WPC-VYT-T-062004

INEGY®† 10/10 mg Tablet FORMÜL Her tablet, Ezetimib 10 mg/ Simvastatin 10 mg içerir. Diğer maddeler: Bütillenmiş hidroksianizol, propil gallat. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER Farmakodinamik özellikleri INEGY®, birbirini tamamlayan etki mekanizmalarına sahip lipid düşürücü iki bileşik olan ezetimib ve simvastatini içermektedir. Plazma kolesterolü barsaktaki absorpsiyondan ve endojen sentezden sağlanır. INEGY® kolesterol emiliminin ve sentezinin ikili inhibisyonu aracılığıyla, yükselmiş total-K, LDL-K, Apo B, TG ve HDL-dışı-K’ü düşürür ve HDL-K’ü yükseltir. Ezetimib Ezetimib kolesterolün barsaktan emilimini inhibe eder. Ezetimib oral yolla alındıktan sonra aktifleşir ve etki mekanizması diğer kolesterol düşürücü bileşik sınıflarından (örn., statinler, safra asidi sekestranları [reçineler], fibrik asit türevleri ve bitki stanolleri) farklıdır. Ezetimib ince barsağın fırça kenarına lokalize olur ve kolesterol emilimini inhibe eder; böylece barsaktaki kolesterolün karaciğere taşınmasını azaltır. Statinler ise karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır. Bu iki ayrı mekanizma birlikte birbirini tamamlayarak kolesterolün düşürülmesini sağlar. Moleküler etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. 18 hiperkolesterolemik hasta ile gerçekleştirilen, 2 haftalık klinik bir çalışmada INEGY®, barsaktan kolesterol emilimini plaseboya göre %54 oranında inhibe etmiştir. Ezetimibin kolesterol emilimini inhibe etmedeki seçiciliğini belirlemek amacıyla bir dizi klinik öncesi çalışma yapılmıştır. Ezetimib trigliseridler, yağ asitleri, safra asitleri, progesteron, etinil estradiol veya yağda çözünen A ve D vitaminlerinin emilimini etkilemeden [ 14C]-kolesterolün emilimini inhibe etmiştir. Simvastatin Oral uygulamadan sonra simvastatin (inaktif bir laktondur) karaciğerde aktif β-hidroksiasit formuna hidrolizlenir; bu form HMG-KoA redüktazın (3 hidroksi-3 metilglutaril KoA redüktaz) inhibisyonunda güçlü bir aktiviteye sahiptir. Bu enzim kolesterol biyosentezinde hızı sınırlayan ve erken bir basamak olan HMG-KoA’nın mevalonata dönüşümünü katalizler. Simvastatinin hem normal hem de yükselmiş LDL-K konsantrasyonlarını azalttığı gösterilmiştir. LDL çok düşük dansiteli lipoproteinden (VLDL) şekillenir ve ağırlıklı olarak yüksek afiniteli LDL reseptörü aracılığıyla katabolize olur. Simvastatinin LDL düşürücü etki mekanizması hem VLDL-kolesterol (VLDL-K) konsantrasyonunun azaltılmasını hem de LDL reseptörünün indüksiyonunu içerebilir ve bu, LDLK üretiminde azalmaya ve katabolizmasında artışa yol açar. Apolipoprotein B de simvastatin tedavisi sırasında büyük ölçüde düşer. Ayrıca simvastatin HDL-K’ü orta düzeyde yükseltir ve plazma TG’yi düşürür. Bu değişikliklerin sonucunda total-K/HDL-K oranı ve LDL-K/HDL-K oranı azalır.

