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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 039 262 kInt. Cl. : A61K 31/205

11 N.◦ de publicaci´ on: 5

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 87830298.3 kFecha de presentaci´on : 31.07.87 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 256 999 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 24.02.88

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Uso de acetil L-carnitina para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento te-

rape´ utico de neuropat´ıas perif´ ericas.

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73 Titular/es: Sigma-Tau Industrie

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72 Inventor/es: Calvani, Menotti y

30 Prioridad: 04.08.86 IT 48358 /86

Farmaceutiche Riunite S.P.A. 47, Viale Shakespeare I-00144 Rome, IT

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.09.93

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.09.93

Aviso:

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Mosconi, Luigi

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74 Agente: Curell Su˜ nol, Marcelino

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

2 039 262 DESCRIPCION

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La presente invenci´on se refiere al uso de acetil L-carnitina y sus sales farcol´ ogicamente aceptables para la preparaci´ on de una composici´ on farmac´eutica para el tratamiento terap´eutico de neuropat´ıas perif´ericas. Ya se conocen usos terap´euticos anteriores de acetil L-carnitina. Por ejemplo, la patente estadounidense 4.194.006 describe el uso de acetil L-carnitina en el tratamiento terap´eutico de arritmias e isquemias del miocardio. La patente estadounidense 4.343.816 describe el uso de acetil carnitina en el tratamiento terap´eutico de enfermedades vasculares perif´ericas funcionales de arterias, tales como la enfermedad de Raynaud’s y acrocianosis. La patente estadounidense 4.346.107 describe la efectividad terap´eutica de acetil carnitina en el tratamiento de pacientes aquejados de metabolismo cerebral deficiente tal como se produce en la demencia senil y pre-senil y la enfermedad de Alzheimer’s. No hay ninguna relaci´on, no obstante, entre los usos terap´euticos conocidos de acetil L-carnitina y el uso nuevo que es objeto de la presente invenci´on. Este parecer´a m´as evidente de la descripci´ on que sigue en la cual se ilustra una explicaci´on bioqu´ımica provisional de la efectividad de L-carnitina en las neuropat´ıas perif´ericas. Las neuropat´ıas perif´ericas constituyen un grupo de molestias persistentes de las neuronas motoras del tronco cerebral y la m´edula dorsal y/o las neuronas sensoriales primarias y/o las neuronas auton´omicas perif´ericas, con involucraci´on de los axones perif´ericos y sus estructuras soportantes asociadas. Cl´ınicamente, estas enfermedades se manifiestan por p´erdida de la funci´ on motor (atrofia y debilidad muscular, p´erdida de los reflejos de los tendones), perturbaciones sensoriales (sensaci´ on de hormigueo formicaci´ on - y un fr´ıo intenso en la piel, dolores ardientes o agudos, la apariencia de zonas de disestesia o anestesia, etc.), trastornos del sistema auton´ omico (p´erdida de perspiraci´ on, pupilas irregulares, salivaci´on y lagrimaci´on alteradas), o por una combinaci´ on de los anteriores trastornos.

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Respecto de su etiolog´ıa, las neuropat´ıas perif´ericas constituyen una clase heterog´enea de enfermedades porque su etiolog´ıa puede ser secundaria a infecciones v´ıricas (herpes zoster), esquemia (arteriosclerosis), desequilibrios metab´ olicos (diabetes, insuficiencia renal y hep´ atica), toxicidad inducida por medicamentos (adeamicina, isoniacida, nitrofurantoina), esfuerzos mec´ anicos (compresi´on, atrapamiento, fractura o dislocaci´on de huesos), radiaciones, factores gen´eticos y patolog´ıas del sistema inmunol´ ogico.

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No obstante, cualquiera que sea la verdadera causa etiol´ ogica de la forma de enfermedad, siempre es posible detectar una alteraci´on en la fluidez de membrana resultante de una alteraci´ on de los l´ıpidos, colesterol y gangli´osidos celulares.

