5. Papel de la placenta en el desarrollo fetal y en la salud del adulto MARÍA ÁNGELES SERRANO GARCÍA Catedrática de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad de Salamanca

RESUMEN El desarrollo embrionario y fetal puede modificarse en respuesta a alteraciones en el entorno intrauterino. La teoría del origen temprano de las enfermedades considera cómo las alteraciones en el desarrollo embrionario y fetal predisponen a sufrir enfermedades en la vida adulta. El bajo peso fetal es, en general, un reflejo de la restricción en el crecimiento intrauterino; es condición que desemboca en una mayor incidencia de complicaciones perinatales, tales como alteraciones en el desarrollo neurológico, pulmonar y hepático. Por otro lado, el exceso de crecimiento fetal o macrosomía también se traduce en mayor morbilidad perinatal. Las alteraciones en el crecimiento fetal predisponen al individuo a manifestar enfermedades cardiovasculares y metabólicas en la infancia y en la vida adulta. Las adaptaciones del feto a diferentes tipos de cambios asociados con un entorno intrauterino adverso pueden dar lugar a modificaciones permanentes en la estructura y en la función de distintos tipos de células, de tejidos y de órganos, aumentando la susceptibilidad a padecer enfermedades a lo largo de la vida. El desarrollo y la función placentarios son determinantes cruciales del desarrollo del feto. El crecimiento fetal en condiciones fisiológicas depende del eficiente suministro de nutrientes procedentes de la madre y, por consiguiente, requiere la existencia de una perfusión uterina, de un intercambio transplacentario de nutrientes y productos de desecho y de una perfusión umbilical normales. Las señales nutricionales, endocrinas y ambientales actúan de manera conjunta para determinar la demanda fetal que, a su vez, condiciona el suministro

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de nutrientes a través de la placenta, la cual es capaz de modificar al mismo tiempo su tamaño, estructura y abundancia de transportadores en respuesta a las demandas fetales. Es probable que la actividad de los principales transportadores de nutrientes en una situación concreta represente una respuesta integrada a diferentes rutas de señalización. Algunas patologías maternas, como la diabetes, la preeclampsia y la colestasis gravídica así como la sobre-exposición a compuestos tóxicos y el estado nutricional y hormonal pueden alterar la función placentaria de manera que incida en el desarrollo intrauterino. Esta situación demuestra que un entorno materno no adecuado puede distorsionar la función placentaria y el desarrollo fetal programando, a medio y a largo plazo, la salud del individuo. Los mecanismos que subyacen en los efectos que ejercen los factores nutricionales y ambientales pueden implicar la regulación epigenética de algunos genes, incluyendo los genes sellados que están particularmente expresados en la placenta.

SUMMARY Embryonic and foetal development are susceptible to perturbation of the intrauterine environment. The early origins of adult disease exhibit how perturbations in embryonic and fetal development premarks diseases suffered in later life. Altered fetal growth is correlated with higher perinatal morbidity with consequences on health in adult life. Low birth weight reflects in general intrauterine growth restriction, a condition with higher incidence of perinatal complications such as impaired neurological, lung and liver development. In contrast, fetal overgrowth or macrosomia also results in perinatal morbidities. Disturbances in fetal growth predispose the individual to cardiovascular and metabolic disease in both childhood and adult life. The fetal adaptations to different types of challenges associated with an adverse intrauterine environment may result in permanent changes in structure and function of distinct cells, tissues and organs, increasing the susceptibility to develop a variety of diseases later on in life. Placental development and function are crucial factors of fetal development. Adequate fetal growth depends on the efficient delivery of nutrients from the mother to the fetus and therefore requires normal uterine perfusion, normal transplacental exchange of nutrients and waste and normal umbilical perfusion.

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Nutritional, endocrine, and environmental signals act together to determine fetal demand. Fetal demand is the main determinant of nutrient supply through the placenta. The placenta alter its size, structure and transporter abundance in response to the fetal nutrient demands for growth. It is likely that the activity of key placental nutrient transporters in a particular situation represents an integrated response dependent on information from a number of signalling pathways. Several maternal disorders such as diabetes, preeclampsia, intrahepatic cholestasis of the pregnancy as well as over-exposure to toxic compounds and the nutritional and hormonal status may alter the placental function in ways that impact on the development of the fetos. These situations demonstrates that a suboptimal maternal environment may impair placental function and fetal development, causing the fetus to be predisposed to disease in later life. The mechanisms underlying the effects of nutritional and environmental factors may involve the epigenetic regulation of genes, including imprinted genes particularly expressed in the placenta.

INTRODUCCIÓN La gestación es un estado activo y dinámico en la que se pueden diferenciar dos periodos metabólicos. En el primer periodo, que corresponde a los primeros dos tercios de la misma, el objetivo principal del desarrollo embrionario es la organogénesis, aunque el crecimiento fetal está limitado y son dominantes la diferenciación y la formación de órganos (1). En el segundo periodo, que corresponde al último tercio de la gestación, el crecimiento fetal es rápido gracias a cambios en el metabolismo materno que permiten una mayor transferencia de nutrientes (1). El balance metabólico está bien diseñado para proporcionar un continuo suministro de nutrientes, que aseguran el crecimiento fetal y placentario incluso cuando las condiciones nutricionales maternas no son las óptimas (1). La placenta juega un papel central en el transporte de nutrientes entre los compartimentos materno y fetal. La placenta procesa señales enviadas desde ambos compartimentos para regular la demanda fetal y el suministro materno de sustratos, asegura sus propias demandas metabólicas y transfiere sustancias de desecho fetal a la circulación materna (1). La implantación y la formación de la placenta son procesos altamente coordinados que implican interacciones entre las células maternas y embrionarias. La invasión de trofoblasto en el epitelio uterino y el remodelado de las arterias es-