† MSP Singapore Company, LLC’nin tescilli markasıdır Farmakokinetik özellikleri

1/9

Emilim: Ezetimib Oral uygulamadan sonra ezetimib hızla emilir ve farmakolojik olarak aktif fenolik bir glukuronide (ezetimib glukuronidi) büyük oranda konjuge edilir. Ortalama doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmax) ezetimib glukuronidi ile 1-2 saat içinde ve ezetimib ile 4-12 saat içinde ulaşılır. Ezetimib, enjeksiyona uygun sulu ortamda neredeyse hiç çözünmediğinden bu bileşiğin mutlak biyoyararlanımı tam olarak belirlenemez. Ezetimib 10 mg tabletin gıdalarla eş zamanlı alınması (yüksek oranda yağ içeren veya yağ içermeyen öğünler) ezetimibin oral biyoyararlanımını etkilemez. Simvastatin Oral yolla uygulanan bir simvastatin dozundan sonra, sistemik dolaşımdaki β-hidroksiasit miktarının dozun %5’den daha azı olduğu saptanmıştır; bu, büyük orandaki hepatik ilk geçiş metabolizması ile uyumludur. Simvastatinin insan plazmasında bulunan başlıca metabolitleri βhidroksiasit ve diğer dört aktif metabolittir. Simvastatin test öğününden hemen önce uygulandığında hem aktif, hem de total inhibitörlerin plazma profilleri açlık durumuna kıyasla etkilenmemiştir. Dağılım: Ezetimib Ezetimib ve ezetimib glukuronidi insan plazma proteinlerine sırasıyla %99.7 ve %88-%92 oranında bağlanır. Simvastatin Hem simvastatin hem de β-hidroksiasit insan plazma proteinlerine bağlanır (%95). Simvastatinin tekli ve çoklu dozlarının farmakokinetiği çoklu dozdan sonra ilacın birikim yapmadığını göstermiştir. Yukarıdaki farmakokinetik çalışmaların tümünde inhibitörlerin maksimum plazma konsantrasyonuna dozun verilmesinden 1.3-2.4 saat sonra ulaşılmıştır. Metabolizma: Ezetimib Ezetimib esas olarak ince barsak ve karaciğerde glukuronid konjugasyonu (faz II reaksiyon) aracılığıyla metabolize olur ve daha sonra safra ile atılır. İncelenen tüm türlerde minimal oksidatif metabolizma (faz I reaksiyon) gözlenmiştir. Ezetimib ve ezetimib glukuronidi plazmada saptanan başlıca ilaç-türevi bileşiklerdir ve plazmada total ilacın sırasıyla yaklaşık %10-20 ve %80-90’ını oluştururlar. Hem ezetimib, hem de ezetimib glukuronidi anlamlı derecede enterohepatik döngüye girerler ve plazmadan yavaş elimine edilirler. Ezetimib ve ezetimib glukuronidinin yarılanma ömrü yaklaşık 22 saattir. Simvastatin Simvastatin HMG-KoA redüktazın güçlü bir inhibitörü olan β-hidroksiaside in vivo koşullarda hızla hidrolizlenen inaktif bir laktondur. Hidroliz esas olarak karaciğerde gerçekleşir; insan plazmasında hidroliz hızı çok düşüktür. İnsanlarda simvastatinin emilimi iyidir ve büyük oranda hepatik ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Karaciğerdeki metabolizma hepatik kan akımına bağımlıdır. Karaciğer, simvastatinin birincil etki bölgesidir, daha sonra ilaç eşdeğerleri safrayla atılır. Buna bağlı olarak sistemik dolaşıma geçen aktif ilaç miktarı azdır. β-hidroksiasit metabolitinin intravenöz enjeksiyonundan sonra yarılanma ömrü ortalama 1.9 saattir. Atılım: Ezetimib 14 C-ezetimibin (20 mg) deneklere oral yolla uygulanmasından sonra total ezetimib plazmadaki toplam işaretli ilacın yaklaşık %93’ünü oluşturmuştur. 10 günlük analiz döneminde, uygulanan işaretli ilacın yaklaşık %78 ve %11’i sırasıyla feçes ve idrarda saptanmıştır. 48 saat sonra plazmada saptanabilir düzeyde işaretli ilaç bulunamamıştır. Simvastatin

2/9

İşaretli simvastatinin oral dozunun insanlara uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin %13’ü idrarla ve %60’ı feçes ile 96 saat içinde atılmıştır. Feçeste saptanan miktar absorbe edilmemiş ilaç olarak safrayla atılan ilaç eşdeğerlerini temsil eder. β-hidroksiasit metabolitinin intravenöz enjeksiyonundan sonra IV dozun sadece ortalama %0.3’ü idrarda inhibitörler olarak atılmıştır. ENDİKASYONLARI Primer Hiperkolesterolemi INEGY® primer (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) hiperkolesterolemi veya mikst hiperlipidemili hastalarda yükselmiş total kolesterol (total-K), düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K), apolipoprotein B (Apo B), trigliseridler (TG) ve yüksek dansiteli olmayan lipoprotein kolesterolün (HDL-dışı-K) düşürülmesi ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolün (HDL-K) yükseltilmesi için diyeti destekleyen tedavi olarak endikedir. Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (HoFH) INEGY®, HoFH’li hastalarda yükselmiş total-K ve LDL-K’ün düşürülmesi için endikedir. Hastalar ek destekleyici tedaviler de alabilir (örn., LDL aferezi). KONTRENDİKASYONLARI INEGY® aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır;  İlacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,  Aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminazlarında açıklanamayan sürekli artışlar,  Gebelik ve emzirme (Bkz.GEBELİKTE ve EMZİREN KADINLARDA KULLANIM). UYARILAR/ÖNLEMLER Miyopati/Rabdomiyoliz Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri gibi simvastatin de zaman zaman, kas ağrısı, kasta duyarlılık veya güçsüzlük ile birlikte normalin üst sınırının (NÜS) 10 katına yükselmiş kreatin kinaz (CK) düzeyleri ile kendini gösteren miyopatiye neden olabilir. Miyopati bazen miyoglobinüriye yol açan sekonder akut böbrek yetmezliği ile birlikte veya birlikte olmayan şekilde rabdomiyoliz formunu alabilir ve nadiren ölüm görülebilir. Miyopati riski plazmada yüksek düzeylerde HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesi ile artar.  INEGY® simvastatin içerdiğinden, miyopati/rabdomiyoliz riski INEGY®’nin aşağıdaki ilaçlar ile birlikte kullanımı sırasında artar: CYP3A4’ün güçlü inhibitörleri, örn., itrakonazol, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri veya nefazodon (özellikle daha yüksek INEGY® dozları ile birlikte) (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). Diğer ilaçlar: Gemfibrozil ve diğer fibratlar veya ≥ 1 g/gün niasin (özellikle daha yüksek INEGY® dozları ile birlikte) (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). Özellikle daha yüksek INEGY® dozları ile birlikte siklosporin veya danazol (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). Daha yüksek INEGY® dozları ile birlikte amiodaron veya verapamil (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). Devam eden bir klinik çalışmada simvastatin 80 mg ve amiodaron alan hastaların %6’sında miyopati bildirilmiştir. Diltiazem: Diltiazem ile tedavi edilen ve eş zamanlı olarak INEGY® 10/80 mg ile tedavi edilen hastalar biraz daha yüksek miyopati riskine sahiptir. Klinik çalışmalarda diltiazem ile birlikte simvastatin 40 mg alan hastalarda miyopati riski diltiazem olmaksızın simvastatin 40 mg alan hastalardaki ile benzer olmuştur (Bkz.İLAÇ ETKİLEŞMELERİ).