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Los l´ıpidos juegan un papel muy importante en definir la estructura prot´eica terciaria y cuaternaria y en mantener la estabilidad de la estructura de adenosintrifosfatasa. Efectivamente, su ausencia produce una inactividad encim´ atica. Ahora se ha encontrado que, sorprendentemente, el uso de acetil L- carnitina y sus sales farmacol´ogicamente aceptables es efectivo en el tratamiento terap´eutico de neuropat´ıas perif´ericas.

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Por lo tanto, la presente invenci´ on se refiere al uso de acetil L- carnitina y sus sales farmacol´ ogicamente aceptables para producir una composici´ on farmac´eutica para el tratamiento terap´eutico de neuropat´ıas perif´ericas. En la pr´ actica, de 1000 a 2000 mg de acetil L-carnitina o una cantidad equivalente de una de sus sales farmacol´ogicamente aceptables se administran diariamente por via oral o parenteral. Por lo general, el tratamiento dura unos 30-60 d´ıas. Es evidente que a la luz del uso terap´eutico de la presente invenci´on las composiciones farmace´ uticas m´as apropiadas son las composiciones en que la forma de dosificaci´ on unitaria comprende de unos 500 a 1000 mg de acetil L-carnitina o una cantidad equivalente de una de sus sales farmacol´ ogicamente aceptables y uno de sus excipientes farmacol´ogicamente aceptables. Los ejemplos de composiciones apropiadas en forma de dosis unitaria se dan por ejemplo en la patente estadounidense 4.464.393. La efectividad de acetil L-carnitina en el tratamiento de neuropat´ıas perif´ericas se ha corroborado tanto en ensayos farmacol´ogicos en un modelo de animal experimental como con pruebas cl´ınicas. Algunos de estos ensayos se ilustran a continuaci´ on.

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2 039 262 Ensayos farmacol´ ogicos Valoraci´ on cl´ınica de la restauraci´ on funcional a continuaci´ on del corte e inmediata reconstrucci´ on microquir´ urgica del nervio ci´ atico en la rata 5

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En este ensayo, se utilizaron ratas Wistar machos con un peso de 200-250 g. A continuaci´on de anestesia general (Nembutal, 4 mg/100 g e.p.) se aisl´ o el nervio ci´atico as´epticamente en el muslo de forma bilateral. Se cort´ o el nervio justo en direcci´on distal del empalme al gluteus maximus e inmediatamente se reconstruy´ o mediante anastomosis peri-perineural microquir´ urgica. A continuaci´ on de la intervenci´on, se subdividieron las ratas de forma aleatoria en cuatro grupos y se inyectaron subcut´ aneamente seg´ un el siguiente programa: Grupo experimental

N´ umero de ratas

I II III IV

5 5 5 5

Medicamento

Dosis/d´ıa

Suero salino L-carnitina Acetil L-carnitina Gangli´ osidos

0,2 ml 50 mg/kg 50 mg/kg 50 mg/kg

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El tratamiento se inici´ o en el primer d´ıa un minuto a continuaci´ on de la intervenci´on quir´ urgica y se continu´ o durante ocho semanas. Despu´es de este per´ıodo de tiempo, se valor´ o el grado de restauraci´ on funcional seg´ un la siguiente escala propuesta por Richardson y colaboradores “Percussive injury to peripheral nerve in rats”, J. Neurosurg. 51, 178- -187 (1979), y Zalewsk y colaboradores, “An evaluation of nerve repair with nerve allografts in normal and immunologically tolerant rats”, J. Neurosurg. 52, 557-563 (1980): 0 Atrofia del m´ usculo tibial anterior (AT) y extensor largo del dedo (TLE), ca´ıda de pie. 1 Sin atrofia de AT y TLE, ca´ıda de pie.

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2 Sin atrofia de AT y TLE, sin ca´ıda de pie. 3 Sin atrofia de AT y TLE, restauraci´ on de la flexi´ on dorsal del pie. 4 Sin atrofia de AT y TLE, ensanchamiento de dedos.