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pirales uterinas es lo que asegura que la unidad fetoplacentaria en desarrollo reciba el suficiente suministro sanguíneo y que exista un transporte de nutrientes y gases eficiente y una eliminación adecuada de las sustancias de desecho (1). La placenta crece a lo largo de la gestación, primero por un aumento en la masa y, posteriormente, por un incremento en el área de la superficie de intercambio. La mayor parte de la transferencia de nutrientes entre la madre y el feto ocurre a través de una única capa celular, que es el sincitiotrofoblasto. Los nutrientes alcanzan el feto a partir de la sangre materna que está en contacto directo con las microvellosidades, cara apical, del sincitiotrofoblasto. Los nutrientes cruzan posteriormente la membrana basolateral de dicha capa celular, que es adyacente al endotelio del capilar fetal. El tamaño placentario, la morfología y la abundancia de transportadores están entre los factores a considerar con influencia en la capacidad de transferencia placentaria de nutrientes. El tamaño placentario afecta directamente a la capacidad de transferencia, vía cambios en el área de superficie para el transporte y cuando se cuantifica como peso placentario está correlacionado positivamente con el peso corporal del neonato a término en un gran rango de especies. En algunos animales, incluyendo la especie humana, el peso placentario aumenta progresivamente a lo largo de la gestación. Tanto la malnutrición como el exceso de nutrición durante la gestación afectan al tamaño de la placenta, aunque los efectos específicos dependen de la severidad, de la duración y de la edad gestacional en el momento de la alteración nutricional (2). Asimismo, los cambios en la morfología macroscópica y ultraestructural de la placenta tienen lugar a medida que aumenta la edad gestacional, de manera fisiológica o en respuesta a manipulaciones nutricionales o endocrinas (3-5). Muchos de estos cambios están interrelacionados y conducen a alteraciones en la superficie, el área, la vascularización, el tamaño de la barrera y la composición celular, todo lo cual tiene repercusiones en las características del transporte a través de la placenta (6). En varias especies el área de la superficie placentaria para el intercambio de nutrientes aumenta de 5 a 15 veces entre la mitad y el final de la gestación, incluso cuando ya no hay cambios en el peso placentario (4, 7-8). En placentas hemocoriales como la humana, la de cobaya y la de rata, el conjunto de los cambios morfológicos aumenta la capacidad teórica de difusión entre 15 y 20 veces, entre la mitad y el final de la gestación (8). En co-

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bayas, cuando el crecimiento placentario está alterado en respuesta a malnutrición, el peso placentario y el área de la superficie de intercambio se reducen de un 60 a un 70% y el espesor de la barrera aumenta un 40% al final de la gestación (7). También hay que considerar un incremento en el flujo sanguíneo como un factor importante que contribuye al incremento ontogénico en la capacidad de transporte placentario, al menos para sustancias tales como el oxígeno, que cruza la placenta por difusión. De hecho, parece que un factor primordial que puede condicionar la expresión de algunas proteínas transportadoras es la tensión de oxígeno así como el flujo sanguíneo en el espacio intervellosidades. El flujo materno en este espacio se establece entre las semanas 10 y 12 de gestación (9, 10). Durante el primer trimestre, antes del inicio de la llegada de sangre al espacio intervellosidades, la nutrición fetal es histiotrófica, con procesos de fagocitosis de secreciones glandulares endometriales por parte del trofoblasto (11, 12). Después de la semana 10-12 de gestación la sangre materna está en contacto con las vellosidades y tanto la transferencia de nutrientes y gases como la eliminación de productos de desecho se llevan a cabo a través de las membranas placentarias. Los niveles específicos de los flujos umbilical y uterino en el último periodo gestacional no se ven significativamente afectados por estrés térmico, administración de glucocorticoides, hipoglucemia, ayuno agudo ni manipulaciones nutricionales, situaciones con repercusiones más profundas en estados más tempranos de la gestación (13-17). MECANISMOS DE TRANSPORTE PLACENTARIO DE NUTRIENTES La mayor parte de los conocimientos sobre el transporte placentario en la especie humana viene de estudios realizados a término de la gestación. Sin embargo, hay evidencias de que el transporte placentario al inicio de la gestación puede diferir en muchos aspectos de lo que se observa al final de la gestación (18). El transporte placentario está regulado por numerosos factores que incluyen los gradientes de concentración, el metabolismo placentario y el flujo sanguíneo. Para la glucosa y los aminoácidos la expresión y abundancia de los transportadores de membrana son particularmente importantes en el mantenimiento del suministro de nutrientes al feto en desarrollo. Además, la transferencia de lípidos a través de la placenta es dependiente de lipasas, receptores de lipoproteínas y proteínas, tanto de membrana como citosólicas, de unión a ácidos grasos.

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Transporte de glucosa El transporte de glucosa a través de la placenta es un proceso facilitado mediado por miembros de la familia de transportadores pasivos de glucosa de la familia GLUT. Como consecuencia, el transporte neto de glucosa a través de la placenta está altamente influenciado por las concentraciones plasmáticas de glucosa materna. En placenta humana se han identificado varias isoformas de la familia GLUT, con diferente localización y características cinéticas. El patrón de expresión en el sincitiotrofoblasto de las diferentes isoformas de la familia GLUT varía a medida que avanza la gestación. GLUT 1 está altamente expresado a lo largo de la gestación (19). GLUT 3 y las isoformas sensibles a insulina, GLUT 4 y GLUT 12, están expresadas en el sincitiotrofoblasto al inicio de la gestación (20-21). A término, la expresión de GLUT 3 y GLUT 4 está localizada únicamente en la células endoteliales y estromales, respectivamente (22-23). GLUT 1 está también expresado, a mucho menor nivel, en la membrana basal del trofoblasto, por lo que parece que el transporte a este lado del epitelio placentario ejercería el control del transporte de glucosa. Transporte de aminoácidos Los aminoácidos constituyen un importante nutriente fetal. No sólo son requeridos por el feto para la síntesis de proteínas sino que también son metabolizados por él. Los aminoácidos proporcionan entre el 20 y el 40% de la energía requerida por la unidad fetoplacentaria. El turnover de proteínas se ha descrito que se incrementa en gestaciones normales un 15% en el segundo trimestre y un 25% en el tercer trimestre, comparado con una mujer no gestante (24-26). Los sistemas de transporte de aminoácidos en mamíferos caracterizados a lo largo de los años en cuanto a su energética, especificidad de sustrato, cinética, interacciones entre las cadenas que los constituyen y regulación de la actividad, ha permitido la descripción de múltiples sistemas de transporte para aminoácidos neutros, aniónicos o catiónicos (27-31). Existen entre 15 y 20 sistemas de transporte de aminoácidos en la placenta humana, con especificidades de sustrato solapadas y distinta localización en la membrana apical y/o basal del trofoblasto (32). La concentración fetal de aminoácidos es superior a la concentración materna. Para la mayor parte de los aminoácidos hay una transferencia neta de la madre al feto, excepto para el aspartato y el glutamato (1).

