k

˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k 2 174 930 kInt. Cl. : A61K 31/415

11 N´ umero de publicaci´on: 7

51

˜ ESPANA

k

A61K 9/20

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kN´umero de solicitud europea: 95907963.3 kFecha de presentaci´on: 04.01.1995 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 744 947 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 04.12.1996

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Composiciones de metronidazol de liberaci´ on modificada y m´ etodos para preparar y utilizar

las mismas.

k

73 Titular/es: G.D. SEARLE & CO.

k

72 Inventor/es: Desai, Subhash;

k

74 Agente: D´ avila Baz, Angel

30 Prioridad: 27.01.1994 US 187568

Corporate Patent Department P.O. Box 5110 Chicago, IL 60680-5110, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.11.2002

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 174 930 T3

16.11.2002

Aviso:

k k

Mancini, Alan Mark y Schumann, Steven Charles

k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 174 930 T3 DESCRIPCION Composiciones de metronidazol de liberaci´on modificada y m´etodos para preparar y utilizar las mismas. 5

10

Campo de la invenci´ on Esta invenci´on se refiere generalmente a composiciones farmac´euticas que contienen metronidazol y, particularmente, a composiciones de metronidazol de liberaci´on modificada que, cuando se toman una vez al d´ıa, liberan una cantidad terap´euticamente efectiva de metronidazol durante un periodo de 24 horas. Antecedentes de la invenci´ on

15

20

25

El uso de metronidazol, 1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol, se conoce desde hace mucho tiempo para el tratamiento de tricomoniasis y m´as recientemente, para el tratamiento de vaginosis bacteriana. Existen actualmente al menos dos modos efectivos de tratar la tricomoniasis o vaginosis bacteriana con la administraci´on de una composici´ on de metronidazol. En el primer m´etodo, una dosis individual, grande (aproximadamente 2 gramos) de metronidazol se da como un bolo a la paciente. El tratamiento individual es cl´ınicamente efectivo. Un inconveniente principal de la administraci´on de una dosis individual grande de metronidazol es el hecho de los efectos secundarios significativos y poco deseables tales como n´auseas. Un segundo tratamiento y generalmente m´ as aceptado supone la administraci´on oralmente de 250 mg de metronidazol tres veces al d´ıa durante un periodo de 7 d´ıas. Las dosis m´ as bajas de metronidazol durante un periodo de una semana reduce significativamente la existencia y severidad de los efectos secundarios. No obstante, la conformidad de la paciente es un problema, puesto que las pacientes pueden olvidar de manera inadvertida tomar una o m´ as dosis durante el curso del tratamiento, provocando que los niveles de metronidazol en plasma se reduzcan por debajo del nivel terap´eutico aceptable durante un periodo de varias horas o m´ as.

30

El uso de metronidazol es conocido tambi´en para el tratamiento de varias otras condiciones, incluyendo amebiana (disenter´ıa amebiana aguda) y Helicobateripilori infecciones asociadas con enfermedad de u ´ lcera duodenal, ver, por ejemplo, D. Graham, y col., Annals of Internal Medicine, 115, 266-269 (1991).

35

Con el fin de reducir el n´ umero de dosis diarias de metronidazol necesarias para el tratamiento de una infecci´on microbiana, al mismo tiempo que se mantienen los beneficios de toma de cantidades efectivas biodisponibles del f´ armaco durante un periodo de tiempo prolongado, ser´ıa deseable poder administrar una cantidad terap´euticamente efectiva de metronidazol en una dosis una vez al d´ıa.

40

45

50

55

60

El mantenimiento efectivo de la biodisponibilidad aceptable de metronidazol hasta 24 horas con una sola dosis y sin efectos secundarios incrementados con respecto al r´egimen de dosis m´ ultiples convencional, no puede alcanzarse simplemente incrementando la cantidad de f´armaco activo en una sola dosis. Metronidazol es soluble al agua y es absorbido r´ apidamente por la corriente sangu´ınea. Metronidazol es, adem´as, r´ apidamente liberado de la corriente sangu´ınea. Por lo tanto, simplemente la administraci´on de cantidades incrementadas de metronidazol de liberaci´on inmediata da lugar a un m´ aximo r´apido seguido por un descenso r´ apido en los niveles de metronidazol. Un perfil de este tipo es poco deseable debido a los efectos secundarios no deseados provocados por niveles m´ aximos altos de metronidazol. Adem´ as, la r´ apida liberaci´on del f´ armaco no permite al metronidazol en plasma permanecer a niveles aceptables durante las 24 horas. Por otro lado, la adici´ on de cantidades de excipientes en relaciones t´ıpicas de formulaciones de liberaci´on modificadas convencionales, que est´an disponibles actualmente, dar´ıa lugar a un comprimido que es muy grande para la administraci´ on oral. Por ejemplo, 750 mg de metronidazol representa al menos aproximadamente una cantidad 2 veces mayor de ingrediente activo que lo disponible actualmente en otras composiciones farmac´euticas que est´an disponibles en forma de liberaci´ on modificada. Adem´ as, el propio metronidazol no es f´ acilmente compresible, lo que plantea un problema significativo con respecto a la formaci´on de comprimidos de liberaci´on modificada. El documento EPA-0 569 797 describe un dispositivo dental de preparaci´ on de liberaci´ on lenta de 64 a 84 % de metronidazol y un copol´ımero de polimetacrilato para liberaci´on local de metronidazol en la cavidad oral durante un periodo largo. De este modo, el metronidazol aplicado localmente es absorbido en el sitio del tejido enfermo. Por lo tanto, existe la necesidad de poder proporcionar una composici´ on de metronidazol de liberaci´on 2

ES 2 174 930 T3

5

10

modificada, que sea capaz de suministrar la biodisponibilidad aceptable hasta 24 horas. La composici´ on deber´ıa ser f´acilmente compresible, de tal manera que toda la dosis pueda proporcionarse en un solo comprimido adecuado para la administraci´ on oral. Con el fin de mantener el tama˜ no de un solo comprimido en el intervalo de aproximadamente 1000-1100 mg, proporcionando al mismo tiempo aproximadamente 750 mg de metronidazol, una menor cantidad de excipiente (menor de aproximadamente 30 % en peso) debe ser capaz de impartir tanto propiedades de compresi´ on (para formaci´ on de comprimidos) como propiedades de liberaci´ on modificada (para biodisponibilidad). Hasta ahora, no se ha modificado una dosis de comprimido oral de liberaci´ on de metronidazol que es adecuada para dosificaci´ on una vez al d´ıa, incluso aunque el metronidazol ha sido un tratamiento terap´eutico aceptable para la tricomoniasis desde hace m´as de 25 a˜ nos. Resumen de la invenci´ on

15

20

La presente invenci´on proporciona composiciones farmac´euticas para dosificaci´ on de metronidazol una vez al d´ıa que tienen bioequivalencia substancial con respecto a metronidazol de liberaci´on inmediata dado tres veces al d´ıa. Las composiciones de la presente invenci´on comprenden m´ as del 70 % de metronidazol y menos de 30 % de excipiente, sin embargo, sorprendentemente, es posible formar comprimidos y proporcionar la liberaci´on modificada de metronidazol hasta 24 horas. Las composiciones de la invenci´on comprenden gr´ anulos que contienen metronidazol y excipientes farmac´euticamente aceptables. Las composiciones comprenden: (a) una primera porci´ on de metronidazol que es aproximadamente desde 59 % en peso hasta aproximadamente 79 % en peso de metronidazol;

25

(b) de aproximadamente 1,5 % en peso a aproximadamente 3,0 % en peso de un copol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso que es permeable acuoso, expansible acuoso e independiente del pH ; (c) de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 2,0 % en peso del desaglutinante;

30

(d) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un primer diluyente farmac´eutico soluble acuoso; (e) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un segundo diluyente soluble acuoso, que es adecuado para la formaci´ on de un comprimido farmac´eutico cuando se comprime con los gr´anulos de (a), siendo el segundo diluyente soluble acuoso igual que o diferente del primer diluyente soluble acuoso;