3/9

 Simvastatin için miyopati/rabdomiyoliz riski doza bağlıdır. Hastaların dikkatle izlendikleri ve etkileşen bazı ilaçların dışarıda bırakıldığı klinik çalışmalardaki insidans (yaklaşık olarak) 20 mg’da %0.03, 40 mg’da %0.08 ve 80 mg’da %0.4 bulunmuştur. Sonuç olarak: 1. INEGY®’nin güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn., itrakonazol, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri veya nefazodon) ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. İtrakonazol, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin veya telitromisin ile tedavi zorunlu ise, INEGY® tedavisine bu tedavi süresince ara verilmelidir. Kombine tedavinin yararları artmış riskten daha fazla olmadıkça, terapötik dozlarda CYP3A4 üzerinde güçlü inhibitör etkisi olduğu belirtilen diğer ilaçlar ile eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. 2. Simvastatin gemfibrozil veya diğer fibratlar ile birlikte uygulandığında miyopati riski artar; fibratlar ile birlikte uygulanan ezetimibin güvenilirlik ve etkinliği kanıtlanmamıştır. O nedenle INEGY® ve fibratların eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). 3. Eş zamanlı olarak siklosporin, danazol veya ≥1 g/gün niasin alan hastalarda INEGY® dozu günde 10/10 mg’ı aşmamalıdır. Siklosporin, danazol veya niasin alan hastalarda INEGY® kullanımının yararları bu ilaç kombinasyonlarının yararları ile dikkatle tartılmalı ve siklosporin kullananlarda INEGY®’ye başlanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). 4. Eş zamanlı olarak amiodaron veya verapamil alan hastalarda INEGY® dozu günde 10/20 mg’ı aşmamalıdır. Klinik yararın artmış miyopati riskinden daha fazla olma olasılığı bulunmadıkça, günde 10/20 mg’dan daha yüksek INEGY® dozları ile amiodaron veya verapamilin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. 5. INEGY® ile tedaviye başlayan veya INEGY® dozunun arttırıldığı tüm hastalara miyopati riski hakkında açıklama yapılmalı ve açıklanamayan kas ağrısı, duyarlılığı veya güçsüzlüğünü derhal bildirmeleri öğütlenmelidir. Miyopati tanısı ya da şüphesi durumunda INEGY® tedavisi derhal kesilmelidir. Bu semptomların varlığı ve/veya üst normal sınırın >10 katı CK düzeyi miyopatiye işaret eder. Çoğu durumda hastalarda simvastatin tedavisi derhal kesildiğinde kas semptomları ve CK artışları ortadan kalkmıştır. INEGY® tedavisine başlayan veya INEGY® dozunun arttırıldığı hastalarda periyodik CK ölçümleri düşünülebilir ancak bu tip bir izlemin miyopatiyi önleyeceği garanti değildir. 6. Simvastatin tedavisi sırasında rabdomiyoliz gelişen hastaların pek çoğunda genellikle uzun süren diabetes mellitusun bir sonucu olarak böbrek yetmezliği dahil olmak üzere komplikasyonlu tıbbi öyküler mevcuttu. INEGY® alan bu tip hastaların daha yakından izlenmeleri gerekir. INEGY® tedavisi elektif majör cerrahiden birkaç gün önce veya herhangi bir majör medikal veya cerrahi durum ortaya çıktığında geçici olarak durdurulmalıdır. Karaciğer Enzimleri Ezetimib ile birlikte simvastatin alan hastalardaki kontrollü, eş zamanlı uygulama çalışmalarında ardışık transaminaz yükselmeleri (≥3 X NÜS) gözlenmiştir (Bkz.YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER). Karaciğer fonksiyon testlerinin INEGY® tedavisi başlamadan önce ve daha sonra klinik açıdan endike olduğunda yapılması gerekir. 10/80 mg dozuna titre edilen hastalarda titrasyondan önce, 10/80 mg dozuna titrasyondan 3 ay sonra ve daha sonra tedavinin ilk yılında periyodik olarak (yılda iki kez) ek testler yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri yükselen hastalara özellikle dikkat edilmeli ve bu hastalarda ölçümler derhal tekrarlanarak daha sık yapılmalıdır. Transaminaz düzeyleri progresyon bulguları ortaya koyarsa, özellikle de 3 X NÜS’ye yükselir ve bu durum devam eder ise ilaç kesilmelidir. INEGY® önemli miktarda alkol tüketen ve/veya öyküsünde karaciğer hastalığı bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalıkları veya transaminazlarda açıklanamayan sürekli yükselmeler INEGY® kullanımı için kontrendikasyon oluşturmaktadır.

