Schwerpunkt: Zirkadiane Steuerungsmechanismen in Gesundheit u. Krankheit Internist 2004 · 45:1006–1020 DOI 10.1007/s00108-004-1250-3 Online publiziert: 28. Juli 2004 © Springer Medizin Verlag 2004

Schwerpunktherausgeber P. von Wichert, Hamburg

Chronobiologischer Hintergrund Ein herausragendes Merkmal der belebten und unbelebten Natur ist ihre rhythmische Ordnung. Zeit erfahren wir tagtäglich vor allem durch den stetigen Wechsel von Licht und Dunkelheit und von Aktivität und Ruhe. Unser soziales Leben ist in der Regel ebenfalls durch einen 24-h-Rhythmus geprägt. Rhythmische Abläufe finden sich jedoch nicht nur im Bereich unserer Umwelt, auch physikalische, chemische und biologische Prozesse sind periodisch organisiert. Wir wissen heute, dass zirkadiane Rhythmen von ihrer Natur her endogen sind und durch biologische Uhren („innere Uhren“), exprimiert durch „Uhrengene“ (s. unten), angetrieben werden. Zirkadiane Rhythmen bestehen auch unter Bedingungen fort, unter denen Zeitgeber der inneren Uhren wegfallen (sog. Freilauf), wie der Wechsel von Licht und Dunkelheit, Mahlzeiten, körperliche Aktivität und soziale Faktoren. Das Weiterbestehen endogener Rhythmen wurde beim Menschen durch Isolationsexperimente in Bunkern und Höhlen gezeigt. Der Begriff „Zeitgeber“ wurde von J. Aschoff [2, 3] geprägt und in den internationalen wissenschaftlichen Sprachgebrauch übernommen. Unsere inneren Uhren gehen von Natur aus „falsch“, da sie in der Regel mit einem 25-h-Tag laufen, der dann unter Freilaufbedingungen nachweisbar ist. Es ist somit die Aufgabe der Zeitgeber, die inneren Uhren auf den geophysikalischen 24h-Tag zu synchronisieren. Die endogenen Rhythmen werden daher nach einem Vorschlag von Halberg [9] als „circadiane“ (lateinisch circa = etwa, dies = Tag) bezeichnet. Es sei jedoch

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B. Lemmer Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

Zirkadiane Rhythmen und klinische Pharmakologie angemerkt, dass der Ausdruck „zirkadian“ nicht immer in seiner korrekten Bedeutung – als durch innere Uhren gesteuert – verwendet wird. Die meisten Rhythmen z. B. beim Menschen sind nie unter Freilaufbedingungen, z. B. im Isolationsbunker ohne äußere Zeitgeber, untersucht worden. Solche Rhythmen, deren endogene Komponente nicht bekannt ist, sollten daher korrekterweise als 24-h-Rhythmen oder Tagesrhythmen bezeichnet werden. Vor allem Kliniker verwenden den Ausdruck „zirkadian“ jedoch meist in seiner allgemeinen Form. Inwieweit einzelne mit einem Tagesrhythmus ablaufende Phänomene bzw. physiologische Funktionen unmittelbar von Einflüssen der Umwelt abhängig sind oder inwieweit es sich um sog. endogene Rhythmen handelt, ist wie bereits erwähnt, im Einzelfall nicht immer zu entscheiden. Die Tatsache, dass ein Phänomen zyklisch abläuft, lässt nicht den Schluss auf einen endogenen Rhythmus zu. So können bei Mensch und Tier, die während eines Tages immer zum gleichen Zeitpunkt eingenommenen Mahlzeiten oder die nächtliche Nahrungsaufnahme bei Ratten und Mäusen einen 24-h-Rhythmus in der Resorption von Substanzen über den Magen-Darm-Trakt aufweisen, der bei Änderung des Zeitpunkts der Nahrungsaufnahme verschwindet. Auf Beispiele solcher rein exogener Rhythmen wird später eingegangen werden. Andere Rhythmen wie Schwankungen in der Körpertemperatur und im Schlaf-Wach-Rhythmus bleiben jedoch erhalten, auch wenn bekannte äußere Synchronisationsfaktoren wie der Wechsel zwischen Tag und Nacht, Informationen über die Tageszeit oder soziale Kontakte

fortfallen. Sie sind somit „echte“ zirkadiane Rhythmen. Dies hat Aschoff und seine Arbeitsgruppe in vielen Untersuchungen am Menschen überzeugend dokumentiert. Wir wissen heute, dass innere Uhren im zentralen Nervensystem lokalisiert sind. Zirkadiane Uhren sind genetisch determiniert, „Uhrengene“ konnten u. a. bei der Fruchtfliege Drosophila melanogaster (period), dem Schleimpilz Neurospora crassa (frequency, frq), dem Goldhamster (tau) und der Maus (clock) nachgewiesen werden. Beim Menschen sind kürzlich Uhrengene (hPer1, hBmal1) in Haut und Schleimhaut nachgewiesen worden, die rhythmisch exprimiert werden [4]. Damit wird deutlich, dass jede Zelle über Uhrengene verfügt, die zentral steuernde „Hauptuhr“ ist allerdings im zentralen Nervensystem, am Boden des 3. Ventrikels, im Nucleus suprachiasmaticus [SCN], lokalisiert. Der jüngste Zweig dieser Forschungsrichtung ist die Chronopharmakologie, die die Pharmakokinetik, d. h. das Verhalten des Arzneistoffs im Körper, und die Wirkungen (Pharmakodynamik) von Arzneimitteln unter dem Aspekt der zeitlichen Strukturierung des Organismus untersucht und Folgerungen für die Arzneimitteltherapie zieht. Dies soll beispielhaft in dieser Übersicht dargestellt werden. Es gilt damit: ▃ Nicht nur muss die richtige Menge der richtigen Substanz an das richtige Zielorgan gelangen, dies muss auch zur richtigen Zeit geschehen. Die Arzneimittelkommision der deutschen Ärzteschaft hat in ihrem Buch „Arzneiverordnungen“ [1] an mehreren Stellen

Schwerpunkt: Zirkadiane Steuerungsmechanismen in Gesundheit u. Krankheit auf die Bedeutung zirkadianer Rhythmen für eine tageszeitabhängige Gabe von Arzneimittel hingewiesen (⊡ Tabelle 1).