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Acompañando los cambios para la maduración del trofoblasto y el área de la superficie de intercambio, las capacidades de los sistemas de transporte de aminoácidos se modifican presentando diferentes patrones de expresión y parámetros de transporte a lo largo de la gestación (33-35). Los niveles circulantes de aminoácidos en sangre materna también juegan un papel principal influyendo en la capacidad del transporte de aminoácidos y, en último término, determinando el suministro al feto de aminoácidos (32). Sistemas de transporte para aminoácidos neutros: Se han identificado al menos 5 sistemas de transporte para aminoácidos neutros en sincitiotrofoblasto humano. El sistema A de transporte de aminoácidos media el transporte sodio dependiente de aminoácidos neutros con pequeñas cadenas laterales y está codificado por tres miembros de la familia Slc38, que dan lugar a tres subtipos SNAT1, SNAT2 y SNAT4, expresados todos en placenta (36). Este sistema está presente en las membranas apical y basal del sincitiotrofoblasto, aunque la capacidad del sistema es mucho mayor en la apical que en la basal (37). Otro sistema sodio-dependiente para aminoácidos neutros es el sistema ASC, localizado en la membrana basolateral (38). A nivel molecular los transportadores con actividad ASC son miembros de una superfamilia de transportadores dependientes de sodio (ASCT) (39). En placenta de rata a término se detecta actividad del sistema ASC (40); en este sentido, la isoforma ASCT1 es la más relevante en placenta humana aunque su expresión parece ser baja (41). Por el contrario el transcrito humano ATB0, que codifica el transportador Na+-dependiente de baja especificidad B0, está altamente expresado en placenta humana (42). El sistema de transporte ß de taurina, ß-aminoácido implicado en funciones fisiológicas importantes durante la vida intrauterina, está situado en la membrana apical del trofoblasto, es un sistema dependiente de sodio y cloruro y lleva a cabo el transporte activo del aminoácido (43), consiguiendo que la concentración placentaria del mismo sea de 100 a 200 veces mayor que la que se encuentra en sangre materna (44). También se han identificado transportadores heterodiméricos sodio-independientes para aminoácidos neutros, como el sistema L con sus isoformas LAT1 y LAT 2 (45-46), localizados en la membrana apical y basal del trofoblasto y altamente expresados (47). Sistemas de transporte de aminoácidos catiónicos: De entre los, al menos, cinco sistemas diferentes de transporte de aminoácidos catiónicos caracterizados a nivel molecular, el sistema y+ sodio-independiente, es el principal sistema localizado en la membrana apical del trofoblasto (35,48)

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mientras que el sistema y+L representa el principal sistema a través de la membrana basal, aunque también se ha detectado en la membrana apical (35,48). También se han clonado en células humanas sistemas de transporte similares a los y+ que contribuyen a la actividad placentaria y+ (CAT1, CAT2 y CAT4) (48). Sistemas de transporte de aminoácidos aniónicos: Los aminoácidos aniónicos aspartato y glutamato no son transferidos de la madre al feto en placenta perfundida in vitro (49) aunque el transportador XAG- está presente en las dos membranas del sincitiotrofoblasto (50). Existe una familia de transportadores aniónicos constituida por 5 miembros denominados EAAT 1-5 (Excitatory Amino Acid Transporters) (51-52), de los que EAAT 1, 2 y 3 son los expresados en placenta, la isoforma 3 predomina en la cara apical y las isoformas 1 y 2 son las predominantes en la membrana basal. Dichos transportadores aseguran que las concentraciones de aspartato y glutamato son mucho mayores en el trofoblasto que en las circulaciones materna y fetal (53).

Transporte de ácidos grasos Los ácidos grasos esenciales y los ácidos grasos insaturados de cadena larga (LCPUFA) son importantes para el crecimiento y desarrollo fetal. En gestaciones normales, a las 12-14 semanas se incrementa la sensibilidad a la insulina que, sin embargo, disminuye durante el resto de la gestación (54-55). Esta disminución en la sensibilidad a la insulina alcanza un pico en el tercer trimestre de gestación y resulta ser una adaptación fisiológica para asegurar la disponibilidad de glucosa y ácidos grasos para el feto. Pese al incremento en la transferencia de productos de la lipólisis a la sangre materna, su transferencia placentaria es relativamente baja (56). Durante las etapas tempranas de la gestación los lípidos fetales y embrionarios derivan de los ácidos grasos libres y glicerol maternos que atraviesan la placenta, mientras que más adelante en la gestación hay un cambio gradual hacia la síntesis de novo en tejidos fetales (57) El feto es capaz de sintetizar ácidos grasos saturados e insaturados a partir de glucosa y cuerpos cetónicos pero depende enteramente del transporte placentario de ácidos grasos esenciales (ácido linoleico, ácido linolénico). Los ácidos grasos esenciales y sus derivados poli-insaturados de cadena larga (LCPUFAs) araquidónico y docohexanoico son constituyentes esenciales de las membranas, y actúan como precursores de moléculas de señalización celular y son particularmente importantes para el desarrollo del cerebro

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y la retina (58). La cetogénesis no es activa en el feto aunque los cuerpos cetónicos son transferidos a través de la placenta (59). A diferencia de lo que ocurre con los cuerpos cetónicos, los triacilgliceroles maternos no pueden atravesar la placenta (56, 60-61). La pronunciada demanda de ácidos grasos y otros precursores lipídicos durante el desarrollo requiere una apropiada dotación de enzimas capaces de llevar a cabo la lipólisis, las cuales necesitarían estar situadas en la interfase materno-fetal. Las lipoproteínas ricas en triacilgliceroles son muy importantes en la transferencia de ácidos grasos esenciales al feto en desarrollo. Un sistema de transporte placentario elaborado asegura que sean suministradas al feto las cantidades adecuadas de ácidos grasos, procedentes de los triacilgliceroles de las lipoproteínas maternas. Las lipoproteínas LDL, VLDL, los receptores de apo E, la lipoproteína lipasa placentaria, la fosfolipasa A2 y las lipasas placentarias intracelulares son componentes de este sistema (62-64). La lipoproteína lipasa está presente en la superficie materna del trofoblasto, haciendo que los ácidos grasos libres provenientes de la hidrólisis de los triacilgliceroles de las lipoproteínas VLDL estén disponibles para su transferencia (61). Como resultado de ello los ácidos grasos son liberados y transportados a través de la membrana del sincitiotrofoblasto (65). Los ácidos grasos no esterificados son captados a través de mecanismos mediados, que implican proteínas de unión a ácidos grasos (FABP), translocasas de ácidos grasos (FAT) y una familia de transportadores de ácidos grasos (FATP) (58). Aún se desconoce el mecanismo preciso por el cual los miembros de la familia FATP median el paso a través de la membrana de ácidos grasos (66-67). Los ácidos grasos libres son transportados al citoplasma del sincitiotrofoblasto, donde se unen a proteínas FABP y son dirigidos a su esterificación, ßoxidación o transporte hacia la sangre fetal a través de la membrana de la cara basal del trofoblasto, por difusión o con intervención de miembros de la familia FATP (58). INFLUENCIA DEL ENTORNO INTRAUTERINO EN LA SALUD EN LA INFANCIA Y EN LA VIDA ADULTA: PROGRAMACIÓN FETAL El concepto de que la salud en la vida adulta puede estar influenciada por los procesos de desarrollo en la vida intrauterina es antiguo, ya se conocía en tiempos de Hipócrates.