35

(f) de 0 a aproximadamente 20 % en peso de una segunda porci´ on de metronidazol; (g) de 0 a aproximadamente 0,2 % en peso dedispersante; y (h) de 0 a aproximadamente 2 % de lubricante;

40

45

50

55

60

donde la composici´ on comprende gr´ anulos que contienen metronidazol que comprenden (a), (b), (c) y (d), donde la suma de los porcentajes en peso de metronidazol proporcionada por (a) y (f) est´ a entre aproximadamente 72 % en peso y aproximadamente 70 % en peso, y donde la suma de los porcentajes en peso del diluyente soluble acuoso proporcionada por (d) y (e) est´ a entre aproximadamente 16 % y aproximadamente 23 %. Una composici´on de metronidazol de liberaci´on modificada preferida actualmente comprende 74,05 % R NE 30 D (s´ olido), en peso de metronidazol, 8,22 % en peso de hidrolactosa, 2,476 % en peso de Eudragit 1,23 % en peso de talco, 0,03 % en peso de emulsi´ on de simeticona, 12,90 % en peso de lactosa anhidra (grado de comprimido directo), 0,10 % en peso de di´ oxido de silicio coloidal y 0,99 % en peso de estearato de magnesio. La presente invenci´on incluye tambi´en un m´etodo para la fabricaci´ on de una composici´ on de la invenci´on, cuyo m´etodo comprende producir gr´ anulos que contienen metronidazol en una etapa de granulaci´ on de lecho fluido que emplea copol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso como un agente de combusti´ on lenta produce inesperadamente gr´ anulos que proporcionan tanto caracter´ısticas de liberaci´ on modificada u ´tiles para una administraci´ on oral una vez al d´ıa de metronidazol y de caracter´ısticas de compresi´on que permiten a las composiciones de la invenci´on comprimirse en forma de comprimido. La presente invenci´on implica tambi´en el uso de tales formas de comprimido/composici´on para la preparaci´ on de un medicamento para tratar una infecci´ on provocada por un microorganismo que es susceptible de metronidazol, para la administraci´ on una vez al d´ıa un n´ umero de d´ıas suficiente para eliminar 3

ES 2 174 930 T3 o resolver la infecci´on. Breve descripci´ on de los dibujos 5

La figura 1 es un diagrama de flujo que representa un m´etodo preferido para la fabricaci´ on de composici´on de metronidazol de liberaci´on modificada de la invenci´ on.

10

La figura 2 es una representaci´ on gr´ afica de la biodisponibilidad de una composici´on de metronidazol de liberaci´ on inmediata disponible comercialmente, de una composici´ on de metronidazol de liberaci´on modificada que comprende 2,47 % en peso de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico (formulaci´on C) que muestra una muy buena biodisponibilidad, y de una composici´ on de metronidazol de liberaci´on modificada que comprende 1,95 % en peso de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico (formulaci´on D) que muestra muy buena biodisponibilidad.

15

20

25

30

La figura 3 es una representaci´ on gr´ afica de la biodisponibilidad (para comparaci´ on con la figura 2) de una composici´ on de metronidazol de liberaci´on inmediata disponible comercialmente, de una composici´ on de metronidazol que comprende 5,05 % en peso de etilcelulosa como un agente de liberaci´on (formulaci´ on E) que muestra caracter´ısticas de liberaci´on modificada muy pobres, y 6,38 % en peso de etilcelulosa como un agente de liberaci´ on (formulaci´ on F), que muestra tambi´en caracter´ısticas de liberaci´on modificada muy escasa. La figura 4 es una representaci´ on gr´ afica de la biodisponibilidad (para comparaci´ on con la figura 2) de una composici´ on de metronidazol de liberaci´on inmediata disponible comercialmente, de una composici´ on de liberaci´ on modificada que comprende 8,99 % en peso de dispersi´on de etilcelulosa como el agente de liberaci´ on, que muestra biodisponibilidad escasa (formulaci´ on A) y de una composici´ on de metronidazol de liberaci´ on modificada que comprende 4,6 % en peso de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico como el agente de liberaci´ on que muestra tambi´en biodisponibilidad pobre (formulaci´ on B); y La figura 5 es una representaci´ on gr´ afica de velocidades de disoluci´on in vitro para composiciones de metronidazol de liberaci´ on modificada que comprende ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico. Descripci´ on detallada de la invenci´ on

35

40

En uno de sus aspectos, la invenci´on proporciona composiciones que contienen metronidazol, de liberaci´ on modificada, que permiten una liberaci´ on lenta de metronidazol en la corriente sangu´ınea en un periodo de 24 horas. Las composiciones farmac´euticas de la presente invenci´on, que son capaces de comprimirse en una forma de dosis, una vez al d´ıa, de liberaci´on modificada de metronidazol, comprende: (a) una primera porci´ on de metronidazol que contiene de aproximadamente 59 % en peso a 79 % en peso de metronidazol; (b) de aproximadamente 1,5 % en peso a aproximadamente 3,0 % en peso de un copol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso, que es permeable acuoso, expansible acuoso e independiente del pH ;

45

(c) de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 2,0 % en peso del desaglutinante; (d) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un primer diluyente farmac´eutico soluble acuoso;

50

(e) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un segundo diluyente soluble acuoso que es adecuado para la formaci´ on de un comprimido farmac´eutico cuando se comprime con los gr´anulos de (a), siendo el segundo diluyente soluble acuoso el mismo o diferente del primer diluyente soluble acuoso; (f) de 0 a aproximadamente 20 % en peso de una segunda porci´ on de metronidazol; (g) de 0 a aproximadamente 0,2 % en peso dedispersante; y

55

60

(h) de 0 a aproximadamente 2 % en peso de lubricante; donde la composici´ on comprende gr´ anulos que contienen metronidazol, que comprende (a), (b), (c) y (d), donde la suma de los porcentajes en peso de metronidazol proporcionada por (a) y (f) est´ a entre aproximadamente 72 % en peso y aproximadamente 79 % en peso, y donde la suma de los porcentajes en peso del diluyente soluble acuoso proporcionada por (d) y (e) est´ a entre aproximadamente 16 % y aproximadamente 23 %.

4

ES 2 174 930 T3 Las composiciones de la presente invenci´on liberan m´ as de aproximadamente 90 %-98 % de su contenido total de metronidazol a una velocidad controlada durante un periodo de aproximadamente 24 horas.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

