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Zur Neurobiologie der Insomnie

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Zur Neurobiologie der Insomnie Chronische Ein- und Durchschlafstörungen, die die Tagesbefindlichkeit beeinträchtigen, werden als Insomnie bezeichnet. Die Ursachen dieser Schlafstörung sind relativ schlecht verstanden, wobei die Forschung hierzu in den vergangenen Jahrzehnten primär psychologisch ausgerichtet war. Diesbezüglich hat jedoch in den letzten Jahren ein Umdenken stattgefunden. Seitdem werden vermehrt neurobiologische Methoden eingesetzt, um zu einem besseren Verständnis der Entstehung der Insomnie zu gelangen. Diesbezügliche Arbeiten werden in diesem Artikel überblicksartig zusammengefasst. Die Hoffnung der in diesem sich rasch entwickelnden Forschungsfeld arbeitenden Wissenschaftler ist, dass ein Verständnis der neurobiologischen Mechanismen, die zu Ein- und Durchschlafstörungen führen, zu einer Verbesserung der Behandlung der chronischen Insomnie beitragen kann.

KAI SPIEGELHALDER

Ein- und/oder Durchschlafstörungen, die mit einer Beeinträchtigung der Leistungsfähigkeit oder Befindlichkeit am Tag einhergehen, werden als Insomnie bezeichnet (1).

Diese Schlafstörung, die bei den meisten Menschen mindestens einmal im Leben im Zusammenhang mit belastenden Ereignissen für einen kurzen Zeitraum auftritt, wird bei einigen Betroffenen chronisch (>6 Monate) und kann dann über Jahrzehnte bestehen bleiben. Solch eine chronische Insomnie ist mit einer Prävalenz von bis zu 10 % sehr häufig, wobei Frauen häufiger betroffen sind als Männer, insbesondere nach den Wechseljahren. Die chronische Insomnie hat einen starken Einfluss auf die Lebensqualität der Betroffenen und führt zu einer reduzierten Arbeitsleistung und häufigeren Fehlzeiten am Arbeitsplatz. Dies, sowie der Umstand, dass die chronische Insomnie ein Risikofaktor für verschiedene körperliche und psychische Folgeerkrankungen ist, führt zu immensen geSchlaf 2016; 5: 108–111

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sellschaftlichen Kosten der Schlafstörung, die in Deutschland mindestens 10 Milliarden Euro pro Jahr betragen (2). Die Insomnie wird in den meisten Fällen pharmakologisch und/oder psychotherapeutisch behandelt. Medikamentös werden dabei vor allem Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten oder sedierende Antidepressiva eingesetzt, in Bezug auf die psychotherapeutische Behandlung empfehlen Leitlinien die kognitive Verhaltenstherapie für Insomnien (3). Die Mehrheit der Betroffenen bevorzugt dabei die psychotherapeutische Behandlung ihrer Schlafstörung (4). Diese ist auch langfristig gesehen sehr effektiv (5) und kann auch dann erfolgreich eingesetzt werden, wenn eine Insomnie im Kontext einer anderen körperlichen oder psychischen Erkrankung auftritt (6). Angesichts der Effektivität dieser Behandlung ist es möglicherweise nicht überraschend, dass die Ursachen für die Entstehung der chronischen Insomnie in den vergangenen Jahrzehnten primär aus psychologischer Sicht untersucht wurden. Hierbei wurden wesentliche auslösende und aufrechterhaltende Faktoren für die Schlaf-