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Resultados Se da el grado de restauraci´ on funcional en la tabla siguiente:

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Grupo experimental

I II III IV

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Clasificaci´on cl´ınica

2,2 2,8 3,3 1,1

+ + + +

1,0 1,1 0,7 1,1

La clasificaci´on cl´ınica es significativamente m´as alta en las ratas del grupo III tratadas con acetil L-carnitina con respecto de los controles tratados con placebo (p ≤ 0,05). Pruebas cl´ınicas

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Se admitieron a la prueba 27 pacientes aquejados de neuropat´ıa perif´erica aguda o cr´onica. De estos pacientes, 6 adolec´ıan de polineuropat´ıa diab´etica, 9 sufr´ıan neuropat´ıa post-herp´etica, 4 sufr´ıan neuropat´ıa por radiaci´ on, 5 sufr´ıan neuropat´ıa de desaferentaci´on (causalgia, s´ındrome de pierna fantasma) y 3

2 039 262 3 sufr´ıan de neuropat´ıa traum´ atica.

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Los s´ıntomas cl´ınicos objetivos y subjetivos de los pacientes eran evidentemente polim´ orficos seg´ un la causa etiol´ ogica espec´ıfica de la neuropat´ıa. No obstante, el dolor, la presencia de zonas cut´ aneas que presentaban disestesia y deterioro de la funci´ on motor se hallaron presentes en todos los sujetos, si bien con distintos grados de intensidad. Consiguientemente, con vistas a evaluar la efectividad del tratamiento, se consideraron los s´ıntomas DISESTESIA, DETERIORO DE LA FUNCION MOTOR y DOLOR. Se localizaron, se numeraron y se midi´ o el ´area superficial de las zonas de disestesia (hiperestesia, hipoestesia y anestesia). Se tom´ o su ´area superficial global por igual a 100 y se indic´o en la Tabla 1 mediante el s´ımbolo +++, para cada paciente. El deterioro de la funci´ on motor, en ausencia por el momento de toda evaluaci´ on electromiogr´afica, que ser´ıa lo ´optimo, se valor´o cl´ınicamente y se tom´ o el valor alcanzado por cada paciente como igual a 100 y se indic´o en la Tabla 2 con +++. En cuanto a los s´ıntomas de DISESTESIA y DETERIORO DE LA FUNCION MOTRIZ, se consider´ o cada paciente como control interior de s´ı mismo (o de s´ı misma) y consiguientemente en cada caso se tom´o el nivel de patolog´ıa antes del tratamiento como igual a 100 (+++), a´ un cuando el nivel real variaba de paciente en paciente. El valor medido, que se ilustra en las tablas, por lo tanto es la remisi´ on porcentual de los s´ıntomas Por otra parte se valor´ o el DOLOR utilizando la escala de Keele- Dundee en combinaci´ on con la escala visual de Scott-Huskisson. Debe observarse, no obstante, que los datos relacionados a la modulaci´on de los s´ıntomas de dolor se dan a t´ıtulo de compleci´on ya que los resultados obtenidos no pueden atribuirse exclusivamente a la acci´ on de la acetil L-carnitina, ya que alguno de los pacientes se han tratado simult´ aneamente con analg´esicos.

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Se realizaron observaciones antes del comienzo del tratamiento y despu´es de 15, 30 y 45 d´ıas de terapia.

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A todos los pacientes se les administr´o por v´ıa oral 1.000-2.000 mg/d´ıa de acetil L-carnitina, como u ´ nico medicamento neurotr´ opico, durante per´ıodos que variaban de 30 a 45 d´ıas. De los pacientes tratados, 13 no hab´ıan recibido nunca tratamiento previo, mientras que 14 hab´ıan sido tratados anteriormente con citicolina y neuramida sin derivar beneficios apreciables.