La Cmax y el AUC alcanzados despu´es de una dosis individual son comparables con los valores de R de Cmax y AUC que se alcanzan por una administraci´on oral tres veces al d´ıa de 250 mg de Flagyl liberaci´ on inmediata (G. D, Searle & CO., Shokie, IL 60077). Como se utiliza aqu´ı, el t´ermino “Cmax ” significa la concentraci´on m´axima de metronidazol en plasma alcanzada despu´es de la administraci´ on oral de metronidazol. Los t´erminos “AUC” o “´area por debajo de la curva” significa la cantidad total de metronidazol absorbida por la corriente sangu´ınea en un tiempo predeterminado, generalmente 24 horas. AUC es una medida de la biodisponibilidad que se calcula por la integraci´ on de los niveles de metronidazol en plasma con respecto al tiempo. El t´ermino “gr´ anulos” o “gr´ anulos que contienen metronidazol” como se utiliza aqu´ı, se refiere a part´ıculas producidas en un proceso de granulaci´ on, cuyas part´ıculas comprenden metronidazol, copol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico, un agente desaglutinante y preferentemente un diluyente soluble acuoso. Como se utiliza aqu´ı, todos los porcentajes para los ingredientes son porcentajes en peso, basados en el peso total de la composici´on farmac´eutica, a menos que se indique otra cosa. A este respecto, deber´ıa indicarse que las composiciones farmac´euticas de la invenci´on son definidas comprendiendo gr´ anulos que contienen metronidazol. Los gr´ anulos son mezclados con ciertos excipientes para producir las composiciones farmac´euticas. El constituyente principal de los gr´ anulos es metronidazol (es decir, la “primera porci´ on de metronidazol”). Por consiguiente, se apreciar´ a que aunque una primera porci´ on de metronidazol est´e presente en una cantidad de hasta 79 % en peso, con respecto al peso total de la composici´ on farmac´eutica, los gr´ anulos pueden comprender hasta aproximadamente 98 % en peso de metronidazol (es decir, “primera porci´ on”), dependiendo de la cantidad de otros constituyentes en los gr´ anulos. En las formas de realizaci´ on particularmente preferidas de la invenci´ on, los gr´ anulos comprenden aproximadamente 85 % en peso 90 % en peso de metronidazol con respecto al peso total de los gr´anulos. Las composiciones de la presente invenci´on pueden comprender, opcionalmente, una segunda porci´ on de metronidazol que est´ a presente en una cantidad de hasta 20 % en peso. Esta segunda porci´ on opcional de metronidazol no es utilizada en la formaci´on de los gr´anulos, sino que se mezcla con los gr´ anulos despu´es de que son formados. La adici´on de una segunda porci´ on de metronidazol es referida en los Ejemplos aqu´ı como a˜ nadida “neta”. La segunda porci´ on de metronidazol, si se a˜ nade, aumenta t´ıpicamente el perfil de liberaci´ on de las composiciones de la invenci´ on, tal como incrementando la Cmax alcanzada. La s´ıntesis de metronidazol es bien conocida, por ejemplo, como se muestra en la Patente de los a disponible tambi´en comercialmente de Farchemia, S. p. Estados Unidos N◦ 2.944.061. Metronidazol est´ A. (Treviglio, Italia), as´ı como a partir de una variedad de fuentes comerciales. Es preferible actualmente triturar metronidazol (primera porci´ on y segunda porci´on, si existen) hasta un tama˜ no de part´ıcula de aproximadamente malla 40 o m´ as peque˜ no. Los gr´ anulos que contienen metronidazol comprenden adicionalmente un copol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico como un agente de liberaci´on modificado o agente retardador. Los copol´ımeros de ´ester del a´cido poli(met)acr´ılico, que son contemplados para uso en las composiciones de la invenci´on, son independiente del pH , insolubles acuosos, permeables al agua y expansibles en el agua, tales como los R NE30D de R¨ ohm Plasma copol´ımeros que est´an disponibles comercialmente bajo el nombre de Eudragit (Weiterstadt, Alemania). Por “independiente del pH”, se entiende que los copol´ımeros son substancialmente insolubles en jugos g´ astricos, jugos intestinales y agua. Mediante el uso del t´ermino “permeable acuoso” se entiende que las soluciones acuosas pueden pasar a trav´es de los poros en la estructura del copol´ımero. Por el t´ermino “expansible acuoso” se entiende que la composici´on de copol´ımeros es capaz R NE30D tienen un peso molecular medio de hincharse en una soluci´ on acuosa. Los copol´ımeros Eudragit de aproximadamente 800.000 daltons. Las composiciones de la presente invenci´ on comprenden de aproximadamente 1,5 % en peso a aproximadamente 3,0 % en peso, m´ as preferentemente de aproximadamente 1,9 % a aproximadamente 2,5 % en peso de un copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico. Los gr´ anulos que contienen metronidazol de forma deseada, pero no necesariamente, comprenden adicionalmente un primer diluyente soluble acuoso. Entre los primeros diluyentes solubles acuosos, aceptables farmac´euticamente, que pueden utilizarse son lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, y similares. El primer diluyente soluble acuoso puede comprender hasta 23 % en peso del peso total de las 5

ES 2 174 930 T3 composiciones farmac´euticas de la invenci´on. Es preferible actualmente que el primer diluyente soluble acuoso est´e presente en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 11 % en peso, m´ as preferentemente de aproximadamente 6 % a aproximadamente 9 % en peso, basado en el peso total de la composici´ on farmac´eutica. Un primer diluyente soluble acuoso, particularmente preferido es hidrolactosa. 5

Deber´ıa apreciarse que, a la vista de que la cantidad del primer diluyente soluble acuoso empleado es incorporado en el proceso de granulaci´ on, la cantidad del primer diluyente soluble acuoso utilizado, si es que hay, reduce de forma proporcional la cantidad de metronidazol que puede granularse, y por lo tanto, el n´ umero de comprimidos que pueden producirse en un lote individual. 10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Puesto que los gr´ anulos que contienen metronidazol que comprenden copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico son caracter´ısticamente pegajosos, los gr´ anulos deber´ıan comprender tambi´en una cantidad efectiva de un agente desaglutinante. Los agentes desaglutinantes adecuados, que pueden estar presentes en cantidades efectivas de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 % en peso, incluyen talco, estearato de magnesio, sulfato de calcio, monestearato de glicerilo, y similares. El talco en part´ıculas finas (por ejemplo, de malla 500) es un agente desaglutinante preferido. Un m´etodo actualmente preferido para la preparaci´on de gr´ anulos que contienen metronidazol emplean granulaci´ on de lecho fluidizado. En los m´etodos de granulaci´ on de lecho fluidizado convencionales, las part´ıculas secas dl ingrediente activo y diluyente son suspendidas en una columna de aire de elevaci´on y pulverizadas substancialmente de manera continua con un l´ıquido que une las part´ıculas para formar gradualmente los gr´anulos a medida que son suspendidos en la columna de aire. Una ventaja de la granulaci´ on de lecho fluidizado es que produce gr´anulos secos. Puede ser deseable, aunque no necesario, incluir una cantidad efectiva de un agente antiespuma (por ejemplo, 0,01 % en peso 0,05 % en peso de emulsi´ on de simeticona) en la suspensi´ on de l´ıquido que es pulverizada durante el proceso de granulaci´ on de lecho fluido. Despu´es de que se ha completado el proceso de granulaci´ on, se puede a˜ nadir una cantidad efectiva de dispersante (por ejemplo, aproximadamente 0,01 % 0,2 % en peso o m´ as) a los gr´anulos preferidos, si se desea, para mejorar las caracter´ısticas de flujo de la mezcla, facilitando de este modo la transferencia de la mezcla durante las etapas de fabricaci´ on. Varios dispersantes aceptables farmac´euticamente son bien conocidos para los t´ecnicos en la materia. Un dispersante particularmente preferido es di´ oxido de silicio coloidal. En una forma de realizaci´ on preferida, las composiciones de la presente invenci´on comprenden un segundo diluyente soluble, acuoso, que puede ser el mismo o diferente del primer diluyente soluble, acuoso. El segundo diluyente soluble acuoso es un excipiente que es mezclado con los gr´anulos producidos y que puede impartir buenas cualidades de capacidad de compresi´ on, dureza y friabilidad a las composiciones de la invenci´on. Ejemplos de los segundos diluyentes solubles acuoso, incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol y similares. Estos diluyentes farmac´euticos son bien conocidos y disponibles comercialmente en formas que proporcionan trazos de compresibilidad deseada (por ejemplo, lactosa anhidra de grado de comprimido directo (DTG)). Las composiciones de la invenci´on pueden comprender hasta aproximadamente 23 % en peso, m´ as preferentemente de aproximadamente 8 % en peso a aproximadamente 18 % en peso, y m´ as preferentemente de aproximadamente 12 % en peso a aproximadamente 17 % en peso del segundo diluyente soluble acuoso. Un segundo diluyente soluble, acuoso, preferido actualmente es lactosa anhidra (grado de comprimido directo). Aunque el primer diluyente soluble, acuoso y el segundo diluyente soluble acuoso puede comprender hasta 23 % en peso de las composiciones de la invenci´on, es importante que la suma de los porcentajes en peso del primero y segundo diluyentes solubles acuosos sea de aproximadamente 16 % a aproximadamente 23 % basado en el peso total de las composiciones. Las composiciones de la presente invenci´on pueden comprimirse convencionalmente en comprimidos despu´es de que los gr´ anulos que contienen metronidazol se mezclan con los excipientes descritos anteriormente. Es preferible actualmente que cada comprimido comprende entre aproximadamente 600 mg y aproximadamente 100 mg de metronidazol, para proporcionar una dosis una vez al d´ıa de metronidazol adecuada para la administraci´ on durante un periodo de varios d´ıas. No obstante, se apreciar´ a que las composiciones pueden formarse en comprimidos en unidades de peso m´ as peque˜ no si fuera deseable administrar m´ as de un comprimido al d´ıa.