Biologische Rhythmen und Pharmakokinetik Das kinetische Verhalten eines Arzneimittels wird durch viele Faktoren beeinflusst. Neben den physikochemischen Eigen-

schaften eines Arzneimittels und seiner galenischen Zubereitung sind die Art der Arzneimittelapplikation, die Nahrungszufuhr, das Körpergewicht, die Körperoberfläche, die absolute und relative Körperzusammensetzung, die relative Organdurchblutung, die Resorbierbarkeit des Arzneimittels, seine Verteilung in verschiedenen Kompartimenten des Organismus, der pH-Wert in Magen-Darm-Trakt und Urin

Tabelle 1

Hinweise auf tageszeitabhängige Gabe von Arzneimitteln in den „Arzneiverordnungen“, 2003 herausgegeben von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft [1] Zusammenstellung B.L. Rheumatische Erkrankungen S 189 Abendliche Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika bei Morgensteifigkeit S 209 Morgendliche Einnahme von Glukokortikoiden Depressionen S 309 Lithium verlängert zirkadiane Rhythmik physiologischer Funktionen Hypertonie S 422 Antihypertensiva morgens wegen zirkadianen Rhythmus im Blutdruck S 443 Bei Schwangerschaft veränderter zirkadianer Rhythmus im Blutdruck, hoher Druck v. a. abends und nachts Asthma bronchiale S 603 Tag-Nacht-Rhythmik in FEV1 bei Einteilung des Schweregrades S 610 Symptome v. a. nachts und am frühen Morgen Langwirkende β-Mimetika bei nächtlichem Asthma Theophyllineinmaldosis abends bei nächtlichem Asthma Peptisches Ulkus S 646 H2-Blocker abends (zur Nacht) Fettstoffwechselstörungen S 778 Statine abends geben M. Addison S 823 Bei Kortikoidsubstitution Cortisolrhythmik beachten S 824 Hydrocortison zirkadian dosieren S 829 Zirkadiane Dosierungsschemata Hypophysenvorderlappeninsuffizienz S 869 Hydrocortison zirkadian dosieren

und schließlich auch Art und Ausmaß der Metabolisierung und der renalen Elimination für das pharmakokinetische Verhalten von Bedeutung. Nun haben zahlreiche Untersuchungen gezeigt, dass auch die die Pharmakokinetik bestimmenden Körperfunktionen biologischen Rhythmen unterliegen. Dies ist in ⊡ Tabelle 2 zusammengefasst. Da sehr viele Arzneistoffe vor allem im Dünndarm resorbiert werden, ist die Magenentleerungszeit ein wichtiger Faktor. Goo et al. [8] konnten nun nachweisen, dass die Entleerung fester Bestandteile aus dem Magen morgens signifikant schneller erfolgt als abends (⊡ Abb. 1), was auch für Arzneimittel gelten sollte. Auch die Durchblutung des Magen-Darm-Trakts ist nicht konstant über einen Zeitraum von 24 h. Nimmt man die hepatische Durchblutung als pars pro toto, so ließ sich zeigen, dass die Durchblutung nachts und am frühen Morgen am höchsten, um die Mittagszeit am geringsten war (⊡ Abb. 2; [16]). Da Arzneistoffe überwiegend nicht über aktive Transportprozesse in den Körper aufgenommen werden, spielen für Geschwindigkeit und Ausmaß der Arzneimittelresorption die Geschwindigkeit der Magenentleerung und v. a. das Ausmaß der gastrointestinalen Durchblutung eine besondere Rolle. Beim Menschen sind nun für zahlreiche lipophile Arzneimittel, insbesondere bei nichtretardierten Formen, bei morgendlicher oraler Applikation eine kürzere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Arzneistoffkonzentration und/oder eine größere maximale Arzneistoffkonzentration nachgewiesen worden. Dies gilt für Antiasthmatika wie Theophyllin und Terbutalin, für kardiovaskulär wirksame Phar-

Tabelle 2

Biologische Rhythmen in Körperfunktionen mit Einfluss auf die Pharmakokinetik (LADME-System) nach oraler Applikation von Arzneimitteln Liberation

Absorption Magen-Darm-Trakt

Distribution

Metabolismus Leber

Elimination Niere

Zeitspezifizierte Freisetzung programmierbar

Durchblutung Magen-pH Säuresekretion Motilität Magenentleerung

Durchblutung Blutverteilung Peripherer Widerstand Blutzellen Serumproteine Proteinbindung Ruhe-Aktivität

Durchblutung First-Pass-Effekt (Enzymaktivität)

Durchblutung Renaler Plasmafluss Glomeruläre Filtration Renale Exkretion Urin-pH Elektrolyte