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En el comienzo de la vida fetal el principal determinante del crecimiento es el genoma fetal pero, más adelante en la gestación, las influencias ambientales, nutricionales y hormonales se hacen más importantes. El patrón de desarrollo en la vida intrauterina y, en particular, el tamaño en el momento del nacimiento son críticos para determinar la esperanza de vida. Cuanto más pequeño es el neonato menos probabilidades tiene de sobrevivir en el nacimiento y es más susceptible de sufrir enfermedades degenerativas, como la diabetes de tipo 2, en la vida adulta (68). Tipos de alteraciones en el desarrollo intrauterino: Los términos retraso en el crecimiento intrauterino (RCIU), peso reducido para la edad gestacional (SGA) y bajo peso al nacer no son sinónimos pero tienen un grado considerable de solapamiento entre ellos. Bajo peso fetal se define por la Organización Mundial de la Salud como un peso en el momento del nacimiento por debajo de 2500 g. SGA describe al neonato con parámetros de crecimiento por debajo de los centiles definidos (normalmente el 10) para la edad gestacional, que no ha sufrido restricción patológica en el crecimiento. El RCIU puede subdividirse en crecimiento simétrico y asimétrico y esto proporciona mayor profundidad en el origen y la etiología del daño fetal (69). La relación de las circunferencias de la cabeza y abdominal se usa para diferenciar fetos en los subtipos simétricos o asimétricos, según sean proporcionalmente pequeños (simétrico) o que la circunferencia de la cabeza sea claramente más pequeña que la abdominal (asimétrico). Aproximadamente el 75% de los casos de RCIU muestran patrones de crecimiento asimétricos y estas gestaciones tienen un mayor riesgo de preeclampsia severa, distrés fetal, intervención operativa y bajos índices Apgar neonatales, comparados con las que tienen un patrón simétrico (69). Un RCIU simétrico es probablemente el resultado de un daño fetal temprano, debido a la exposición a sustancias químicas tóxicas, infección vírica y anormalidades inherentes al desarrollo. Todo ello resulta en una reducción proporcionada de las medidas fetales. Por el contrario, el RCIU asimétrico puede conducir a una reducción desproporcionada de las medidas fetales debido a la insuficiencia úteroplacentaria. Por otra parte, muchos fetos en gestaciones complicadas con diabetes muestran un crecimiento fetal acelerado, de modo que el peso al nacer excede el rango normal. Esta condición se define como macrosomía si el peso del niño excede los 4000 g aunque también se utiliza la terminología «grande para la edad gestacional» (LGA) si se relaciona el peso en el momento del nacimiento con la edad gestacional (70).

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El crecimiento fetal es un proceso dinámico y complejo controlado por un amplio rango de factores maternos, placentarios y fetales; como resultado de ello la etiología del RCIU y la macrosomía es a menudo multifactorial, implicando factores genéticos y ambientales en distinto grado. Aunque se ha involucrado a muchos factores en el proceso de crecimiento fetal, los mecanismos celulares y moleculares precisos por los cuales el crecimiento fetal ocurre no son bien comprendidos. Resultados de estudios epidemiológicos realizados en distintas partes del mundo relacionan las alteraciones en los patrones de crecimiento en etapas tempranas del desarrollo intrauterino con un aumento en el riesgo de padecer hipertensión, tolerancia alterada a la glucosa y diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, obesidad central y síndrome metabólico en la vida adulta (69). El concepto de programación en las primeras etapas de la vida ha avanzado para explicar la asociación entre los eventos que ocurren en el ambiente prenatal, la alteración en el crecimiento fetal y el desarrollo y la fisiolopatogía posteriores (71-73). La programación refleja la acción de un factor durante un tiempo modulable del periodo intrauterino, que afectan el desarrollo y a la organización de tejidos específicos que son vulnerables, produciendo efectos que persisten a lo largo de la vida. Por supuesto que distintos tipos de células y de tejidos son sensibles en diferentes momentos, de modo que las perturbaciones producidas por cambios en el medio pueden tener distintos efectos, dependiendo no sólo del tipo de perturbación de que se trate sino también del momento en que se produce (74). En 1992 Hales y Baker acuñaron la hipótesis y el término del «fenotipo ahorrador» (75), que sugiere que cuando el entorno fetal es limitado en nutrientes hay una respuesta adaptativa que optimiza el crecimiento de los principales órganos en detrimento de otros y ello conduce a un metabolismo postnatal alterado para aumentar la supervivencia postnatal en condiciones de nutrición escasa o intermitente. Se propone que estas adaptaciones sólo son nocivas cuando la nutrición es más abundante en el entorno postnatal de lo que lo fue en el entorno prenatal (75). PAPEL DE LA PLACENTA EN LA PROGRAMACIÓN FETAL En mamíferos el principal determinante del crecimiento intrauterino es el suministro placentario de nutrientes al feto, proceso que ocurre por mecanismos de difusión y de transporte mediado (6). A su vez, estos procesos dependen del

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tamaño, de la morfología, del flujo sanguíneo y de la abundancia de transportadores en la placenta, así como de la síntesis y metabolismo de nutrientes y hormonas por parte de la placenta. Las diferencias en la organización morfológica de la barrera placentaria entre diferentes especies tienen implicaciones en la transferencia transplacentaria de nutrientes y en la programación por factores ambientales del fenotipo placentario (76). Existen pocos estudios experimentales o epidemiológicos que tengan en consideración el papel de la placenta en los orígenes de las patologías del adulto relacionadas con alteraciones en el desarrollo intrauterino.