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störung identifiziert. Hierzu gehört beispielswei- studien durchgeführt, um das Ausmaß von gese eine als kontraproduktiv anzusehende Verlän- netischen Einflüssen und Umwelteinflüssen, die gerung der nächtlichen Bettzeiten, um nach Familienmitglieder typischerweise teilen, vonschlechten Nächten möglichst viel Schlaf „auf- einander zu trennen. Hierbei ergaben sich Erbzuholen“ (7). Zudem wurde eine Vielzahl von lichkeitskoeffizienten von 42–57 %, was bedeupersönlichen Überzeugungen der Betroffenen tet, dass in Bezug auf die Insomnie etwa die identifiziert, die sich ungünstig auf den Schlaf Hälfte der Gesamtvarianz in der Bevölkerung auswirken, beispielsweise die Überzeugung, dass auf genetische Unterschiede zurückzuführen ist ausnahmslos jeder Mensch mindestens 7 oder 8 (12, 13). Stunden Schlaf benötigt. Diese Überzeugung Angesichts dieser Zahlen könnte man erwarkann bei Kurzschläfern zu einer Verunsicherung ten, dass es relativ einfach sein müsste, spezifiund vermehrten Zuwendung sche Gene zu identifizieren, von Aufmerksamkeit zum die eine Rolle bei der EntsteThema Schlaf führen, was hung der Insomnie spielen. Insomnie ist in etwa letztlich beides zur EntsteDies ist bislang jedoch nicht hung und Aufrechterhaltung überzeugend gelungen. Die der Hälfte der Fälle einer Schlafstörung beiträgt entsprechenden und zum Teil genetisch bedingt. (8, 9). durchaus umfangreichen geIm Gegensatz zur psychonetischen Untersuchungen erlogischen Forschung wurden gaben bislang keine konsiserst in den letzten Jahren vermehrt neurobiolo- tenten Ergebnisse (14, 15), so dass weitere Forgische Methoden eingesetzt, um zu einem besse- schungsarbeiten notwendig erscheinen. ren Verständnis der Entstehung der chronischen Insomnie zu gelangen (10). Diesbezüglich ist eine rasch zunehmende Anzahl an entsprechen- Endokrinologie und den wissenschaftlichen Publikationen zu beob- Elektrophysiologie achten, die in diesem Artikel überblicksartig zusammengefasst werden, wobei folgende auf den Ein zentraler Begriff, der in vielen Studien zur Methoden der Studien beruhende Gliederung Entstehung der Insomnie verwendet wird, ist verwendet wird: das so genannte „Hyperarousal“. 1. Genetik, 2. Endokrinologie und Elektrophysiologie, Hyperarousal bezeichnet eine permanente 3. Bildgebung. körperliche und psychologische Übererregung, die Menschen mit einer Insomnie mutmaßlich davon abhält, gut ein- und durchzuschlafen.

Genetik

Eine Vielzahl von Studien legt nahe, dass Insomnien familiär gehäuft auftreten. Dies bedeutet, dass Personen, die einen Familienangehörigen mit einer Insomnie haben, selbst ein erhöhtes Risiko für die Schlafstörung haben. So haben zum Beispiel etwa 35–55 % der erstgradig Verwandten von Patienten mit einer Insomnie zumindest gelegentlich auch Ein- und/oder Durchschlafstörungen, während dies nur bei 15–30 % der erstgradig Verwandten von Menschen ohne Schlafstörung der Fall ist (11). Angesichts dieser familiären Häufung der Schlafstörung wurde eine Reihe von Zwillings-

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Auch wenn der Begriff des Hyperarousals relativ schlecht definiert ist, hat er einerseits klinisch eine hohe Augenscheinvalidität und passt andererseits sehr gut zu den empirischen endokrinologischen und elektrophysiologischen Befunden bei Patienten mit Insomnie. So legen einige Studien nahe, dass bei den Betroffenen eine Überaktivität der HypothalamusHypophysen-Nebennierenrinden-Achse vorliegt (16). Weiterhin gibt es Befunde, die eine veränderte Aktivität des autonomen Nervensystems mit einer erhöhten Herzfrequenz in Ruhe und einer veränderten Herzratenvariabilität zeigen, die auf eine Erhöhung der Aktivität des sympa-

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thischen Nervensystems und eine Verminderung der Aktivität des parasympathischen Nervensystems hindeuten (17, 18). Zudem zeigen polysomnografische Studien eine Erhöhung der schnellen EEG-Frequenzen im Schlaf, insbesondere im so genannten beta-Band, was möglicherweise damit einhergeht, dass diese Anteile des Schlafs von den betroffenen Patienten als wach empfunden werden (19, 20).