Ruhe-Aktivität

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Ruhe-Aktivität

Zusammenfassung · Abstract maka wie Propranolol, Nifedipin, Verapamil, Isosorbid-5-Mononitrat und Digoxin, ebenso für NSAR, Omeprazol und Lansoprazol, Diazepam sowie Amitriptylin (⊡ Tabelle 3). Für einige Retardformulierungen, wie für Nifedipin und Isosorbid-5-Mononitrat, ließen sich keine kinetischen Unterschiede nach Applikation zu verschiedenen Tageszeiten nachweisen (⊡ Tabelle 3). > Für lipophile Arzneimittel ist

bei morgendlicher oraler Applikation ein schnelleres Erreichen der maximalen Konzentration nachgewiesen worden

Dabei scheint die Rhythmik in der Resorption – bedingt durch Rhythmen in der Magenentleerungszeit (⊡ Abb. 1) und der gastrointestinalen Durchblutung (⊡ Abb. 2) – eine entscheidende Rolle zu spielen. Im Gegensatz zu Nagern sind deutliche tageszeitabhängige Unterschiede in der Metabolisierung von Arzneimitteln bzw. in der Enzymaktivität beim Menschen nur selten dokumentiert worden (CYP2D6). Da die verschiedensten Funktionen der Niere ausgeprägten Tagesrhythmen unterliegen, wird auch die renale Ausscheidung von Arzneimitteln durch diese physiologischen Rhythmen beeinflusst. So verändert sich beim Menschen die renale Elimination leicht basischer oder saurer Arzneimittel wie Amphetamin, Sulfonamiden wie Sulfasymazin und Sulfisomidin sowie die Salicylatausscheidung durch Veränderung des Dissoziationsgrads der Pharmaka aufgrund zirkadianer Variation im pH-Wert des Urins mit der Tageszeit (Übersicht siehe [12, 13, 15]).

Internist 2004 · 45:1006–1020 DOI 10.1007/s00108-004-1250-3 © Springer Medizin Verlag 2004

B. Lemmer

Zirkadiane Rhythmen und klinische Pharmakologie Zusammenfassung Fast alle physiologischen Funktionen der Lebewesen, einschließlich des Menschen, weisen signifikante tagesrhythmische Schwankungen auf. Die Existenz „innerer Uhren“, die zirkadiane Rhythmen steuern, ist heute bis auf die molekularbiologische Ebene gut belegt. Beim Menschen treten auch pathophysiologische Ereignisse, wie Herzinfarkt, Angina pectoris, Asthmaanfälle, und Magen-Darm-Ulzera nicht gleichmäßig häufig über 24 h auf, sondern haben ein ausgeprägt tagesrhythmisches Muster. Es überrascht daher nicht, dass sowohl die erwünschten und unerwünschten Wirkun-

gen von Pharmaka als auch ihre Pharmakokinetik signifikante tageszeitabhängige Variationen aufweisen können, wie in klinischen Studien für über 60 Arzneimittel gezeigt werden konnte. Der Faktor „Tageszeit“ ist daher in die Beurteilung der Wirksamkeit und der therapeutischen Breite eines Arzneimittels mit einzubeziehen. Schlüsselwörter Zirkadiane Rhythmen · Asthma bronchiale · Magen-Darm-Ulzera · Chronopharmakologie · Chronokinetik

Circadian rhythms and clinical pharmacology Abstract Almost all physiological functions in animal and man including vital signs display significant daily variations. The existence of internal clock(s) triggering circadian rhythms is now well established. In man, also the onset of certain diseases such as asthma attacks, coronary infarction, angina pectoris and peptic ulcers is not randomly distributed over 24 hours of a day. These rhythmic changes may have implications for drug therapy: In man more than 60 different drugs were shown to exhibit pro-

nounced daily variations in their pharmacokinetics and/or in their effects or side effects. This data demonstrate that the time of day has to be taken into account as an additional parameter influencing the pharmacokinetics, the efficacy and the therapeutic range of drug therapy. Keywords Circadian rhythms · Asthma bronchiale · Ulcer disease · Chronopharmacology · Chronokinetics

Chronopharmakologie des Asthma bronchiale Tagesrhythmen in Lungenfunktionen, in der Empfindlichkeit der Schleimhaut der Atemwege und der Haut auf Allergene und bronchokostriktorische Substanzen sind wichtige Befunde zur Symptomatik und Pathogenese des Asthma bronchiale. Die Chronopathologie das Asthmas hat Eingang gefunden in nationale [35] und internationale [25] Empfehlungen zur Stadieneinteilung zur Diagnose und Therapie dieser Erkrankung.

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Abb. 1 ▲ Rhythmik in der Magenentleerungsgeschwindigkeit bei 10 jungen gesunden Männern (Alter 31 Jahre) nach einer standardisierten Mahlzeit (900 g, 633 kcal) am Morgen bzw. am Abend. (Nach [8])

Abb. 2 ▲ Gastrointestinale Durchblutung, bestimmt mit der Indocyanin-Grün-Methode, bei 10 jungen gesunden Männern (25,9±2,3 Jahre) nach mindestens 6 h nüchtern, alle Untersuchungen um 8, 14, 20 und 2 Uhr wurden im Liegen durchgeführt. (EHBF: „estimated hepatic blood flow“, geschätzte Leberdurchblutung; Mittelwerte ± SEM; nach [16])

Abb. 4 ▲ Erste Beschreibung durch A.J. Testa im Jahre 1815, dass Angina-pectoris-Anfälle (Brustbräune) vor allem in den frühen Morgenstunden auftreten: Titelseite [32]