60

Para facilitar la liberaci´on mec´anica de los comprimidos desde la prensa de formaci´ on de comprimidos despu´es de la compresi´on, se puede a˜ nadir una cantidad efectiva de un lubricante aceptable far6

ES 2 174 930 T3 mac´euticamente, como es bien conocido en la t´ecnica, a las composiciones. Es preferible actualmente utilizar estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,0 % en peso. 5

En otros de sus aspectos, la presente invenci´ on implica un m´etodo para fabricaci´ on de un comprimido de metronidazol de liberaci´ on modificada que es capaz de suministrar, en una dosis oral individual, una cantidad terap´euticamente efectiva de metronidazol durante un periodo de 24 horas. El m´etodo de la invenci´on comprende las etapas de:

10

(a) poner en contacto en un granulador de lecho fluido, en condiciones adecuadas para la producci´ on de gr´ anulos, (1) una mezcla seca que comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 79 partes en peso de una primera porci´ on de metronidazol y opcionalmente hasta 23 partes en peso de un primer diluyente soluble acuoso con (2) una suspensi´ on acuosa que comprende de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,0 partes en peso de un copol´ımero de ´ester del ´acido polimetacr´ılico expansible, acuoso, independiente del pH, insoluble acuoso, y una cantidad efectiva de un agente desaglutinante;

15

(b) combinar los gr´ anulos producidos en la etapa (a) con una cantidad efectiva de un dispersante farmac´euticamente aceptable; 20

25

(c) si es necesario, dimensionar en part´ıculas la mezcla de (b) para proporcionar una mezcla con un tama˜ no de part´ıcula substancialmente uniforme adecuado para comprimir en forma de comprimido; (d) mezclar opcionalmente la mezcla con hasta aproximadamente 20 partes en peso de una segunda porci´ on de metronidazol; (e) mezclar la mezcla con hasta 23 partes en peso de un segundo diluyente soluble acuoso y una cantidad efectiva de un lubricante aceptable farmac´euticamente; y

30

(f) comprimir una cantidad predeterminada de la mezcla mezclada de la etapa (e) para producir un comprimido.

35

Mediante el uso de la frase “dimensionado de part´ıculas” con respecto a una mezcla que comprende gr´ anulos de metronidazol, se entiende procesar una mezcla combinada que puede tener una amplia distribuci´ on de tama˜ nos de part´ıculas para producir una mezcla que tiene un tama˜ no de part´ıcula substancialmente uniforme. Los procedimientos de trituraci´ on y tamizaci´on, utilizados solos o en combinaci´ on, son bien conocidos en la t´ecnica para conseguir una mezcla que tiene un tama˜ no de part´ıcula uniforme dentro de un intervalo de tama˜ no predeterminado (por ejemplo, malla 20).

40

45

50

55

60

Con referencia a la figura 1, se describe un m´etodo especialmente preferido 10 para la fabricaci´ on de composiciones de la invenci´on, que utilizan granulaci´ on de lecho fluido. Metronidazol 12 e hidrolactosa 14 son a˜ nadidos como ingredientes secos en el granulador de lecho fluido. Los ingredientes de partida seco pueden tener un tama˜ no de part´ıcula dentro de un intervalo amplio, mientras que las part´ıculas pueden suspenderse por el flujo de aire durante granulaci´ on. Una suspensi´on acuosa 16 que comprende R NE30D, talco y opcionalmente emulsi´ on de simeticona (antiespuma) una dispersi´ on acuosa de Eudragit se produce con agitaci´ on moderada para proporcionar la suspensi´ on acuosa para la pulverizaci´on durante la granulaci´ on. La granulaci´on en lecho fluido 18 se lleva a cabo como es bien conocido en la t´ecnica. Los gr´ anulos que se producen se mezclan con di´ oxido de silicio coloidal 20, como un dispersante, para mejorar la calidad de flujo y tamizados 22 a trav´es de un tamiz que tiene un tama˜no de malla adecuado (por ejemplo, malla 12 20), mezclados 24 en una mezcladora de armaz´ on doble convencional con lactosa anhidra 26 y estearato de magnesio (lubricante) 28, comprimido convencionalmente 30 en comprimidos, y revestido 32 con un material de pel´ıcula polim´erica soluble acuoso que se disuelve r´ apidamente tal como pol´ımero de hidroxipropil metil celulosa, as´ı como se conoce en la t´ecnica. La forma de realizaci´on preferida del m´etodo es ejemplificada en el Ejemplo 1, siguiente. En otro de sus aspectos, la presente invenci´ on supone el uso de las composiciones/comprimido de acuerdo con la invenci´on para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento de un paciente infectado con microorganismos que es susceptible a metronidazol, para la administraci´on una vez al d´ıa durante un n´ umero de d´ıas suficiente para eliminar o solucionar una infecci´ on provocada por los microorganismos. Metronidazol es conocido por ser efectivo para matar a tales microorganismos como especies Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Helicobacter, tales como Helicobacter pylori, Bacilli gram-negativo 7

ES 2 174 930 T3 anaer´ obicas, incluyendo especies Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Fusobacterium, bacilli gram positivo anaer´ obicas incluyendo especies Clostridium y cepas susceptibles de Eubacterium, cocci gram-positivo anaer´ obicas, incluyendo especies Peptococcus y especies Peptostreptococcus, y similares. 5

10

15

20

Entre las enfermedades o condiciones que pueden tratarse con una administraci´ on una vez al d´ıa de las composiciones de la presente invenci´ on son tricomoniasis, vaginosis bacteriana y enfermedad de u ´ lcera duodenal que es asociada con la presencia de Helicobacter pyroli. Con respecto a H. Pylori, es bien conocido administrar metronidazol en combinaci´ on con otros ingredientes activos tales como bismuto y amoxicilina o bismuto y tetraciclina. Chiba y col., Am. J. Gastroenterology, 87, 1716-1727 (1992); E. Herschel y col., New England, J. Med. 328, 308-312 (1993). Un r´egimen terap´euticamente efectivo para el tratamiento de una infecci´ on provocada por un microorganismo que es susceptible de metronidazol supone administraci´ on oral una vez al d´ıa de una composici´ on de la invenci´on que tiene entre aproximadamente 600 mg de metronidazol y aproximadamente 1000 mg de metronidazol, preferentemente aproximadamente 750 mg de metronidazol durante un periodo entre aproximadamente 5 d´ıas y aproximadamente 15 d´ıas o m´as. La resoluci´ on cl´ınica de la infecci´on o enfermedad es determinada f´acilmente por un t´ecnico en la materia, tal como por ensayo microbiol´ ogico o desaparici´on de los s´ıntomas caracter´ısticos cl´ınicamente. La dosis de metronidazol dada y/o la duraci´ on del tratamiento pueden incrementares o disminuirse en base al tipo de infecci´ on, el grado de susceptibilidad de los microorganismos para metronidazol, la edad y la salud general del paciente, y factores similares de los que un t´ecnico en la materia es consciente y utiliza en el tratamiento de un paciente. Los siguientes ejemplos no limitativos se ofrecen a modo de ilustraci´ on.

25

Ejemplo 1 Preparaci´ on de composici´ on de metronidazol de liberaci´ on modificada 30

Este ejemplo demuestra un m´etodo de la invenci´ on para la preparaci´ on de un comprimido de metronidazol una vez al d´ıa, que emplea granulaci´ on de lecho fluido.

35

Se trituraron 185,13 kg de metronidazol (Farchemia, S. p. A., Treviglio, Italia) utilizando un FitzMill equipado con un tamiz de malla 40 a velocidad media, de impacto hacia delante. El metronidazol triturado y 20,55 kg de lactosa anhidra (Sheffield, Corp., Norwiech, NY) fueron combinados en un granulador de lecho fluidizado Vector Fraund , Modelo #FLF-200 (Marion LA), equipada con un brazo de pulverizaci´ on individual que tiene 3 toberas para la pulverizaci´ on de la suspensi´on de revestimiento.