Bildgebung

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Neurochemische Bildgebung Im vergangenen Jahrzehnt wurde eine Vielzahl an Studien publiziert, in denen bildgebende Verfahren eingesetzt wurden, um Patienten mit Insomnie zu untersuchen. In einigen dieser Studien wurde die Magnetresonanzspektroskopie verwendet, um bestimmte neurochemische Substanzen zu quantifizieren. Dabei wurde vor allem der wichtigste hemmende Botenstoff im Gehirn, γ-Aminobuttersäure (GABA), untersucht, der zentral an der Regulation von Schlaf und Wachheit beteiligt ist. Dahinter steht die Annahme, dass eine verminderte GABA-Konzentration das Gehirn im Sinne des Hyperarousals in einen übererregten Zustand versetzt, der mit gutem Ein- und Durchschlafen kaum zu vereinbaren ist. Auch pharmakologisch erscheinen diese Untersuchungen sinnvoll zu sein, da Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten, die an GABA-Rezeptoren binden, in der kurzfristigen Behandlung von Insomnien wirksam sind (21). Drei Studien legen nahe, dass Patienten mit einer Insomnie tatsächlich reduzierte GABA-Konzentrationen aufweisen (22–24), wobei es auch einen entgegengesetzten Befund gibt (25). Die Mehrzahl der Befunde weist somit auf ein GABA-Defizit bei Insomnie hin, wobei weitere Studien erforderlich sind, um die VoPET-Aufnahme eines Gehirns. Die roten Areale zeigen raussetzungen für diesen Zuakkumulierte Trägersubstanz.

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sammenhang und die Folgen des GABA-Defizits genauer zu untersuchen.

Funktionelle Bildgebung In einer vielzitierten Arbeit wurde die Gehirnfunktion von Patienten mit Insomnie im Schlaf mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) untersucht (26). Hierbei zeigte sich bei den Patienten im Schlaf eine erhöhte Aktivität in verschiedenen Gehirnarealen, u.a. in basalen für die Regulation von Schlaf und Wachheit bedeutsamen Regionen (z. B. im aufsteigenden retikulären Aktivierungssystem), in emotionsregulierenden Arealen (z. B. im anterioren cingulären Kortex), und in Arealen, die eher dem kognitiven System zugerechnet werden (z. B. im präfrontalen Kortex). Auch diese Befunde weisen auf ein generalisiertes körperliches Hyperarousal hin, wobei einschränkend festgestellt werden muss, dass es in den letzten 12 Jahren nicht gelungen ist, eine Replikationsstudie zu diesen Befunden durchzuführen. Ein wichtiges Hindernis ist dabei, dass es sehr schwierig ist, den Schlaf von Patienten mit Insomnie direkt mit bildgebenden Verfahren zu untersuchen. PET-Untersuchungen bringen den Nachteil der Strahlenexposition mit sich, Untersuchungen mittels funktioneller Magnetresonanztomografie (fMRT) sind aufgrund der Lautstärke der Geräte nur schwierig im Schlaf durchzuführen. Untersuchungen im Wachzustand weisen bei Patienten mit Insomnie auf eine verminderte frontale Gehirnaktivität bei der Bearbeitung von neuropsychologischen Tests hin, was ein neurobiologisches Korrelat erhöhter Erschöpfbarkeit am Tag sein könnte (27, 28). Zudem legt eine Studie nahe, dass die Amygdala bei den Betroffenen leichter durch emotionale Stimuli aktiviert werden kann als bei gesunden Kontrollpersonen, wenn diese Stimuli einen inhaltlichen Bezug zur Schlafstörung aufweisen (29). Diese erhöhte emotionale Reagibilität könnte ebenfalls eine Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung der Insomnie spielen. Morphometrie Die meisten Bildgebungsstudien bei Patienten mit Insomnie gibt es für den Bereich der Morphometrie, bei der es darum geht, das Volumen