FACTORES QUE INCIDEN EN LA FUNCIÓN PLACENTARIA Y QUE CONDUCEN A ALTERACIONES EN EL PATRÓN DE DESARROLLO FETAL En las sociedades occidentales la insuficiencia placentaria es probablemente la causa más común de la aparición de retraso en crecimiento intrauterino mientras que en los países en desarrollo la malnutrición materna es la causa principal. Existen numerosos estudios que relacionan las alteraciones en la dieta materna (normalmente restricción proteica) durante la gestación con las modificaciones en el crecimiento fetal que pueden asimismo programar la salud del feto en la vida adulta (75). La restricción proteica en la rata gestante conduce a una regulación a la baja en el sistema A de transporte de aminoácidos neutros y en el transporte de aminoácidos catiónicos (78). En casos de RCIU la actividad del intercambiador Na+/H+, el principal mecanismo de transporte de protones a la circulación materna, está disminuida. (79). Además el RCIU está asociado con una actividad reducida de la Na+/K+ ATPasa alterando, como consecuencia, el funcionamiento de todos los sistemas dirigidos por gradientes de Na+, tales como el sistema A de transporte de aminoácidos (80). Los transportadores placentarios de lisina, leucina y taurina están regulados a la baja en RCIU. (81-82). Un sistema de transporte que ha recibido una atención especial en relación con las alteraciones en el crecimiento fetal es el sistema A. En tejidos placentarios y

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no placentarios el sistema A está altamente regulado por nutrientes y por hormonas como la insulina, el cortisol y la leptina (83). Es interesante que, en situaciones gestacionales asociadas con crecimiento placentario y fetal alterados muchas de las hormonas que se sabe que regulan el sistema A están modificadas en lo que concierne a sus niveles plasmáticos, secreción o número de receptores (84-86). Las señales que median la reducción en la actividad del sistema A no se conocen. No obstante la malnutrición se asocia con una disminución en el flujo sanguíneo placentario, lo que puede constituir una señal para inducir alteraciones en los sistemas placentarios de transporte de nutrientes. Además, la malnutrición materna también se asocia con cambios en los niveles circulantes de hormonas metabólicamente activas. Se puede especular que los niveles reducidos de hormonas maternas, como la insulina, la leptina y el IGF-I, sean una señal que relacione la malnutrición proteica materna con los transportadores principales de aminoácidos en placenta. Se especula que la placenta funcione como un sensor metabólico, coordinando el crecimiento fetal con la capacidad materna de suministrar nutrientes, alterando las funciones transportadoras de la placenta. La regulación a la baja del sistema A de transporte de aminoácidos en respuesta a la malnutrición proteica es un aval para esta hipótesis. Existen evidencias experimentales de que la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL) disminuye en gestaciones pre-término complicadas con RCIU (87). Es sabido que la LPL está regulada a nivel tisular por ayuno y realimentación y por insulina (88) y que parece existir una correlación entre los requerimientos titulares locales de ácidos grasos libres y las alteraciones en la actividad de la LPL (89). Estos datos son compatibles con la hipótesis de que alteraciones en la actividad LPL placentaria contribuyen a cambios en el suministro de ácidos grasos libres al feto y, como consecuencia, afectan al crecimiento fetal (87, 90). Presión de O2: La bajada de la presión de O2 en la placenta en desarrollo reduce el transporte de nutrientes aunque se desconoce si la placenta de los fetos con RCIU es o no hipóxica. Sí se conoce, sin embargo, que en situaciones de hipoxia se pueden observar regulaciones a la baja de importantes sistemas de transporte de nutrientes, lo que contribuirá a una disminución en el suministro de sustratos y a un retraso en el crecimiento (91). La expresión del transportador GLUT 1 no se afecta por variaciones en la presión de O2 en la membrana apical, pero sí disminuye en la membrana basal del trofoblasto (91). En estudios realizados in vitro se ha podido constatar que tanto el sistema B0, como el ASC2, como el sistema A se reducen en condiciones hipóxicas (92-

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93). La respuesta de los transportadores de aminoácidos a la hipoxia puede ser debida a un efecto directo pero se cree más bien que es un efecto mediado por el factor H1F1α (93). Corticoides y eje hipotálamo-pituitaria-adrenal: La placenta también inactiva hormonas y autacoides tales como prostaglandinas, catecolaminas, glucocorticoides y tiroxina (94). Respecto al interrogante de si la sobre-exposición en el útero a los glucocorticoides puede tener alguna relevancia fisiológica, hay que considerar que, mientras los esteroides lipofílicos pueden cruzar libremente la placenta, los niveles de glucocorticoides fetales son muy inferiores a los maternos (95-96). Este hecho puede explicarse por la alta expresión de la 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11ßHSD2) en la placenta. Esta enzima es una deshidrogenasa dependiente de NAD, que cataliza la rápida conversión de los glucocorticoides fisiológicamente activos (cortisol y corticosterona) en las formas 11-ceto inertes (cortisona y 11-dehidrocorticosterona) (97-98). En la placenta, la 11ßHSD2 forma una potente barrera a los glucocorticoides maternos, pese a que se piensa que dicha barrera es aparentemente incompleta, ya que una proporción de los glucocorticoides maternos cruza sin transformarse la placenta y alcanza el feto (99). Numerosas observaciones han llevado a relacionar la actividad de 11ßHSD2 y el peso en el momento del nacimiento. Existe la hipótesis de que una deficiencia relativa en la enzima 11ßHSD2, con la consecuente disminución en la inactivación placentaria de los glucocorticoides de la madre, conduce a una sobre-exposición fetal a los glucocorticoides maternos, a un retraso en el crecimiento fetal y a un programa de respuestas que conducen, más adelante, a diferentes patologías (100). Puesto que los niveles de glucocorticoides son mucho más elevados en la madre que en el feto, cambios pequeños y sutiles en la actividad placentaria de la 11ß-HSD2 pueden tener efectos profundos sobre la exposición fetal a glucocorticoides (97-98), lo que repercute en efectos amplios y agudos sobre la estructura neuronal y la formación de sinapsis (101) y puede alterar la estructura cerebral permanentemente. Por otro lado el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) y su principal regulador, el hipocampo son particularmente sensibles a los glucocorticoides y a sus acciones sobre la programación perinatal (102). La malnutrición también afecta la función del eje HPA en el adulto, sugiriendo que la programación del eje HPA puede ser una respuesta a las alteraciones del entorno intrauterino, quizás actuando, en parte, a través de variaciones