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Resultados (1) Disestesia

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Se mostr´o que el a´rea superficial de las zonas de disestesia y anestesia disminuy´ o en un tercio en 13/27 pacientes, disminuy´ o en dos tercios en 11/27 pacientes y no se modific´o en 3/27 pacientes, seg´ un la valoraci´ on hecha el d´ıa quince. En la comprobaci´ on del d´ıa 30, 6/27 pacientes mostraron una reducci´ on de al menos un tercio, 14/27 mostraron una disminuci´ on de al menos dos tercios y 7/27 mostraron una remisi´on total de s´ıntomas.

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En la comprobaci´ on del d´ıa 45, se observ´o que s´olo un paciente no respond´ıa, mientras 26 pacientes hab´ıan respondido. De estos, 12/26 pacientes mostraron una remisi´ on cl´ınica total (v´ease la Tabla 1).

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2 039 262 TABLA 1 - S´ıntoma: disestesia 00

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++ ++ +++ ++ ++ + + ++ + ++ + + ++ + + ++ ++ +++ ++ +++ + + + + ++ ++ ++

++ + ++ + ++ – – + + + + – + + – + + ++ ++ ++ + – – – + + +

+ – + – ++ – – + – + + – + + – – + + + + – – – – + + +

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NEUROPATIA POST-HERPETICA “ ” “ ” “ ” “ ” “ ” “ ” “ ” “ ” POLINEUROPATIA DIABETICA “ ” “ ” “ ” “ ” “ ” NEUROPATIA DE DESAFERENTACION “ ” “ ” “ ” “ ” NEUROPATIA TRAUMATICA “ ” “ ” NEUROPATIA POR RADIACION “ ” “ ” “ ”

+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++

(2) Deterioro de la funci´ on motriz En la valoraci´ on realizada el d´ıa 15, el grado de deterioro de la funci´ on motriz parec´ıa haberse remitido en un tercio en 12/27 pacientes, y en dos tercios en 11/27 pacientes. Finalmente, 4/27 pacientes mostraron una remisi´ on total del deterioro de la funci´ on motriz. En la comprobaci´ on del d´ıa treinta, 3/27 pacientes mostraron una reducci´on de al menos un tercio, 16/27 mostraron una reducci´ on de al menos dos tercios y 8/27 mostraron una remisi´on total de s´ıntomas La comprobaci´ on realizada en el d´ıa 45 mostr´o que s´olo un paciente no respondi´ o, mientras que 26 pacientes hab´ıan respondido. De ´estos, 12/26 pacientes mostraron una remisi´ on cl´ınica total (v´ease Tabla 2).

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2 039 262 TABLA 2 - S´ıntomas: deterioro de la funci´on motriz 00

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+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++

+ – ++ – + ++ – ++ + ++ ++ + ++ + + ++ ++ ++ + ++ + + – + + ++ ++

+ – + – + + – + + + + – + + + + ++ ++ + ++ – – – – + + +

– – + – – + – + – + + – + + + – + ++ + + – – – – + + +

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NEUROPATIA POST-HERPETICA “ ” “ ” “ ” “ ” “ ” “ ” “ ” “ ” POLINEUROPATIA DIABETICA “ ” “ ” “ ” “ ” “ ” NEUROPATIA DE DESAFERENTACION “ ” “ ” “ ” “ ” NEUROPATIA TRAUMATICA “ ” “ ” NEUROPATIA POR RADIACION “ ” “ ” “ ”

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(3) Dolor En cuanto a este s´ıntoma, o sea, DOLOR, antes del inicio del tratamiento, 13/27 pacientes se quejaban de un dolor de intensidad 5, 7/27 de dolor de intensidad 4, 3/27 de dolor de intensidad 3 y 4/27 de dolor de intensidad comprendida entre 2 y 1. Quince d´ıas despu´es del inicio del tratamiento, la intensidad de los s´ıntomas dolorosos remit´ıan en todos los pacientes y, de hecho, ning´ un paciente se quejaba de dolor de intensidad 5, 2/27 pacientes se˜ nalaron dolor de intensidad 4, 9/27 un dolor de intensidad 3 y tantos como 14/27 pacientes informaron de dolor de intensidad 1 a 2, mientras 2/27 pacientes no se quejaban de ning´ un dolor. Treinta d´ıas despu´es del inicio del tratamiento, 12/27 pacientes informaron no tener dolor alguno, mientras que los restantes 15/27 se quejaban de dolor de una intensidad de 1 a 2.