Abb. 3 ▲ Einfluss des Glukokortikoids Ciclesonid auf die endogene Cortisolkonzentration bei inhalativer Gabe zu verschiedenen Tageszeiten. (Nach [34])

Sowohl die Kinetik und/oder die Wirksamkeit von Antiasthmatika wie Theophyllin, β2-Sympathomimetika, Anticholinergika, Glukokortikoiden und Antileukotrienen können tageszeitabhängigen Variationen unterliegen. Beim nächtlichen Asthma ist vor allem die abendliche Gabe von Antiasthmatika – entweder als höhere Dosis oder als Einmaldosis – therapeutisch sinnvoll, wie dies für Theophyllin, einzelne kurzwirkende β2-Sympatho-

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mimetika und Antcholinergika nachgewiesen wurde. Schon vor mehr als 300 Jahren beschrieb John Floyer, der selbst Arzt und Asthmatiker war, dass die Asthmaanfälle überwiegend nachts aufzutreten pflegen: „I have observed the fit always to happen after sleep in the night“ [5, 5a], ein Befund, der durch jüngste epidemiologische Studien [26] bestätigt werden konnte. Diesem nächtlichen Asthma scheinen komplexe

Interaktionen verschiedener zirkadianer Rhythmen hormoneller, biochemischer und zellulärer Funktionen zugrunde zu liegen, die im Gegensatz zum Gesunden beim Asthmatiker vor allem in der Nacht zu ausgeprägten Bronchokonstriktionen führen. Verschiedene Faktoren tragen zu dieser erhöhten Empfindlichkeit in der Nacht bei, so neben adrenergen auch cholinerge Mechanismen, sowie das NANCSystem („non-adrenergic-non-choliner-

gic mechanisms“) und verschieden Peptide. Auch die Empfindlichkeit der Lungen auf bronchokonstriktorische Substanzen wie Histamin, Acetylcholin und Allergene wie Hausstaub ist während der nächtlichen Stunden erhöht [21, 29]. Für die Therapie des Asthma bronchiale kann das nicht ohne Konsequenzen sein. Vor allem für die 3 therapeutisch bedeutsamsten Gruppen an Antiasthmatika, den β-Sympathomimetika, den Xanthinderivaten und den Glukokortikoiden, liegen Befunde vor, die zeigen, dass ihre therapeutisch erwünschten Wirkungen, ihre unerwünschten Wirkungen aber auch z. T. ihre Pharmakokinetik eine ausgeprägte zirkadiane Phasenabhängigkeit aufweisen können (s. [15, 29, 31]).

Theophyllinpräparate

Tabelle 3

Chronokinetik ausgewählter Pharmaka Pharmakon

Morgens Digoxin

Abends

3,6*

Morgens

Abends

1,8

1,2

3,2

Doxazosin

17,0

15,8

3,5

5,6

Enalaprilat

46,7

53,5

3,5*

5,6

IS-5-MN i.r.

1605,0

1588,0

0,9*

2,1

IS-5-MN s.r.

509,0

530,0

5,2

4,9

Nifedipin i.r.

82,0*

45,7

0,4*

0,6

Nifedipin s.r.

48,5

50,1

2,3

2,8

Propranolol

38,6*

26,2

2,5

3,0

25,6

1,3

2,0

386,0

7,2*

10,6

Verapamil Verapamil s.r. Theophyllin

59,4* 389,0 Morgens ≥ abends

Morgens ≥ abends

Terbutalin

24,0*

10,0

3,5*

6,2

Diazepam

250,0*

170,0

1,0*

2,0

NSAR

Die weltweit meisten chronopharmakologischen klinischen Untersuchungen sind für die verschiedensten Theophyllinpräparate einschließlich ihrer unterschiedlichsten galenischen Formulierungen veröffentlicht worden, in den letzten 10 Jahren mehr als 50 Studien. Die chronopharmakokinetischen Ergebnisse zeigen, dass, wie erstmals von Scott et al. [30] beschrieben, in der Regel bei morgendlicher Gabe die maximale Plasmakonzentration (Cmax) größer und/ oder die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) kleiner ist als bei abendlicher Einnahme. In der Nacht sind darüber hinaus oft höhere Dosen an Theophyllin notwendig als tagsüber, um einen ausreichend therapeutischen Effekt zu erzielen [26]. Sie zeigten, dass über 24 h mehr oder weniger konstante Plasmaspiegel an Theophyllin nicht optimal sein müssen, da sie den nächtlichen Abfall in der Lungenfunktion der Asthmatiker nicht ausreichend beseitigen können. Hingegen wirkte eine einmalige abendliche hohe Gabe an Theophyllin mit konsekutiv höheren Plasmakonzentrationen in der Nacht der nächtlichen Verschlechterung in der Lungenfunktion entgegen, obwohl bei dieser Applikationsweise große tageszeitliche Schwankungen in den Theophyllinplasmakonzentrationen auftreten [26]. Diese Untersuchung zeigt auch, dass das Plasmakonzentrationsprofilen anhaftende Paradigma „the flatter the better“ nicht rich-

tmax [h]

Cmax [µg/l]

Sertalin

Morgens ≥ abends 24,5

Morgens ≥ abends 24,4

7,0

7,3

tmax: Zeit bis zum Erreichen von Cmax; Cmax: maximale Arzneistoffkonzentration; i.r.: retardierte Formulierung, s.r.: ohne Retardierung; Zusammenfassung von 2–6 Untersuchungszeitpunkten/24 h, *Signifikanz morgens vs. abends (p mindestens Größere Schwankungen in

den Plasmaspiegeln über 24 h können therapeutisch effektiver sein

Von Bedeutung ist, dass im Jahre 1989 erstmals von der Food and Drug Administration in den USA und dem damaligen Bundesgesundheitsamt in Deutschland ein Theophyllinpräparat zur einmaligen abendlichen Anwendung bei nächtlichem Asthma zugelassen wurde. Auch die deutsche Asthma-Liga vermerkt in ihren Empfehlungen, dass eine abendliche Dosissteigerung bzw. eine hohe abendliche Einzeldosis an Theophyllin bei nächtlichem Asthma empfehlenswert sein kann [25, 35].