4/9

Karaciğer Yetmezliği Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda uzun süreli ezetimib kullanımının bilinmeyen etkileri nedeniyle bu hastalarda INEGY® önerilmemektedir. Fibratlar Fibratlar ile birlikte uygulanan ezetimibin güvenilirlik ve etkinliği kanıtlanmamıştır. O nedenle INEGY® ve fibratların eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). Gebelikte Kullanım Gebelik Kategorisi X’dir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve gebelik sırasında lipid düşürücü ilaçların kesilmesi primer hiperkolesterolemi ile ilişkili uzun süreli risk üzerinde çok az etkiye sahiptir. INEGY® INEGY® gebelik döneminde kontrendikedir. Simvastatin Gebe kadınlarda simvastatinin güvenilirliği kesin olarak bilinmemektedir. Gebe kadınlarda simvastatin ile kontrollü klinik çalışmalar yapılmamıştır. İntrauterin dönemde HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile karşılaşmadan sonra nadiren konjenital anomali bildirimleri alınmıştır. Ancak ilk trimestrde simvastatin veya aynı sınıftan başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü alan ve prospektif olarak izlenen yaklaşık 200 gebeliğin analizinde konjenital anomalilerin insidansı genel popülasyonda gözlenen ile benzer olmuştur. Bu sayıda gebelik konjenital anormalilerde arkaplan insidansına göre 2.5 kat veya daha fazla artışı dışlamak için istatistiksel olarak yeterlidir. Simvastatin veya aynı sınıftan başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü alan hastaların çocuklarında konjenital anomali insidansının genel popülasyonda gözlenenden farklı olduğuna ilişkin hiçbir bulgu olmamasına karşın, annenin simvastatin ile tedavisi kolesterol biyosentezinin bir öncü molekülü olan mevalonatın fötal düzeylerini azaltabilir. Bu nedenle, INEGY® gebe, gebe kalmaya çalışan veya gebe olduğundan kuşkulanılan kadınlarda kullanılmamalıdır. INEGY® tedavisine gebelik süresince veya kadının gebe olmadığı kesinleşinceye kadar ara verilmelidir (Bkz. KONTRENDİKASYONLAR). Ezetimib Ezetimibin gebelik döneminde uygulanmasına ilişkin hiçbir klinik veri yoktur. Gebe sıçanlardaki embriyo-fötal gelişim çalışmalarında ezetimib simvastatin ile birlikte verildiğinde teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Gebe tavşanlarda düşük iskelet malformasyonları insidansı gözlenmiştir. Emziren Annelerde Kullanım Sıçanlardaki çalışmalar ezetimibin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. INEGY®’nin aktif bileşenlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; o nedenle emziren kadınlar INEGY® kullanmamalıdır. Araç ve Makine Kullanımına Etkisi INEGY®’nin araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkilerin incelendiği çalışmalar yapılmamıştır. Ancak araç ve makine kullanma becerisini etkilemesi beklenmemektedir. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER INEGY® (veya ezetimib ve simvastatinin INEGY®’ye eşdeğer eş zamanlı uygulanması) klinik çalışmalardaki 3800’den fazla hastada güvenilirlik açısından incelenmiştir. INEGY® genellikle iyi tolere edilmiştir. Aşağıdaki ilaca bağlı yaygın (1/100,