada. Posiblemente los inhibidores de la fosfodiesterasa también puedan incluirse en este nivel.

- Agonista β-2 inhalado cuando sea necesario por los síntomas. No exceder de 3-4 veces en un día.

Nivel 1: Intermitente

- Corticoesteroide inhalado: 100-200 mg/día.

- Agonista β-2 inhalado cuando sea necesario por los sintomas.

Los fármacos anti Ig E pueden ser útiles en los pacientes alérgicos, con niveles elevados de Ig sérica, en diferentes escalones de gravedad, especialmente si se asocian síntomas rinooculares o cutáneos.

a los alergenos mediante la producción de anticuerpos anti Ig E, que circulan por la sangre y se unen a los receptores Ig E-Fc en la superficie de los basófilos en el torrente circulatorio y en los mastocitos a nivel tisular. Los niveles de Ig E en suero se relacionan con la severidad de diversos procesos atópicos (asma, rinitis, dermatitis). Actualmente se está investigando con anticuerpos monoclonales que bloquean la Ig E, cuya función, excluyendo la respuesta a infecciones por parásitos, no es necesaria en la respuesta inmune. Los resultados iniciales de estos estudios muestran respuestas favorables en pacientes seleccionados, por lo que pueden ser una opción interesante en pacientes atópicos con asma, especialmente si coexisten otros procesos

como rinoconjuntivitis y/o dermatitis. Sin embargo, aún se necesitan más estudios para establecer su valor real en el manejo clínico de estos procesos.

Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) El incremento en la concentración celular de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) interviene en la relajación del músculo liso e inhibe la quimiotaxis, citotoxicidad y activación de las células inflamatorias. La inactivación de este segundo mensajero está catalizada por un grupo de isoenzimas de la fosfodiesterasa de las cuales la PDE4 es la principal responsable de este sistema. La concentración

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intracelular de AMPc puede elevarse por la estimulación de la adenilciclasa, lo que incrementa la tasa de síntesis del AMPc (como sucede con los agonistas β2) o inhibiendo la PDE con el fin de reducir su tasa de metabolismo. Hasta la fecha, se han descrito 9 familias de isoenzimas de la PDE cada una de las cuales está codificada por un gen o familia de genes distinto. El papel dominante de la PDE4 en casi todas las células inflamatorias inmunocompetentes y, en menor grado, en el músculo liso de la vía aérea, ha hecho que esta isoenzima sea un campo atractivo para el desarrollo de nuevos fármacos en asma. Los inhibidores de la PDE4 de primera generación (Rolipran) produjeron efectos secundarios relacionados con la dosis, como consecuencia de su acción farmacológica en otros sistemas (fundamentalmente toxicidad neurológica y gástrica). El desarrollo de nuevas moléculas de segunda generación ha permitido mejorar la capacidad de inhibir la actividad catalítica de la PDE4 derivada del monocito, con menos actividad sobre el sistema nervioso central. De este modo, los nuevos inhibidores de la PDE4, teóricamente, podrían tener un efecto favorable en el manejo del asma inhibiendo la inflamación, además de su conocida acción broncodilatadora, todo ello sin los efectos secundarios de los inhibidores no selectivos. Los resultados preliminares de ensayos clínicos son alentadores aunque se necesitan más estudios para conocer su utilidad real. Actualmente no existe información sobre la utilidad clínica de otro tipo de inhibidores de la fosfodiesterasa, aunque las células de músculo liso bronquial y vascular expresan PDE3 y PDE4, por lo que antagonistas duales podrían proporcionar un beneficio adicional.

Formoterol comparado con aquellos en tratamiento con Salbutamol o placebo. Los asmáticos en tratamiento con Salmeterol dos veces al día experimentan un mejor sueño de forma significativa cuando se comparan con pacientes que usan Salbutamol cuatro veces al día. Además, el Salmeterol demostró ser más eficaz de forma significativa que el tratamiento con Teofilina o Teofilina Ketotifeno en la prevención de síntomas nocturnos y con menos efectos colaterales (23). El tratamiento de pacientes con asma severa sólo con Salmeterol dos veces al día, mejora los síntomas nocturnos, pero no mejora la función pulmonar a largo plazo tanto como cuando se hace tratamiento combinado con antiinflamatorios, por lo que la monoterapia con Salmeterol no puede ser recomendada. Para prevenir los síntomas en horas nocturnas cuando no hay molestias diurnas, los β 2-agonistas de acción prolongada pueden utilizarse una vez al día a la hora de acostarse. C. Asma y embarazo: Durante el embarazo a menudo la severidad del asma cambia y los pacientes requieren un seguimiento más cercano y un mayor ajuste de la medicación. El uso de fármacos inhalados no se asocia con efectos adversos conocidos, pero el mal control del asma posee un riesgo sustancial, tanto para la madre como para el feto (24). Parece prudente emplear medicaciones que hayan demostrado su ausencia de teratogenicidad (β2-agonistas, corticoides inhalados), especialmente durante el primer trimestre del embarazo.

Bibliografía Asma en situaciones especiales A. Asma provocado por el ejercicio: El ejercicio es un importante desencadenante del asma, especialmente entre los niños y adultos jóvenes (20,21). Aunque los β2- agonistas inhalados son altamente efectivos en la prevención del broncoespasmo provocado por el ejercicio, los β2- agonistas de acción corta sólo ofrecen protección efectiva durante un corto período de tiempo. Por el contrario, existen estudios realizados tanto en adultos como en niños, que demuestran que los efectos protectores de Salmeterol o Formoterol son iguales que los del Albuterol a los treinta minutos, pero que el efecto se mantiene hasta doce horas. Otra alternativa sería el neodocromilo o un LTRAs (22). B. Tratamiento del asma nocturno: Las exacerbaciones nocturnas son un problema para muchos pacientes asmáticos. Aproximadamente el 37% de los asmáticos se despiertan con síntomas al menos una vez a la semana, y el 39% se despiertan en mitad de la noche. Algunos estudios han demostrado un mejor control del asma nocturna (definida la mejoría como la disminución del número de despertares nocturnos y la necesidad de terapia de rescate) en pacientes tratados con Salmeterol o

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Correspondencia: Inmaculada López Escobar C/ Fuentespina nº2, 6ºC, esc 2ª 28031 MADRID e-mail: [email protected]

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