β-Sympathomimetika und Anticholinergika Während eine Chronopharmakokinetik von Theophyllin seit längerem bekannt ist, wurden entsprechende Befunde für β-Sympathomimetika erst kürzlich beschrieben [11]. Mit einer ungleichen oralen Dosierung von Terbutalin (abends höhere als morgens) gelang es, die nächtlich ausgeprägte Dyspnoe zu verhindern. Die inhalative Applikation von langwirkenden β2-Sympathomimetika wie Formoterol oder Salmeterol wird heute vor allem bei Patienten mit nächtlichem Asthma empfohlen [1]. Auch Anticholinergika sind bei gleicher Dosierung nachts schwächer wirksam als am Tage [7]. Damit scheint sich abzuzeichnen, dass auch Anticholinergika bei nächtlicher Atemwegsobstruktion in ungleicher Dosierung, d. h. mit einer abendlich höheren Dosis, gegeben werden müssen, um in der Phase besonderer Gefährdung des Patienten therapeutisch effektiv zu sein. Allerdings sollte diese Hypothese noch durch umfangreichere klinische Befunde überprüft werden. Der Internist 9 · 2004

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Schwerpunkt: Zirkadiane Steuerungsmechanismen in Gesundheit u. Krankheit

Glukokortikoide Die Bedeutung der Chronotherapie mit Glukokortikoiden (z. B. größere Dosis morgens – kleinere Dosis abends; nur morgendliche Dosis, bzw. eine morgendliche Dosis nur jeden 2. Tag), um die unerwünschten Wirkungen zu vermindern, gilt vor allem für ihre orale Anwendung, wobei beim Asthma die frühnachmittägliche Gabe die beste Wirkung zu haben scheint. Heutzutage ist jedoch die inhalative Applikation von Glukokortikoiden die erste Wahl. Auch bei einigen inhalativ anzuwendenden Glukokortikoiden muss jedoch – wie nach oraler Gabe – mit einer Unterdrückung der endogenen Cortisolproduktion gerechnet werden. Untersuchungen zu einer möglichen Chronopharmakokinetik inhalativer Glukokortikoide stehen noch aus. Allerdings wurden kürzlich Daten zur inhalativen Applikation des Glukokortikoids Ciclesonid publiziert [34], die darauf hinweisen, dass bei dieser Substanz nach inhalativer Gabe eine Suppression der endogenen Cortisolkonzentration nicht beobachtet wurde, unabhängig ob sie morgens oder abends appliziert wurde (⊡ Abb. 3). Der inhalierte Ciclosonidester unterliegt in der Lunge einer Esterspaltung, dadurch wird er in den eigentlichen aktiven Metaboliten umgewandelt, die Affinität des aktivierten Ciclosonids zum Kortikoidrezeptor steigt dadurch um den Faktor 100. Durch diese lokale Metabolisierung in der Lunge wird die Gefahr einer systemischen Glukokortikoidwirkung reduziert, was sich in einer kaum nachweisbaren Beeinflussung der endogenen Cortisolkonzentration niederschlägt. Dies scheint ein vielversprechender Ansatz in der inhalativen Applikation von Glukokortikoiden zur Reduzierung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu sein.

Chronopharmakologie des kardiovaskulären Systems Praktisch alle Funktionen des Herz-Kreislauf-Systems, wie z. B. Blutdruck, Herzfrequenz, Schlagvolumen, Durchblutung und peripherer Widerstand sowie EKGParameter unterliegen einem zirkadianen Rhythmus. Daran sind sowohl humorale

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wie auch nervale Mechanismen beteiligt. Es ist daher nicht verwunderlich, dass auch Symptome kardiovaskulärer Erkrankungen eine ausgesprochene Tagesrhythmik aufweisen. Gerade bei kardiovaskulären pathophysiologischen Ereignissen ist der durch „innere“ Uhren gesteuerte Anteil bisher nicht bekannt.

sog. Prinzmetal-Angina-pectoris-Anfälle treten hingegen häufiger nachts auf, wie in zahlreichen Studien gezeigt werden konnte (Übersicht s. [15, 20]). In den meisten Untersuchungen wurde ein dominanter morgendlicher Gipfel und in manchen Arbeiten ein zusätzlicher Anstieg am späten Nachmittag beobachtet.