40

45

50

55

60

La suspensi´on de revestimiento se prepar´ o combinando lo siguiente en un dep´ osito de mezcla equipado con una mezcladora propulsora adecuada y capacidad de reciclaje de fluido: (i) 20,58 kg de R NE30D (30 % (p/v) dispersi´ on acuosa) (R¨ ohm Pharma, Weiterstadt, Alemania), (ii) 0,08 Eudragit kg de Simethicone Emulsion (Dow Corning, Midland, MI), y (iii) 100 ml de agua. Despu´es de que la R se hab´ıa agitado durante varios minutos, 3,07 kg de Talco Alphafill suspensi´on que contiene Eudragit 500 (Luzenac America, Englewood, CO) se a˜ nadi´ o lentamente con la mezcla durante un periodo de 30 minutos para asegurar la humectaci´ on de las part´ıculas de talco, principalmente sin impartir cizallaR . La mezcla se combin´o y se recircul´o durante 60 minutos miento substancial al pol´ımero Eudragit m´as para proporcionar una suspensi´ on uniforme. Alternativamente, el dep´ osito de mezcla mencionado anteriormente puede equiparse con un aparato Arde Dispershear (Arde Berinco, Norwood, NJ), que, en combinaci´on con recirculaci´on de fluido, deber´ıa suspender de igual modo el talco sin impartir cizallamiento substancial. El granulador, cargado con la metronidazol y lactosa, se puso en marcha hasta que la temperatura de aire de entrada se estabiliz´ o a 40◦ C (aproximadamente 5 minutos). Una vez que la temperatura del aire on de la suspensi´on de revestimiento se inici´o con la pistola de entrada se estabiliz´o a 40◦C, la pulverizaci´ de pulverizaci´ on accionada a una presi´ on de atomizaci´on de 50-55 psig y una velocidad de pulverizaci´ on de aproximadamente 600 gramos por minuto. La suspensi´ on del revestimiento se mantuvo con agitaci´ on continua a lo largo del proceso. La temperatura del aire de entrada para el aire de fluidizaci´ on se mantuvo on. a aproximadamente 40◦C a lo largo del proceso de granulaci´ Cuando toda la suspensi´ on de revestimiento se hab´ıa pulverizado, la bomba se interrumpi´ o y la fluidizaci´on continu´ o para reducir el contenido de humedad de la granulaci´ on a menos de 1 %. Despu´es, el granulador se interrumpi´ o, se a˜ nadieron 0,25 kg de di´ oxido de silicio coloidal (Aerosil 200, Degussa 8

ES 2 174 930 T3 Corporation, Ridgefield Park, NJ) y mezclaron con una mano. El granulador se reinici´ o y la fluidizaci´ on se continu´o durante 30 segundos m´ as para efectuar la mezcla.

5

10

15

20

La granulaci´on se retir´ o del granulador y se tamiz´o haci´endola pasar a trav´es de una criba SproutWaldron equipado con un tamiz de malla 14. La granulaci´on tamizada fue transferida a una mezcladora en V Patterson-Kelly (capacidad 30 pies c´ ubicos) combinada con 32,25 kg de lactosa anhidra (grado de comprimido directo) (Sheffield Corp. Norwich, NY) y la mezcla se combin´ o durante 10 minutos. Despu´es, se a˜ nadieron 2,50 kg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Chemical, St. Louis, MO) a la mezcla y se combinaron durante 5 minutos para proporcionar una composici´ on que conten´ıa metronidazol, adecuada para la formaci´ on de comprimidos. La formulaci´ on que conten´ıa metronidazol se transfiri´ o a la tolva de una prensa de formaci´ on de comprimidos giratoria de 35 estaciones Stokes 454 (Stokes-Merrill, Bristol, PA), que se equip´ o con herramienta de formaci´ on de comprimidos de forma oval de 0,750” x 0,375”. La formulaci´on se comprimi´o en comprimidos a un peso te´ orico de 1,013 mg a un espesor de 0,255” y una dureza de aproximadamente 11 kilopondios. Los comprimidos prensados fueron revestidos despu´es con Opadry. La suspensi´ on de revestimiento Opadry fue preparada por la mezcla de 9,60 kg de Opadry Blue YS-1-4256 con 54,4 kg de agua purificada durante 30 minutos. Los comprimidos prensados se cargaron en un Vector Hi-Coater (Vector Corp., Marion, IA) y se pulverizaron con la suspensi´on Opadry a una velocidad de aproximadamente 500g/minuto para producir los comprimidos de metronidazol revestidos. Ejemplo 2

25

Biodisponibilidad de composiciones de metronidazol de liberaci´on modificada

30

35

40

Este ejemplo demuestra la capacidad de las formulaciones definidas que comprenden 750 mg de metronidazol para proporcionar, con una dosis individual diaria, la biodisponibilidad de metronidazol durante un periodo de 24 horas, que es comparable con la biodisponibilidad proporcionada por dosis tres veces R , 250 mg, G. D. Searle & Co., Skokie, IL) como al d´ıa de metronidazol de liberaci´ on inmediata (Flagyl se determina por el ´area por debajo de la curva (AUC). Este ejemplo describe dos estudios in vivo que midieron los niveles de metronidazol en plasma alcanzados despu´es de la administraci´on oral de varias formulaciones de liberaci´on modificada. Las formulaciones de liberaci´on modificada fueron formadas esencialmente como se describe en el Ejemplo 1. En un estudio in vivo, nueve (9) voluntarias hembras sanas se dividieron en 3 grupos de 3. Se sometieron a ensayo tres composiciones: (i) una composici´on de liberaci´on modificada que comprend´ıa etilcelulosa R NE30d (Formu(Formula A), (ii) una composici´ on de liberaci´ on modificada que comprend´ıa Eudragit

R on de metronidazol de liberaci´on inmediata. Los niveles de laci´ on B), y (iii) Flagyl , una composici´ metronidazol en plasma se determinaron durante un periodo de 36 horas, despu´es de una administraci´ on oral individual de las respectivas composiciones. Cada persona fue administrada con cada una de las tres formulaciones. El estudio se complet´ o en tres semanas consecutivas para proporcionar un periodo de lavado entre las administraciones.

45

50

55

60

En el otro estudio in vivo relacionado, el protocolo fue esencialmente como en el estudio descrito anteriormente, excepto lo que sigue. Doce (12) voluntarias hembras sanas fueron divididas en cuatro grupos R (C y D) y dos formulaciones de tres; se sometieron a ensayo dos formulaciones que conten´ıan Eudragit de etilcelulosa (E y F); todas las personas recibieron Flagyl (250 mg) y o bien las dos formulaciones que R R o las dos formulaciones que conten´ıan Surelease , pero no existi´ o cruce entre las conten´ıan Eudragit

R formulaciones que conten´ıan Eudragit y las que conten´ıan etilcelulosa. Debido a la cin´etica de biodisponibilidad lineal mostrada con Flagyl, los niveles de metronidazol en plasma alcanzados con una dosis de 250 mg fueron escalados estad´ısticamente hasta una dosis de 750 mg. En los estudios in vivo, despu´es de la administraci´on de una formulaci´on, los niveles de metronidazol en plasma individual se midieron en tiempos predeterminados utilizando un m´etodo de ensayo v´ alido que emplea una columna de cromatograf´ıa de l´ıquido de alto rendimiento Supelco-LC-18 con espectrofotometr´ıa UV a 320 nm que es utilizada para detectar la concentraci´on de metronidazol. Se utiliz´ o un programa de software disponible comercialmente, PCNONLIN (ClinTrials, Inc., Lexington, KT 40504) para evaluar los valores de concentraci´ on de plasma derivados en cada punto medio y determinar el a´rea por debajo de la curva (AUC) y la m´axima concentraci´ on (Cmax ) proporcionada por cada una de las formulaciones. 9