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en la actividad de la enzima 11ßHSD2 placentaria, que se regula a la baja de manera selectiva ante restricciones en la dieta materna (103-104), hipoxemia, etanol y administración de glucocorticoides (105). Estos hechos comprometen el desarrollo fetoplacentario (105). En este sentido, la actividad de los sistemas de transporte de aminoácidos y de glucosa presentes en la placenta están influenciados por un rango de factores ambientales que incluyen la exposición a los glucocorticoides, la hormona de crecimiento y la leptina (106). En ovejas y roedores, durante la segunda parte de la gestación la abundancia placentaria en transportadores GLUT se ve alterada por la administración de glucocorticoides y por variaciones en la disponibilidad de nutrientes inducidas por ayuno, restricción de la ingesta, diabetes, infusiones maternas de glucosa e insulina (107). La exposición prenatal a glucocorticoides puede programar un conjunto de patologías específicas de tejidos. El feto puede estar expuesto a glucocorticoides exógenos, a esteroides activos de origen materno o a sus propios productos adrenales. Las consecuencias en las especies y modelos ensayados son bastante consistentes en cuanto a los efectos fundamentalmente cardiometabólicos y sobre el SNC, de la exposición intrauterina a glucocorticoides. También hay que considerar que los mecanismos de programación del receptor de glucocorticoides son, quizás, candidatos para explicar los efectos observados con la exposición a glucocorticoides en la etapa perinatal. Insulina: En situaciones de RCIU los niveles fetales de insulina están reducidos mientras que las concentraciones maternas de esta hormona no están alterados (84,108). El número de receptores placentarios de insulina está notablemente disminuido en placentas con RCIU (109). En diabetes se cree que, en el último tercio de la gestación, el aumento en la transferencia de sustratos de la circulación materna da como resultado un aumento de glucosa y aminoácidos en el plasma fetal, lo que estimulará la secreción de insulina que conducirá a hiperinsulinemina fetal. La insulina parece afectar el transporte de glucosa en el primer trimestre debido a la presencia en este periodo del transportador GLUT 4 (110). Recientemente se ha demostrado el efecto de la insulina sobre el transporte de glucosa a término gestacional (111- 112), así como la relación de los niveles de expresión de la isoforma GLUT 1 con la hiperglucemia y el peso placentario (113-114). En placentas de ratones diabéticos, el transportador GLUT 1 sufre una regulación a la baja en las células trofoblásticas, lo que supone un meca-

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nismo de protección al feto a través de la placenta frente a la excesiva exposición a la glucosa (115). La insulina también afecta al transporte de aminoácidos de distinta manera dependiendo el momento gestacional. Así, el sistema A parece responder al efecto de la insulina a término pero no en el primer trimestre (21, 116). La actividad de la LPL es uno de los pasos limitantes en la captación placentaria de ácidos grasos libres y parece que está correlacionada positivamente con el tamaño fetal o con los depósitos de tejido adiposo en el feto (117). En un sistema in vitro de explantes placentarios con insulina, en un medio hiperglucémico, se observó un incremento en la actividad de la LPL (118). Existen evidencias de la alteración en la expresión de la isoforma hepática citoplásmica de FABP en las placentas de gestaciones complicadas con diabetes, demostrando la capacidad de la insulina de regular la transferencia de ácidos grasos libres (87). Se puede concluir que el sincitiotrofoblasto es un tipo celular sensible a la concentración de sustratos y a la insulina ya que, por ejemplo, la insulina estimula la actividad del sistema A de transporte de aminoácidos, el transporte de glucosa y la actividad de la LPL. La regulación de los transportadores y enzimas placentarios por insulina parece tener unas ventanas de desarrollo o periodos de tiempo de la gestación en los que la unidad fetoplacentaria parece ser más sensible a factores reguladores, debido a la variación en las proteínas transportadoras presentes y a la expresión y localización del receptor de insulina. Por otro lado, parece más verosímil que la insulina materna, y no la fetal, regule la función transportadora trofoblástica en el primer trimestre, ya que en este periodo los receptores de insulina están principalmente localizados en la membrana apical en contacto con la sangre materna y, a partir del segundo trimestre, los receptores parecen desplazarse a la cara basal del trofoblasto, en contacto con el endotelio del capilar fetal. Factores de crecimiento IGFI e IGF II: El eje de los factores de crecimiento «insulin-like growth factor» (IGF) es un regulador importante del crecimiento fetal. Recientemente se ha sugerido que los ligandos de los factores IGF-I e IGF-II pueden mediar, en parte, este efecto, promoviendo el correcto desarrollo y función placentarias. En otros tejidos los efectos que los IGFs ejercen sobre el metabolismo, proliferación y diferenciación están mediados por su interacción con el receptor de IGF tipo 1 (119).

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A nivel mecanístico, la expresión de IGFI e IGF-II y la relación entre los IGFs y las proteínas de unión a IGFs está reducida en respuesta a la restricción nutricional. Los niveles de los factores IGF están correlacionados directamente con el grado de ramificación de las vellosidades y están inversamente correlacionados con el grosor de la barrera trofoblástica (120-121). La concentración plasmática de IGFI está alterada en gestaciones humanas complicadas con alteraciones en el CIU (122-123). Los niveles plasmáticos de IGF-I están significativamente disminuidos en el día 21 en ratas gestantes con dietas bajas en proteínas. Se puede especular que los reducidos niveles de hormonas maternas, como la insulina, la leptina y el IGF-I sean una señal que relacione la malnutrición proteica materna con los transportadores principales de aminoácidos en placenta. Varios estudios han demostrado que el factor IGF-II es el principal modulador del tamaño placentario. El IGF-II está abundantemente expresado en todos los tipos celulares placentarios derivados del cigoto (124-125). Una proporción significativa del péptido IGF-II producido en el trofoblasto laberíntico de roedores está codificado por el transcrito P0, que sólo está expresado en estas células (120). Utilizando mutaciones dirigidas se han identificado un número de genes que controlan el desarrollo placentario. Concretamente los genes «sellados» (imprinted) como el Igf2, han demostrado tener un importante papel en el crecimiento placentario y fetal (126-127). Estos genes están expresados a partir de un único alelo, de una forma dependiente del origen parental (126, 128) y algunos de ellos están sellados específicamente en la placenta (129). Se cree que la base de la evolución del imprinting es el conflicto entre los genomas materno y paterno para proporcionar recursos maternos al embrión en desarrollo (130). Esta teoría predice que los genes paternos son promotores del crecimiento mientras que los de la madre son supresores del mismo. De hecho, muchos estudios llevados a cabo en animales knock-out de los genes sellados apoyan la idea y muestran que la placenta es el sitio principal donde se materializaría este conflicto (130). En este sentido, la mayor parte de los genes sellados están expresados en la placenta donde se siguen encontrando de manera progresiva genes de este tipo (129). Se puede implicar el gen sellado Igf2 en los mecanismos moleculares por los que el entorno intrauterino altera la capacidad placentaria de transferencia de nutrientes. Este gen controla el crecimiento placentario y su expresión en placenta está disminuida en roedores por condiciones que se sabe que conducen a un reducido tamaño placentario, como la restricción de nutrientes y la administración de glucocorticoides (131-132). Disrupciones o deleciones en el gen Igf2 causan

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FIGURA 1. Respuestas adaptativas placentarias y programación fetal, tomado de: Myatt L. (2006) J. Physiol, 572:25-30.

retraso en el crecimiento placentario mientras que la sobre-expresión de Igf2 conduce a placentomegalia. Ambas situaciones de inducción y represión de la expresión del gen Igf2 alteran el fenotipo placentario y la eficiencia del transporte (133). Permanece sin aclarar como las demandas fetales de nutrientes y otras señales ambientales actúan sobre el gen Igf2 placentario para cambiar su estado de sellado en el sentido del uso de promotores y de la expresión de alelos activos (133). La figura 1 representa muchos de los factores que influyen sobre la función placentaria y repercuten en el desarrollo y programación fetal.