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bestimmter Gehirnareale zu bestimmen. Konzeptionell wird diese Forschung von den meisten Autoren so interpretiert, dass potenzielle Folgen der Insomnie untersucht werden und nicht potenzielle Ursachen. Letztlich sind bislang aber alle Untersuchungen querschnittlich angelegt, so dass unklar bleibt, ob bestimmte Befunde Ursachen oder Folgen der Schlafstörung sind. Die bislang publizierte Literatur zur Morphometrie bei Insomnie ist insgesamt sehr inkonsistent. So zeigen einige Arbeiten eine Verminderung der grauen Substanz im frontalen Kortex (30) oder Hippocampus (31), während in anderen Arbeiten keine Unter-

schiede zu Kontrollpersonen festgestellt wurden (32). Alle diese Arbeiten wurden mit vergleichsweise kleinen Stichproben durchgeführt (weniger als 40 Personen pro Gruppe), was aus statistischen Gründen eine mögliche Erklärung für die Inkonsistenz der Befunde ist. Dementsprechend ist gerade eine Tendenz zu beobachten, dass deutlich größere Stichproben untersucht werden, um valide Ergebnisse zu erzielen.

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Autor

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Zusammenfassung In dieser Übersichtsarbeit wurden aktuelle Befunde zur Neurobiologie der Insomnie zusammengefasst. Viele der genannten Befunde passen zu der Idee eines physiologischen Hyperarousals bei Patienten mit Insomnie. Darüber hinaus fällt aber auch auf, dass ein Großteil der Forschung auf sehr kleinen Stichprobengrößen beruht und es dementsprechend in Bezug auf nahezu alle untersuchten Variablen auch inkonsistente Ergebnisse gibt. Dies legt nahe, dass weitere Forschungsanstrengungen notwendig sind, insbesondere um abschätzen zu können, wie bedeutsam die einzelnen Befunde für die Entstehung und Aufrechterhaltung der Insomnie sind. Kritisch ist anzumerken, dass es trotz des schnellen Fortschritts auf dem Gebiet der Erforschung der Neurobiologie der Insomnie bislang kaum Auswirkungen auf die Behandlung der Schlafstörung gibt. So wurden die derzeit in Leitlinien empfohlenen psychotherapeutischen und pharmakologischen Behandlungsoptionen ausnahmslos alle bereits vor mindestens 20 Jahren eingeführt (3). Denkbar ist jedoch, dass sich aus den verschiedenen neurobiologischen Befunden auch therapeutische Optionen ableiten lassen. So gibt es zum Beispiel erste Studien, in denen die so genannte transkranielle Gleichstromstimulation eingesetzt wurde, um durch eine Veränderung neuronaler Aktivität den Schlaf zu beeinflussen (33, 34). Darüber hinaus ist der Einsatz von Neurofeedback-Verfahren denkbar, die methodisch auf der funktionellen Magnetresonanztomographie und den mit diesem Verfahren beobachteten Auffälligkeiten bei Patienten mit Insomnie beruhen (35). Auch auf diese Art und Weise könnte es mit hoher räumlicher Spezifität gelingen, bestimmte Muster von Gehirnaktivität zu verändern, was möglicherweise einen Einfluss auf den Schlaf hat. Das ist bislang jedoch noch Zukunftsmusik und noch nicht systematisch untersucht worden. Aus Sicht der Betroffenen wären jedoch größere Anstrengungen auf diesem Gebiet zweifellos wünschenswert.

Priv.-Doz. Dr. Dr. Kai Spiegelhalder

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Freiburg Tel. +49-761/270–65890 E-Mail: Kai.Spiegelhalder@ uniklinik-freiburg.de

Schlaf im Internet www.schlaf-schattauer.de

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