ES 2 174 930 T3

Las formulaciones que fueron administradas son las siguientes: Formulaci´ on A 5

Metronidazol USP Celulosa microcristalina, PH101NF S´ olidos Surelease (Dispersi´on Etilcelulosa, 25 % S´olidos) Emulsi´ on Simeticona USP (Emulsi´ on Antiespuma C) Estearato de Magnesio NF

10

15

20

Mg/comprimido

% p/p

750,0 83,3

80,95 8,99

83,3

8,99

0,7 9,2 926,5

0,08 0,99

Formulaci´ on B Mg/comprimido Metronidazol USP Celulosa Microcristalina, PH101 NF S´ olidos Eudragit NE30D (Resina Acr´ılica, 25 % de s´olidos) Talco USP (malla 500) Emulsi´ on Simeticona USP (Emulsi´ on C antiespuma) Di´oxido de Silicio Coloidal NF Estearato de Magnesio NF

25

30

35

% p/p

750,00 83,3

82,7 9,20

41,7 20,8

4,60 2,30

0,3 0,8 9,0 90,5,9

0,03 0,09 0,99

Formulaci´ on C 40

45

50

Metronidazol USP Hidrolactosa NF S´ olidos Eudragit NE30D (Resina Acr´ılica, 30 % de s´olidos) Talco USP (malla 500) Emulsi´ on Simeticona USP (Emulsi´ on Antiespuma C) Lactosa, Anhidra (DTG) NF Di´oxido de Silicio Coloidal NF Estearato de Magnesio NF

55

60

10

Mg/comprimido

% p/p

750,0 83,3

74,05 8,22

25,0 12,5

2,47 1,23

0,3 130,7 1,0 10,0 1012,8

0,03 12,90 0,10 0,99

ES 2 174 930 T3 Formulaci´on D

5

Metronidazol USP (20 % de Metronidazol a˜ nadido neto) Hidrolactosa HF S´ olidos Eudragit NE30D (Resina Acr´ılica, 30 % S´olidos) Talco USP (malla 500) Emulsi´ on Simeticona USP (Emulsi´ on Antiespuma C) Lactosa, Anhidra (DTG) NF Di´oxido de Silicio Coloidal NF Estearato de Magnesio NF

10

15

20

Mg/comprimido

% p/p

750,0 66,6

72,99 6,48

20,0 10,0

1,95 0,97

0,3 169,4 1,0 10,2 1027,5

0,03 16,49 0,10 0,99

Formulaci´on E

25

Metronidazol USP (20 % de Metronidazol neto a˜ nadido) Celulosa Microcristalina, PH101 NF S´ olidos Surelease (Dispersi´on Etilcelulosa, 25 % de s´olidos) Emulsi´ on Simeticona USP (Emulsi´ on Antiespuma C) Celulosa Microcristalina, PH102 NF Estearato de Magnesio NF

30

35

Mg/comprimido

% p/p

750,0

71,10

66,6

6,31

53,3

5,05

0,5 174,0 10,4 1054,8

0,05 16,50 0,99

Formulaci´on F 40

Mg/comprimido

45

50

55

60

Metronidazol USP Celulosa Microcristalina, PH101 NF S´ olidos Surelease (Dispersi´on Etilcelulosa, s´olidos 25 %) Emulsi´ on Simeticona USP (Emulsi´ on Antiespuma C) Celulosa Microcristalina, PH102 NF Estearato de Magnesio NF

% p/p

750,00 83,3

71,70 7,96

66,7

6,38

0,6 135,0 10,4 1046,0

0,06 12,91 0,99

Los resultados de los estudios se representan gr´aficamente en las figuras 2-4. R NE30, respectivamente, Las formulaciones C y D, que comprend´ıan 2,47 % y 1,95 % de Eduragit proporcionaron biodisponibilidad de metronidazol durante 24 horas que era substancialmente equivalente R , como se determin´o por el programa PCNONLIN. La relaci´on a la de la liberaci´on inmediata Flagyl fue 0,961, y la relaci´ on de AUC(formulaci´o n D) : AUC de AUC (formulaci´o n C) : AUC R R

(F lagyl ) (F lagyl ) fue 1,01. Adem´ as, estas composiciones mostraron caracter´ısticas de liberaci´on modificadas deseables; se mantuvieron niveles de metronidazol en plasma entre aproximadamente 2,5 mcg/ml y aproximadamente

11

ES 2 174 930 T3 13,5 mcg/ml durante todo el periodo de 24 horas (Figura 2).

5

10

15

Como se muestra en la figura 3, las composiciones que conten´ıan etilcelulosa, Formulaciones E y F, mostraron caracter´ısticas de liberaci´on escasa. Aunque la biodisponibilidad de las composiciones que R -la relaci´on de AUC (formulaci´o n E) : AUC fue 1,07, conten´ıan etilcelulosa fue similar a Flagyl R

(F lagyl ) fue 1,02 -la composici´ o n de las Formulaciones EyF y la relaci´on de AUC(formulaci´o n F ) : AUC R

(F lagyl ) no mostr´ o substancialmente caracter´ısticas de liberaci´on modificada. R ) y la Formulaci´on La figura 4 demuestra que la Formulaci´on A (que comprende ∼ 9 % de Surelease

R on de metronidazol, B (que comprende 4,6 % de Eudragit NE30D) fueron capaces de retrasar la liberaci´ pero solamente a costa de reducir ampliamente la biodisponibilidad de metronidazol. La relaci´ on de AUC fue 0,357, y la relaci´ on de AUC(formulaci´o n B) : AUC fue 0,397. R R

(formulaci´ on A) : AUC(F lagyl ) (F lagyl ) Por lo tanto, estas composiciones fueron capaces de proporcionar solamente aproximadamente 35 %-40 % R . de biodisponibilidad de metronidazol, comparado con Flagyl

20

A la vista de lo anterior, se observar´ a que las composiciones de la invenci´on proporcionan principalR , mientras que al mismo mente una biodisponibilidad de metronidazol que es comparable con Flagyl tiempo muestran una velocidad de liberaci´on controlada, de tal forma que los niveles de metronidazol en R , mostrando al mismo tiempo una velocidad de liberaci´ on controlada, plasma son comparables a Flagyl de manera que los niveles de metronidazol no son provocados a alcanzar un m´ aximo, sino que en su lugar se mantienen en niveles entre aproximadamente 2,5 mcg/ml y 13,5 mcg/ml durante un periodo de 24 horas, que proporciona efectividad terap´eutica mantenida.

25

Ejemplo 3 Disoluci´ on in vitro de composiciones de metronidazol de liberaci´ on modificada

30

35

Este ejemplo demuestra la velocidad de disoluci´on in vitro de comprimidos de metronidazol de liberaci´on modificada que comprenden ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico. Las velocidades de disoluci´on para las composiciones de la invenci´on tienen correlaci´on con la biodisponibilidad in vivo de las formulaciones de metronidazol que comprenden ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico. Los ensayos de disoluci´on se realizaron utilizando el Aparato de Disoluci´on USP XXII est´andar (paletas), accionado a 50 RPM, en Agua Desionizada a 37◦ C durante 12 horas. Se sometieron a ensayo cinco formulaciones de liberaci´on modificadas que conten´ıan 750 mg metronidazol, y una formulaci´ on de R , 3 x 250 mg) como un control. Tres de las formulaciones de liberaci´ on liberaci´ on inmediata (Flagyl modificadas fueron la Formulaci´ on B, la Formulaci´ on C y la Formulaci´ on D que se describen en el Ejemplo 2 anterior. Las otras dos formulaciones de liberaci´on modificadas fueron las siguientes:

40

Formulaci´on G Mg/comprimido

% p/p

750,0

78,48

75,0

7,85

22,5 11,3

2,35 1,18

0,3 86,0 1,0 9,5 955,6

0,03 9,00 0,10 0,99

45

50

55

Metronidazol USP (10 % de metronidazol neto a˜ nadido) Hidrolactosa NF S´ olidos Eudragit NE30D (Resina Acr´ılica, 30 % de s´olidos) Talco USP (malla 500) Emulsi´ on Simeticona USP (Emulsi´ on antiespuma C) Lactosa, Anhidra (DTG) NF Di´oxido de Silicio Coloidal NF Estearato de Magnesio NF