HÁBITOS TÓXICOS Y ALGUNAS PATOLOGÍAS GESTACIONALES QUE CONDUCEN A CAMBIOS EN LA FUNCIÓN PLACENTARIA Etanol/nicotina: Se conocen desde hace años los efectos adversos del consumo moderado y excesivo de alcohol durante la gestación en la proporción de abortos y bajo peso en el momento del nacimiento. La exposición prenatal a al-

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cohol (PAE) es un problema de salud mundial. Los niveles de PAE parecen ser mayores en poblaciones con otros riesgos asociados con entornos de pobreza, malnutrición, tabaquismo y drogadicción. Además de la teratogénesis fetal por la exposición temprana del feto al alcohol, la PAE puede jugar un papel importante en la aparición de anormalidades en la función placentaria y en el desarrollo, lo que conduce a un mayor riesgo de trastornos en el transcurso de la gestación y puede tener consecuencias en la salud del adulto. El etanol cruza por difusión la placenta y se acumula en el feto a niveles semejantes a los encontrados en la sangre materna en un tiempo de alrededor de una hora (134). En un estudio realizado con mujeres gestantes consumidoras de alcohol se observó que en el 18% de los casos el peso placentario estaba disminuido. La presencia de infartos en las vellosidades, así como de trombos intervellositarios es algo relativamente común en gestaciones expuestas a etanol (135). La disminución del peso placentario y RCIU se cuantificó en un 12,9% de los casos de mujeres que eran consumidoras habituales de alcohol durante la gestación. La exposición al etanol produce vasoconstricción placentaria de manera rápida y persistente mientras dure el consumo y se incrementa en casos de tabaquismo (136-137). El etanol produce una vasoconstricción dosis-dependiente, que aumenta la resistencia vascular feto-placentaria y la presión de perfusión de la placenta (136). Además de la vasoconstricción placentaria, el etanol disminuye la actividad del sistema de transporte de arginina, lo que repercute en la producción de NO (136). El incremento en la presión de perfusión puede alterar el transporte de oxígeno y producir acidosis fetal (138). Asimismo, la exposición al etanol disminuye la utilización placentaria de la glucosa en un 8% e incrementa los niveles de lactato en un 22% y de triacilgliceroles en un 49% (139). La nicotina reduce también la actividad del sistema A de transporte de aminoácidos y, si el feto está expuesto a etanol y nicotina, los efectos son aditivos (140). La exposición continua a etanol disminuye la síntesis proteica (141). La ingestión materna de alcohol se ha visto que altera el transporte placentario de aminoácidos, ácidos grasos, nucleótidos, vitaminas y algunos iones (142). Los efectos del alcohol en el feto en desarrollo también están modulados por factores genéticos que alteran el metabolismo del propio etanol y por deficiencias nutricionales (142). Preeclampsia: Las adaptaciones metabólicas que tienen lugar en la gestación se ven claramente modificadas en gestaciones complicadas con el síndro-

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me gestacional de preeclampsia, incluyendo la resistencia a la insulina, la hiperlipidemia y las diferencias en las concentraciones de los aminoácidos materno fetales. La preeclampsia es un síndrome específico de la gestación y una causa importante de la morbilidad y mortalidad materno-fetales (1). Desde el punto de vista clínico, la preeclampsia se diagnostica por un aumento de la presión sanguínea materna y por proteinuria. Sin embargo, la preeclampsia es más que estos datos clínicos. En relación con la función y el metabolismo placentarios la preeclampsia se asocia con placentación superficial e incompleta, con fallos para la remodelación de las arterias espirales. Las arterias espirales no remodeladas continúan siendo estrechas, limitando probablemente el flujo sanguíneo a niveles no adecuados para mantener las demandas nutricionales fetoplacentarias. Además, la preeclampsia se asocia con cambios metabólicos en la madre, incluyendo dislipemia, con elevación de triacilgliceroles, ácidos grasos libres, altos niveles de colesterol-LDL y bajos de colesterol-HDL, resistencia a la insulina e hiperuricemia (1). Muchos de estos cambios se hacen evidentes antes de la aparición del síndrome, más tarde en la gestación. En general hay muy pocos estudios relativos al transporte y metabolismo de aminoácidos en preeclampsia. Los estudios que existen se centran primariamente en la L-arginina, homocisteína y dimetilarginina, por el papel que pueden tener en el control de la función vascular materna, vía alteraciones en la actividad de la oxido nítrico sintasa (143-144). La mayor parte de estos estudios refiere encontrar mayores concentraciones maternas de homocisteína y dimetilarginina y menores concentraciones de L-arginina. En algunos casos se han asociado estas diferencias con alteraciones en la función vascular materna, marcadores de disfunción vascular o resistencia a la insulina (1, 143). No se han encontrado diferencias en la captación placentaria de aminoácidos en mujeres con hipertensión asociada a la gestación, comparadas con las gestaciones normales. Concretamente, en lo referente al sistema A no se han encontrado diferencias en la expresión en placentas de gestantes preeclámpticas y controles. Un hecho característico de la preeclampsia es una marcada dislipemia (145146). El nivel medio de triacilgliceroles y ácidos grasos libres en sangre aumenta alrededor de dos veces en preeclampsia. La concentración de HDL colesterol está reducida en gestantes que desarrollarán preeclampsia. Los niveles plasmáticos de LCPUFA son menores en gestantes con preeclampsia comparado con gestantes control. Es plausible, desde el punto de vista biológico, que la