Tagesrhythmik der Symptomatik

Ursachen der Tagesrhythmik

Charakteristisch für koronarspastisch bedingte Angina-pectoris-Anfälle mit den dazugehörigen EKG-Veränderungen wie Erhöhung der ST-Strecke ist, dass sie vermehrt früh morgens zwischen 4 und 6 Uhr auftreten (Übersicht s. [15, 36]). Eine stabile Belastungsangina ist dagegen häufiger tagsüber zu beobachten, da sie auf einer verringerten Koronarreserve beruht und durch körperliche Belastung getriggert wird. Gut dokumentiert ist die erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten und plötzlichen kardial bedingten Todesfällen morgens zwischen 8 und 12 Uhr (s. [15, 36]). Gleiches gilt auch für die vermehrte Häufigkeit ischämischer Schlaganfälle in diesem Zeitraum. Hirninfarkte ohne Embolien haben wiederum ein Maximum in den Nachtstunden um 3 Uhr. Vom hämodynamischen Standpunkt her spielen für die morgendliche Häufung kardialer Ereignisse vor allem die Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz sowie der dadurch gesteigerte myokardiale Sauerstoffverbrauch eine Rolle. Auch bei „Krankheiten des Herzens“ wurde schon früh beobachtet, dass sie nicht gleich häufig über den Tag verteilt auftreten, sondern vermehrt zu bestimmten Tageszeiten. So berichtet der italienische Arzt Anton Joseph Testa unseres Wissens im Jahre 1815 zum ersten Mal, dass die Brustbräune – Angina-pectoris-Beschwerden, wie wir sie heute bezeichnen würden – vermehrt in den frühen Morgenstunden aufzutreten pflegen (⊡ Abb. 4; [32]). Systematisch untersucht wurde die 24-h-Rhythmik myokardialer Ischämien nach Einführung der ambulanten EKGLangzeitmessung. Dabei zeigte sich, dass asymptomatische („stumme“) und symptomatische Ischämien (Angina-pectorisAnfälle) während des Tages häufiger auftreten als in der Nacht, koronarspastische,

Als mögliche Ursachen kommen ein vermindertes Sauerstoffangebot oder ein erhöhter Bedarf zu diesen Zeitpunkten in Betracht (s. [15]). Tatsächlich gibt es Hinweise, dass der Tonus sowohl peripherer als auch koronarer Gefäße am frühen Morgen höher ist als zu anderen Zeitpunkten. Nach Gabe des α-Adrenozeptorantagonisten Phentolamin war die Tageszeitabhängigkeit des peripheren Gefäßwiderstands vollständig aufgehoben, was auf eine Beteiligung des α-adrenergen Systems hinweist. Neben Veränderungen des Gefäßtonus kommt es in den Morgenstunden auch zu einer erhöhten kardialen Belastung, die auf dem Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz beruht, was zu einem erhöhten Sauerstoffbedarf des Myokards führt. Auch die vermehrte kardiale Belastung am Morgen beruht auf einer Aktivierung des adrenergen Nervensystems. Die Sympathikusaktivierung wird häufig direkt im Zusammenhang mit dem Erwachen und dem Aufstehen gesehen. Jedoch zeigen Untersuchungen, dass die Plasmakonzentration von Noradrenalin bereits vor dem Aufstehen anzusteigen beginnt. Auch Herzinfarkte treten häufiger in den ersten Morgenstunden auf als zu anderen Zeiten des Tages, wie in zahlreichen Untersuchungen nachgewiesen werden konnte (s. [15, 36]). Da typischerweise eine Ruptur atherosklerotischer Plaques mit einem konsekutiven thrombotischen Gefäßverschluss zugrunde liegt, spielen einerseits Veränderungen verschiedener Gerinnungsparameter und andererseits die Plaqueruptur begünstigende Faktoren eine wichtige Rolle.

Rhythmik im 24-Stunden-Blutdruck Auch hier sei auf die historischen Befunde verwiesen, die bereits vor über 300 Jah-

Schwerpunkt: Zirkadiane Steuerungsmechanismen in Gesundheit u. Krankheit ren – vor allem, was die Herzfrequenz anbetrifft (s. [14]) – gemacht worden sind. Genaue Beobachtung und exakte Beschreibung der Funktionen des Herz-KreislaufSystems haben bereits im Zeitalter der Aufklärung die ausgeprägte Rhythmik in diesen Körperfunktionen nachgewiesen. Seit der Einführung der ambulatorischen 24h-Blutdruckmessgeräte [ABPM] ist dies zum Allgemeingut der Medizin geworden. Neben der genaueren Erfassung des Blutdrucks im 24-h-Mittel erlaubt diese Messung auch eine Beurteilung der tageszeitlichen Schwankungen. So ist die inzwischen auch klinisch übliche Einteilung in „Dipper“ (d. h. mit nächtlichem Blutdruckabfall) und „Non-Dipper“ (fehlender/unzulänglicher nächtlicher Blutdruckabfall) nur auf der Basis von Langzeitmessungen des Blutdrucks möglich. Beim Menschen ist die zirkadiane zentrale Regulation der Blutdruckrhythmik bisher kaum untersucht worden. Es steht aber außer Zweifel, dass ähnliche Mechanismen wie bei der Ratte [17] auch beim Menschen eine Rolle spielen, z. B. die Bedeutung des SCN für die Rhythmik. Diese Erkenntnis wird gestützt durch Befunde bei einem seltenen Krankheitsbild, der fatalen familiären Insomnie. Bei dieser Prionenerkrankung des Zentralnervensystems kommt es zu einer Zerstörung der inneren Uhr und damit zu einem Verlust zirkadianer Rhythmen [28]. Die Erkrankung verläuft rasch progredient und endet tödlich. Bei den betroffenen Patienten wurde nachgewiesen, dass neben bekannten endogenen Rhythmen, Schlaf-Wach- und Temperaturrhythmus, auch die 24-h-Rhythmik des Blutdrucks und der Katecholamine zunächst massiv gestört sind und schließlich prämortal verschwinden. ▃ Dieser Befund beweist zwar nicht, dass der menschliche Blutdruckrhythmus endogen, also direkt an die innere Uhr gekoppelt ist, zeigt aber zumindest, dass zentralnervöse Regulationsmechanismen eine entscheidende Rolle spielen. In klinischen Untersuchungen an normotensiven und hypertensiven Patienten, die 24 h im Bett liegen mussten, blieben ebenfalls die 24-h-Profile im Blutdruck mit nächtlichem Abfall erhalten. Schließ-