60

12

ES 2 174 930 T3 Formulaci´on H

5

10

15

Metronidazol USP Hidrolactosa NF S´ olidos Eudragit NE30D (Resina Acr´ılica, 30 % de s´olidos) Talco USP (malla 500) Emulsi´ on Simeticona USP (Emulsi´ on Antiespuma C) Lactosa, Anhidra (DTG) NF Di´oxido de Silicio Coloidal NF Estearato de Magnesio NF

Mg/comprimido

% p/p

750,0 83,3

77,42 8,60

25,0 12,5

2,58 1,29

0,3 87,1 1,0 9,6 968,7

20

Los datos de disoluci´ on se describen gr´ aficamente en la figura 5. Como una comparaci´ on, la figura 5 a las figuras 2-4 demuestran, velocidades de liberaci´ on in vitro deseables para composiciones de metronidazol de liberaci´ on modificada de la invenci´ on, en comparaci´on con metronidazol de liberaci´on inmediata R , bien correlacionado con la biodisponibilidad in vivo. (Flabyl

25

Aunque la presente invenci´on se ha descrito detalladamente a modo de ilustraci´ on y ejemplos, las modificaciones que puedan ser evidentes para los t´ecnicos ordinarios en la materia est´an destinadas a estar dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

30

35

40

45

50

55

60

13

ES 2 174 930 T3 REIVINDICACIONES 1. Una composici´on farmac´eutica que es capaz de comprimirse en una forma de dosis para una vez al d´ıa, de liberaci´on modificada, de metronidazol, comprendiendo la composici´on: 5

(a) una primera porci´ on de metronidazol que contiene de aproximadamente 59 % en peso a aproximadamente 79 % en peso de metronidazol; (b) de aproximadamente 1,5 % en peso a aproximadamente 3,0 % en peso de un copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico que es permeable acuoso, expansible acuoso e independiente del pH;

10

(c) de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 2,0 % en peso de desaglutinante; (d) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un primer diluyente farmac´eutico soluble acuoso;

15

(e) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un segundo diluyente, que es adecuado para la formaci´ on de un comprimido farmac´eutico, siendo el segundo diluyente soluble acuoso el mismo o diferente del primer diluyente, soluble acuoso; (f) de 0 a 20 % en peso de una segunda porci´on de metronidazol; (g) de 0 a aproximadamente 0,2 % en peso de dispersante; y

20

25

30

35

(h) de 0 a aproximadamente 2 % en peso de lubricante; donde la composici´ on comprende gr´ anulos que contienen metronidazol, que comprenden (a), (b), (c) y (d), donde la suma de los porcentajes en peso de metronidazol proporcionada por (a) y (f) est´ a entre aproximadamente 72 % en peso y aproximadamente 79 % en peso, y donde la suma de los porcentajes en peso del diluyente soluble acuoso proporcionada por (d) y (e) est´ a entre aproximadamente 26 % y aproximadamente 23 % en peso. 2. Una composici´on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 1, donde el primer diluyente soluble acuoso est´a presente en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 11 % en peso y el segundo diluyente soluble acuoso est´ a presente en una cantidad de aproximadamente 8 % y aproximadamente 18 % en peso. 3. Una composici´on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 2, donde el primer diluyente soluble acuoso y el segundo diluyente soluble acuoso son lactosa. 4. Una composici´on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 1, que comprende al menos aproximadamente 0,01 % de un dispersante farmac´euticamente aceptable y al menos aproximadamente 0,1 % de un lubricante farmac´euticamente aceptable.

40

45

5. Una composici´on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 1, que comprende (i) de aproximadamente 1,9 % a aproximadamente 2,5 % del copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso; (ii) de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 % del primer diluyente soluble acuoso; y (iii) de aproximadamente 12 % a aproximadamente 17 % del segundo diluyente soluble acuoso; y donde la suma del porcentaje de la primera porci´on de metronidazol y de la segunda porci´ on de metronidazol es de aproximadamente 72,5 % a aproximadamente 74,5 %. 6. Una composici´on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 1, donde el agente desaglutinante es talco.

50

55

60

7. Una composici´on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 1, que comprende aproximadamente 74,05 % de metronidazol, aproximadamente 8,22 % de hidrolactosa, aproximadamente 2,47 % del copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico, insoluble acuoso, aproximadamente 1,23 % de talco, aproximadamente 0,03 % de emulsi´on de simeticona, aproximadamente 12,90 % de lactosa anhidra, aproximadamente 0,10 % de di´ oxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0,99 % de estearato de magnesio. 8. Una composici´on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 1, que comprende aproximadamente 72,99 % metronidazol, aproximadamente 6,48 % de hidrolactosa, aproximadamente 1,95 % del copol´ımero de ´ester del a´cido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso, aproximadamente 0,97 % de talco, aproximadamente 0,03 % de emulsi´on de simeticona, aproximadamente 16,49 % de lactosa anhidra, aproximadamente 0,10 % de di´ oxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0,99 % de estearato de magnesio. 9. Un m´etodo para la fabricaci´ on de una composici´ on de metronidazol de liberaci´on modificada, comprendiendo el m´etodo las etapas de: 14

ES 2 174 930 T3

5

10

(a) poner en contacto en un granulador de lecho fluido, en condiciones adecuadas para la producci´ on de gr´ anulos, (1) una mezcla seca que comprende de aproximadamente 59 a aproximadamente 79 partes en peso de una primera porci´ on de metronidazol y opcionalmente hasta 23 partes en peso de un primer diluyente soluble, acuoso con (2) una suspensi´ on acuosa que comprende de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,0 partes en peso de un copol´ımero del ´ester de ´acido polimetacr´ılico, expansible acuoso, independiente del pH, insoluble acuoso, y una cantidad efectiva de un agente desaglutinante; (b) combinar los gr´ anulos producidos en la etapa (a) con una cantidad efectiva de un dispersante farmac´euticamente aceptable; (c) si es necesario, dimensionar en part´ıculas la mezcla de (b) para proporcionar una mezcla con un tama˜ no de part´ıculas sustancialmente uniforme adecuado para comprimir en forma de comprimido;

15

(d) opcionalmente mezclar la mezcla con hasta aproximadamente 20 partes en peso de una segunda porci´ on de metronidazol; (e) mezclar la mezcla con hasta 23 partes en peso de un segundo diluyente soluble acuoso y una cantidad efectiva de un lubricante farmac´euticamente aceptable; y

20

25

30

35

(f) comprimir una cantidad predeterminada de la mezcla combinada de la etapa (e) para producir un comprimido; donde el porcentaje de metronidazol proporcionado por (a) (1) y (d) es de aproximadamente 72 % a 79 % en peso, basado en el peso total del comprimido, y donde el porcentaje de diluyente soluble acuoso proporcionado por (a) (1) y (e) es de aproximadamente 16 % y aproximadamente 23 % en peso, basado en el peso total del comprimido. 10. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 9, donde el primer diluyente soluble acuoso est´ a presente en una cantidad de aproximadamente 5 % y aproximadamente 11 % en peso y el segundo diluyente soluble, acuoso est´a presente en una cantidad de aproximadamente 8 % y aproximadamente 18 % en peso. 11. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 10, donde el primer diluyente soluble acuoso est´ a presente en una cantidad de aproximadamente 6 % y aproximadamente 9 % en peso y el segundo diluyente soluble acuoso est´a presente en una cantidad de aproximadamente 12 % y aproximadamente 17 % en peso. 12. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 10, donde el primer diluyente soluble acuoso y el segundo diluyente soluble acuoso son lactosa.

40

13. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 9, donde el agente de desaglutinante es talco. 14. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 9, donde el dispersante es di´ oxido de silicio y est´a presente en cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso.