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hiperlipemia observada en preeclampsia ocurra en respuesta a señales como leptina y lactógeno placentario, para movilizar más sustratos compensando la escasa perfusión placentaria para el crecimiento del feto. Aunque el RCIU es una consecuencia común de la preeclampsia, muchos niños nacidos de mujeres con preeclampsia no son pequeños para su edad gestacional (147). Una hipótesis para explicar la aparición de RCIU en gestaciones con preeclampsia puede ser que el fallo para movilizar lípidos por una inadecuada perfusión placentaria contribuya a una restricción en el crecimiento fetal. Además, la dislipemia puede incrementar la disponibilidad de lípidos para el desarrollo fetal y placentario, pero al mismo tiempo puede contribuir a la disfunción vascular como la que se observa en la preeclampsia (1). Colestasis gravídica: La colestasis gravídica (o colestasis intrahepática gestacional, CIG) es una enfermedad que aparece, generalmente, durante el último tercio de la gestación en mujeres sanas y que desaparece pocos días después del parto. La patogenia es compleja y se ha asociado con una excesiva sensibilidad del hígado materno a los efectos colestáticos de los estrógenos endógenos, cuyos niveles están considerablemente elevados durante el embarazo. Esta enfermedad ha sido diagnosticada mundialmente y su prevalencia varía mucho de unos países a otros. En la actualidad se cree que tanto factores genéticos como exógenos pueden determinar una predisposición para desarrollar esta enfermedad. Dentro de los factores hormonales encontramos que los estrógenos, y en particular el etinilestradiol, pueden producir colestasis, asimismo la concentración plasmática de los derivados de progesterona está aumentada en CIG con respecto a un embarazo normal. Además, el perfil de estos derivados sulfatados está modificado y es característico de dichas pacientes (148). La colestasis de la madre suele acompañarse de trastornos materno-fetales, que pueden ir desde serios: RCIU, parto prematuro, hemorragias de la madre tras el parto, a muy serios: alteraciones hepáticas del recién nacido o, incluso, fatales, como la asfixia y la aparición de deformaciones graves en los fetos. El feto humano es capaz de sintetizar y conjugar ácidos biliares primarios, detectándose niveles plasmáticos relativamente elevados desde las 15 semanas de desarrrollo. Los ácidos biliares son moléculas potencialmente tóxicas cuando se acumulan en el hígado o en la sangre fetal. Debido a que el feto sintetiza sales biliares y su sistema excretor es muy inmaduro, la placenta constituye la principal ruta de eliminación en la vida intrauterina (149).

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El transporte de sales biliares a través del sincitiotrofoblasto se lleva a cabo gracias a proteínas transportadoras de aniones orgánicos y por sistemas dependientes de ATP pertenecientes a la familia de proteínas ABC (149-151). Utilizando un modelo experimental de colestasis gestacional en ratas y realizando después medidas de parámetros morfológicos y funcionales, se observó una reducción muy marcada en la capacidad funcional del trofoblasto en placentas de madres con colestasis. Como se ha visto en otros muchos tejidos (152), la acumulación de ácidos biliares produce procesos inflamatorios que derivan, probablemente, en fibrogénesis, acumulación de matriz extracelular y necrosis en estas placentas, todo lo cual va a contribuir a reducir el intercambio trasplacentario (151), lo que puede explicar la aparición de RCIU. La colestasis materna causa estrés oxidativo en la placenta y en el hígado de rata (153), de manera que empeora el desarrollo normal y reduce el número de fetos viables por gestación. El estudio histológico de los embriones de ratas con colestasis gestacional experimental revela un hígado con profundas alteraciones en los hepatocitos, que son especialmente llamativas en el aparato secretor. Este daño en el sistema hepatobiliar afecta a los neonatos en lo que respecta a la digestión de las grasas de la leche y persiste en ratas jóvenes hijas de madres colestáticas (154). Asimismo afecta de manera reversible a la secreción biliar de lípidos y ácidos biliares y se relaciona con la presencia de cuerpos multilamelares en el interior de los hepatocitos y en el lumen canalicular (155). En conjunto se puede afirmar que el feto humano responde a la malnutrición materna, a la disfunción placentaria, al estrés materno y a otras influencias nocivas modificando su patrón de desarrollo (Figura 2). Estas adaptaciones determinan un riesgo mayor de padecimiento de enfermedades. A nivel molecular estos hechos se reflejan en cambios transcripcionales en los genes que controlan la transferencia de nutrientes, rutas metabólicas, factores de crecimiento, etc. Sin embargo, existen numerosas evidencias de que muchas de estas modificaciones se llevan a cabo por alteraciones en la regulación epigenética de algunos genes implicados en los procesos que controlan y regulan el desarrollo fetal (156). Los trasposones y las regiones reguladoras de los genes sellados parecen ser especialmente susceptibles a los cambios en el entorno intrauterino. Los estudios epidemiológicos sugieren que los efectos de la programación fetal pueden no limitarse a la primera generación y que los cambios epigenéticos pueden ser, en parte, responsables de la herencia no genómica transgeneracional (157).

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FIGURA 2. Modificaciones en el patrón de desarrollo fetal, en respuesta a cambios en el medio materno, con repercusiones en la función placentaria y consecuencias en la salud en la vida adulta. Gráfica modificada de referencia (1)

CONCLUSIÓN La eficiencia placentaria está determinada por una gran variedad de factores que incluyen el área de la superficie de intercambio, el grosor de la barrera de intercambio, el flujo sanguíneo a través de la vasculatura uterina y fetoplacentaria y el número y actividad de las proteínas transportadoras de las membranas plasmáticas trofoblásticas. La eficiencia placentaria parece controlada por una plétora de facetas dinámicas potenciales y está, probablemente, modulada por las señales de demanda de crecimiento del feto. Las señales nutricionales y endocrinas también alteran la síntesis y el metabolismo de nutrientes y hormonas por parte de la placenta, las cuales de manera directa o indirecta, influyen en el balance y en las cantidades absolutas de nutrientes específicos suministrados al feto. La reducción en la actividad de 11ßHSD2 por condicionantes am-

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bientales puede exacerbar los efectos placentarios de los glucocorticoides sobre la placenta e incrementar la exposición fetal a estas hormonas, con consecuencias para el crecimiento y diferenciación de los tejidos fetales. El fenotipo placentario está también regulado por las directrices genéticas para el crecimiento fetal, aunque no se conoce bien la naturaleza de las señales de demanda de nutrientes fetales que regulan el crecimiento placentario y la capacidad de transferencia de nutrientes. Los genes «imprinted», o sellados, en la placenta, están implicados en la regulación de la eficiencia en la transferencia placentaria de nutrientes. La señalización entre el feto y la placenta es importante en el ajuste fino de la eficiencia placentaria durante la gestación y la eficiencia placentaria y el crecimiento fetal son parte del sistema dinámico, altamente regulado, capaz de responder a los cambios en el entorno fetal. Estos cambios, sean de naturaleza genética, metabólica, nutricional, hormonal o ambiental, pueden alterar este ajuste, conduciendo a variaciones en la eficiencia placentaria, distorsionando los patrones de crecimiento fetal y desembocando en una mayor susceptibilidad, en la juventud y en la vida adulta, de padecer hipertensión, cardiopatías, diabetes, síndrome metabólico, obesidad y alteraciones en la función hepática.

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