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Abb. 5  Vergleichende Wirkungsprofile von H2-Blockern und Protonenpumpenhemmern (s. [15])

Abb. 6  Vergleich zwischen konstanter (Flat) und chronomodulierter (Chrono) Infusion von Zytostatika bei Patienten mit metastasierendem kolorektalem Tumor, jeder Punkt bedeutet eine klinische Studie. Angegeben sind die Infusionstage und das therapiefreie Intervall (a-b). Bei chronomodulierter Therapie konnten höhere Dosen appliziert werden, die zu einer Verbesserung der Ansprechrate führten als eine konstante Infusionsrate. (Aus [23])

lich gaben Untersuchungen an gesunden Probanden, die sich einem „Constant-routine-Protokoll“ unterzogen (24–36 h mit konstanter Körperlage, kein Schlaf, konstante Zufuhr von Nahrung und Flüssigkeit etc.), Hinweise, dass der Rhythmus in der Herzfrequenz offensichtlich stärker endogen gesteuert wird als der im Blutdruck (Übersicht s. [15]). Allerdings muss man berücksichtigen, dass es sich dabei um eine absolut künstliche und nicht stressfreie Versuchssituation handelt. Bei Hochleistungssportlern des deutschen Olympiateams der Turner konnten wir nachweisen, dass nach transkontinentalen Flügen von Europa nach USA bzw. Japan, d. h. westlicher und östlicher Zeitzonenüberquerung, bis 11 Tage nach Ankunft am Zielort noch diskrete Veränderungen im 24-h-Profil, vor allem der Herzfrequenz, weniger im Blutdruck, nachzuweisen waren [18]. Darüber hinaus stieg der 24-h-Mittelwert im Blutdruck beim Westflug an und nahm beim Ostflug ab, auch der durch die Trainingseinheit induzierte Herzfrequenzanstieg war verändert. In Übereinstimmung mit der Literatur waren die zirkadianen Rhythmen von Corti-

sol und Melatonin bei den Sportlern auch am Ende der Untersuchungszeit nach den Transkontinentalflügen massiv gestört, obwohl körperliche Aktivität – die Sportler hatten definierte Trainingseinheiten zu absolvieren – zu einer schnelleren Anpassung an die Zeitzonenverschiebung beitragen soll.

Chronopharmakologie der Hypertonie Die Frage, ob und in welcher Weise Antihypertensiva das zirkadiane Blutdruckprofil beeinflussen, ist aus 2 Gründen wichtig: ▂ Erstens ist es durch die Analyse tageszeitabhängiger Wirkungen möglich, den Beitrag verschiedener neurohumoraler Systeme zur zirkadianen Blutdruckregulation abzuleiten, ▂ zweitens könnte eine unterschiedliche Beeinflussung des Blutdruckprofils das Auftreten von Endorganschäden vermindern und damit prognostische Konsequenzen nach sich ziehen.

Tabelle 4

Beeinflussung des zirkadianen Blutdruckprofils durch Kalziumkanalblocker nach morgendlicher oder abendlicher Einnahme. (Nach: [15]) Substanz

n

Dosis [mg]

Dauer [Wo.]

Einnahmezeitpunkt

Blutdrucksenkung Tag

Nacht

24-h-Profil

Primäre Hypertonie (Dipper) Amlodipin

20

5

4

Morgens Abends

⇓ ⇓

⇓ ⇓

Erhalten Erhalten

Amlodipin

12*

5

3

08.00 h 20.00 h

⇓ ⇓

↓ ↓

Erhalten Erhalten

Isradipin

18

5

4

07.00 h 19.00 h

⇓ ⇓

⇓ ⇓

Erhalten Erhalten

Nifedipin GITS

10

30

1–2

10.00 h 22.00 h

⇓ ⇓

⇓ ⇓

Erhalten Erhalten

Nitrendipin

41

20

4

07.00 h 19.00 h

↓ ↓

↓ ↓

Erhalten Erhalten

Nitrendipin

6

10

0,5

06.00 h 18.00 h

⇓ ↓

⇓ ⇓

Erhalten Verändert

33

4

6

Morgens Nachts

⇓ *

* *–↓

Erhalten Erhalten?

Lacidipin

Sekundäre Hypertonie (Non-Dipper) Isradipin

16

5

4

08.00h 20.00h

⇓ ↓

↓ ⇓

Noch gestört Normalisiert

Amlodipin

12

5

3

08.00h 20.00h

⇓ ⇓

⇓ ⇓

Normalisiert Normalisiert

⇓ Stärkste Senkung, ↓ deutliche Senkung, * geringe Senkung. Die Spalte 24-h-Profil gibt an, ob unter Behandlung das physiologische Profil erhalten oder verändert war, bzw. ob bei sekundärer Hypertonie eine Normalisierung erreicht wurde. Tabelle 5

Beeinflussung des zirkadianen Blutdruckprofils durch ACE-Hemmer nach morgendlicher oder abendlicher Einnahme. (Mod. nach [15]) Substanz

n

Dosis [mg]

Dauer [Wo.]