45

50

15. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 9, donde el lubricante es estearato de magnesio y est´a presente en cantidad de aproximadamente 1 % en peso. 16. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 9, donde la suspensi´ on acuosa de (a) (ii) comprende adicionalmente una cantidad de un agente antiespuma efectivo para reducir la formaci´on de espuma durante la etapa (a). 17. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 9, que comprende adicionalmente (g) revestir el comprimido con un material de revestimiento polim´erico soluble, acuoso.

55

60

18. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada para dosificar una vez al d´ıa metronidazol, comprendiendo el comprimido una cantidad terap´euticamente efectiva de una composici´on farmac´eutica que comprende: (a) una primera porci´ on de metronidazol que comprende de aproximadamente 59 % en peso a aproximadamente 79 % en peso de metronidazol; (b) de aproximadamente 1,5 % en peso a aproximadamente 3,0 % en peso de un copol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso que es permeable al agua, expansible al agua e independiente 15

ES 2 174 930 T3 del pH ; (c) de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 2,0 % en peso del desaglutinante; 5

(d) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un primer diluyente farmac´eutico soluble acuoso; (e) de 0 a aproximadamente 23 % en peso de un segundo diluyente soluble acuoso que es adecuado para formaci´ on de un comprimido farmac´eutico, siendo el segundo diluyente soluble acuoso el mismo o diferente del primer diluyente soluble acuoso;

10

(f) de 0 a aproximadamente 20 % en peso de una segunda porci´on de metronidazol; (g) de 0 a aproximadamente 0,2 % en peso de disperante; y 15

20

25

30

(h) de 0 a aproximadamente 2 % en peso de lubricante; donde la composici´ on comprende metronidazol que contiene gr´ anulos que comprenden (a), (b), (c) y (d), donde la suma de los porcentajes en peso de metronidazol proporcionada por (a) y (f) est´ a entre aproximadamente 72 % en peso y 79 % en peso, y donde la suma de los porcentajes en peso del diluyente soluble acuoso proporcionada por (d) y (e) est´ a entre aproximadamente 16 % en peso y aproximadamente 23 ( %) en peso. 19. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 18, donde el primer diluyente soluble acuoso est´ a presente entre una cantidad de aproximadamente 5 % y aproximadamente 11 % en peso y el segundo diluyente soluble acuoso est´ a presente en una cantidad de aproximadamente 8 % a aproximadamente 18 % en peso. 20. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 19, donde el copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso es una mezcla de copol´ımeros de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico independiente del pH, insoluble acuoso, permeable acuoso y expansible acuoso que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 800.00 daltons. 21. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 20, donde el primer diluyente soluble acuoso y el segundo diluyente soluble acuoso son lactosa.

35

22. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 21, que comprende al menos aproximadamente 0,01 % de un dispersante farmac´euticamente aceptable y al menos aproximadamente 0,15 de un lubricante farmac´euticamente aceptable. 40

23. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 18 que comprende aproximadamente 750 miligramos de metronidazol.

45

24. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 18, que comprende (i) de aproximadamente 1,9 % a aproximadamente 2,5 % del copol´ımero de a´cido poli(met)acr´ılico, insoluble, acuoso; (ii) de aproximadamente 6 % a aproximadamente 9 % del primer diluyente soluble acuoso; y (iii) de aproximadamente 12 % a aproximadamente 17 % del segundo diluyente soluble, acuoso; y donde la suma del porcentaje de la primera porci´ on de metronidazol y la segunda porci´ on de metronidazol es de aproximadamente 72,5 % a aproximadamente 74,5 %.

50

25. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 24, donde el copol´ımero de ´ester del ´acido poli(met) acr´ılico acuoso es una mezcla de copol´ımeros de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico independiente del pH, insoluble acuoso, permeable acuoso y expansible acuoso y que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 800.000 daltons.

55

26. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 25, que comprende aproximadamente 750 miligramos de metronidazol.

60

27. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 18, que comprende aproximadamente 74,05 % de metronidazol, aproximadamente 8,22 % de hidrolactosa, aproximadamente 2,47 % del copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso, aproximadamente 1,23 % de talco, aproximadamente 0,03 % de emulsi´on simeticona, aproximadamente 12,90 % de lactosa anhidra, aproximadamente 0,10 % en peso de di´ oxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0,99 % de estearato 16

ES 2 174 930 T3 de magnesio.

5

28. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 18, que comprende aproximadamente 72,99 % de metronidazol, aproximadamente 6,48 % de hidrolactosa, aproximadamente 1,95 % del copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso, aproximadamente 0,97 % de talco, aproximadamente 0,03 % de emulsi´on de simeticona, aproximadamente 16,49 % de lactosa anhidra, aproximadamente 0,10 % de di´ oxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0,99 % de estearato de magnesio.

10

29. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 27, donde el copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso es una mezcla de copol´ımeros de ´ester del acido poli(met)acr´ılico independiente del pH, insoluble acuoso, permeable acuoso y expansible acuoso que ´ tiene un peso molecular medio de aproximadamente 800.000 daltons.

15

30. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 28, donde el copol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico, insoluble acuoso es una mezcla de copol´ımeros de ´esteres del acido poli(met)acr´ılico, independiente del pH, insoluble acuoso, permeable acuoso y expansible acuoso ´ que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 800.000 daltons.

20

31. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 25, que comprende aproximadamente 750 miligramos de metronidazol. 32. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 30, que comprende aproximadamente 750 miligramos de metronidazol.

25

33. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 29, donde el comprimido est´ a revestido con un material de revestimiento polim´erico soluble acuoso.

30

34. Un comprimido farmac´eutico de liberaci´on modificada seg´ un la reivindicaci´ on 30, donde el comprimido est´ a revestido con un material de revestimiento polim´erico soluble acuoso. 35. Uso de un comprimido farmac´eutico de la reivindicaci´on 18 para preparar un medicamento para administrar una vez al d´ıa durante un n´ umero de d´ıas suficiente para tratar a un paciente infectado con un microorganismo que es susceptible de metronidazol.

35

36. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 35, donde el microorganismo provoca una enfermedad que es seleccionada del grupo que consta de tricomoniasis, amoebiasis, y vaginosis bacteriana. 37. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 35, donde el microorganismo es una especie de Helicobacter. 40

38. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 37, donde el microorganismos es Helicobacter pylori.

45

50

39. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 35, donde el comprimido farmac´eutico comprende aproximadamente 74,05 % de metronidazol, aproximadamente 8,22 % de hidrolactosa, aproximadamente 2,47 % del copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso, aproximadamente 1,23 % de talco, aproximadamente 0,03 % de emulsi´on de simeticona, aproximadamente 12,90 % de lactosa anhidra, aproximadamente 0,10 % de di´oxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0,99 % de estearato de magnesio. 40. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 35, donde el comprimido farmac´eutico comprende aproximadamente 72,99 % de metronidazol, aproximadamente 6,48 % de hidrolactosa, aproximadamente 1,95 % del copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso, aproximadamente 0,97 % de talco, aproximadamente 0,03 % de emulsi´on de simeticona, aproximadamente 16,49 % de lactosa anhidra, aproximadamente 0,10 % de di´oxido de silicio coloidal, y aproximadamente 0,99 % de estearato de magnesio.

55

41. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 39, donde el copol´ımero de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso es una mezcla de copol´ımeros de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico independiente del pH, insoluble acuoso, permeable acuoso y expansible acuoso expansible acuoso, que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 800.000 daltons.

60

42. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 40, donde el copol´ımero de ´ester de ´acido poli(met)acr´ılico insoluble acuoso es una mezcla de copol´ımeros de ´ester del ´acido poli(met)acr´ılico independiente del pH, insoluble acuoso, permeable acuoso y expansible acuoso, que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 17

ES 2 174 930 T3 800.000 daltons. 43. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 41, donde el comprimido farmac´eutico comprende aproximadamente 750 miligramos de metronidazol. 5

44. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 42, donde el comprimido farmac´eutico comprende aprox. 750 miligramos de metronidazol.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

18

ES 2 174 930 T3

19

ES 2 174 930 T3

20

ES 2 174 930 T3

21

ES 2 174 930 T3

22

ES 2 174 930 T3

23