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Cuarenta y cinco d´ıas despu´es del inicio del tratamiento, la respuesta parec´ıa haberse estabilizado, informando 15/27 pacientes de ausencia de dolor y 12/27 de un dolor comprendido entre 1 y 2. El desarrollo cronol´ ogico de los s´ıntomas de dolor se ilustra en la Tabla 3.

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2 039 262 TABLA 3 - S´ıntoma: dolor 00

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5/4 3 2/1 0

En conclusi´on, todos los pacientes derivaron beneficios del tratamiento. 15

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Se detectaron las primeras indicaciones de mejora en los s´ıntomas subjetivos: efectivamente, tanto el dolor como las sensaciones de hormigueo y fr´ıo en la piel remitieron; subsiguientemente disminuyeron las zonas de disestesia y anestesia. En los pacientes afectados por desaferentaci´on, la anhidrataci´ on cut´ anea, que se hallaba presente en todos los sujetos tratados, remiti´ o de forma remarcable. En los pacientes afectados por neuropat´ıa post-herp´etica, se observ´o una mejora en el deterioro de la funci´ on motriz en la fase temprana del tratamiento, mientras que las terapias neurotr´ oficas utilizadas anteriormente no hab´ıan aportado ning´ un resultado con ´exito.

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Los pacientes afectados por patolog´ıas traum´ aticas derivaron m´ as beneficio de la administraci´ on de acetil L-carnitina que cualquier otro paciente.

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De hecho, despu´es de tan solo quince d´ıas de tratamiento, la actividad motriz mejor´ o considerablemente y se restauraron la sensitividad a pinchazos de alfiler y leves golpes as´ı como la capacidad de discriminar entre sensaciones t´ermicas y t´actiles. Tambi´en los pacientes afectados por neuropat´ıas por radiaci´ on mejoraron apreciablemente.

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No hay intenci´ on, ni es necesario, de estar ligado a ninguna interpretaci´ on te´ orica para justificar la efectividad terape´ utica de acetil L-carnitina en las neuropat´ıas perif´ericas, particularmente en las neuropat´ıas post-traum´ aticas. Puede postularse, no obstante, que es probable que la acetil L-carnitina realice un efecto “barrendero” sobre los radicales libres (super´ oxido, hidroper´ oxido) que se forman en condiciones de perfusi´ on irregular o insuficiente o durante procesos flog´ısticos a causa de la actividad disminu´ıda de citocroma oxidasa que controla el desplazamiento metab´olico entre la ruta anaerobia tetravalente y bivalente. La acetil L-carnitina, al aumentar los niveles de glutationa reducida (uno de los metabolitos antioxidantes m´as importantes) y probablemente los niveles de las citocromo oxidasas podr´ıa llevar a cabo un barrido de los radicales libres y la restauraci´ on del mecanismo respiratorio o´xido reductor tetravalente en general y de las neuronas en particular. Adem´ as, la acetil L-carnitina afectar´ıa a las neuronas realizando un aumento de ATP-asa y AChE, que son indispensables para una neurotransmisi´ on o´ptima.

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2 039 262 REIVINDICACIONES

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1. Procedimiento de producci´ on de una composici´ on farmac´eutica susceptible de administraci´ on oral o parenteral para el tratamiento terap´eutico de neuropat´ıas perif´ericas que comprende mezclar una cantidad efectiva de acetil L-carnitina y sus sales farmacol´ogicamente aceptables con un excipiente farmacol´ogicamente aceptable para ella. (Reserva del art. 167.2 CPE). Las reivindicaciones con la menci´ on del art. 167.2 del Convenio Europeo de Patentes no producir´ an efectos en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos o farmac´euticos, conforme a la disposici´ on transitoria del RD 2424/1986, de 10 de Octubre relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea (CPE).

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