Einnahme- Blutdrucksenkung zeitpunkt Tag Nacht

24-h-Profil

Benazepril

10

10

Akut

09.00 h 21.00 h

⇓ *

↓ ↓

Erhalten Verändert

Enalapril

10

10

Akut

07.00 h 19.00 h

↓ ↓

* ⇓

Erhalten Verändert

Enalapril

10

10

3

07.00 h 19.00 h

↓ *

* ↓

Erhalten Verändert

Quinapril

18

20

4

08.00 h 22.00 h

↓ ↓

* ↓

Erhalten Erhalten

Ramipril

33

2.5

4

08.00 h 20.00 h

* (* )

(*) *

Erhalten Erhalten

Perindopril

18

2

4

09.00 h 21.00 h

↓ *

* ↓

Erhalten Verändert

⇓ Stärkste Senkung, ↓ deutliche Senkung, * geringe Senkung. Die Spalte 24-h-Profil gibt an, ob unter Behandlung das physiologische Profil erhalten oder verändert war.

Um derartige Aussagen treffen zu können, müssen Daten in chronopharmakologischen Studien erhoben werden, in denen die jeweiligen Pharmaka zu unterschiedlichen Tageszeiten verabreicht werden. Nur durch solche Untersuchungen lässt sich der Einfluss des Einnahmezeitpunkts sicher beurteilen. Im Folgendem werden daher überwiegend derartige „Cross-overStudien“, d. h. morgens vs. abends, vorgestellt. Da bisher nicht für jede Antihypertensivagruppe adäquate chronopharmakologische Daten vorliegen, müssen teilweise auch andere, für diese Fragestellung weniger aussagefähige Studien herangezogen werden. In den ⊡ Tabellen 4 und 5 sind Ergebnisse zusammengefasst, die zeigen, dass (langwirkende) Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridintyp unabhängig von der morgendlichen/abendlichen Gabe den Blutdruck senken und das 24-h-Profil sowohl bei Dippern als auch bei NonDippern nicht verändern, während ACEHemmer bei abendlicher Gabe bei Dippern zu einer verstärkten nächtlichen Blutdrucksenkung führen, die ein Risiko für einen pharmakoninduzierten Apoplex sein könnte (Übersicht s. [15, 20]). Von Bedeutung ist, dass bei Non-Dippern die abendliche Gabe eines Kalziumkanalblockers – wie für Isradipin und Amlodipin nachgewiesen [19, 27] – nicht nur den Blutdruck senkte, sondern auch zu einer Normalisierung des 24-h-Blutdruckprofils führte (s. ⊡ Tabelle 4). Leider liegen entsprechend detailliert publizierte (24-Stundenprofil) Cross-overStudien mit β-Rezeptoranatgonisten und AT1-Rezeptorantagonisten bisher nicht vor. Nur wenige Untersuchungen sind bisher über die Wirkung von Diuretika auf das 24h-Profil im Blutdruck publiziert worden, „Cross-over-Studien“ liegen nicht vor. Chronische Gabe von Xipamid und Indapamid veränderten das 24-h-Blutdruckprofil nicht, hatten also tags und nachts eine antihypertensive Wirkung. Interessant sind aber die Ergebnisse einer Studie, in der durch Diuretikagabe bei hypertensiven „Non-Dippern“ ein normaler nächtlicher Blutdruckabfall erzeugt werden konnte [33].

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Chronopharmakologie der koronaren Herzkrankheit Bei Patienten mit einer stabilen Angina pectoris oder mit einer Prinzmetal-Angina-pectoris sind unter körperlicher Belastung tageszeitabhängige Unterschiede im EKG und in der Anfallshäufigkeit nachzuweisen (s. [15, 20]). Entsprechend sind die antianginösen Wirkungen von β-Rezeptorantagonisten tageszeitabhängig. Die Befunde weisen auf zirkadiane Unterschiede in der Reagibilität der Koronargefäße hin. Durch diese zeitabhängige Wirkung der β-Adrenozeptorantagonisten führt die Behandlung zur Aufhebung der zirkadianen Rhythmik ischämischer Episoden, die am Tag unterdrückt, nachts aber nicht beeinflusst werden (⊡ Tabelle 6). Auch die morgendliche Häufung von Myokardinfarkten kann durch Therapie mit β-Adrenozeptorantagonisten verhindert werden (⊡ Tabelle 6). Diese Effekte beruhen wahrscheinlich auf einer Abschwächung des morgendlichen Herzfrequenzanstiegs, der als wesentlicher auslösender Faktor anzusehen ist.

Chronopharmakologie der H2-Blocker und Protonenpumpenhemmer Schon vor über 70 Jahren wurden tagezeitliche Unterschiede in der Magensekretion berichtet, Moore u. Englert [24] konnten dann 30 Jahre später eine zirkadiane Rhythmik in der Säuresekretion nachweisen. H2-Blocker (H2-Antihistaminika), die über eine kompetitive Blockade der H2Rezeptoren an den Belegzellen der Magenschleimhaut die basale und histaminstimulierte Säuresekretion hemmen, sind heute Mittel der 2. Wahl bei der Behandlung des Ulkusleidens, es gibt auch Hinweise auf eine Toleranzentwicklung. Ausgehend von der zirkadianen Rhythmik in der Magensäuersekretion haben nun umfangreiche klinische Untersuchungen für eine Vielzahl von H2-Blockern (z. B. Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Roxatidin) nachweisen können, dass in der Regel eine einzelne abendliche Dosis ausreichend therapeutisch wirksam sein kann, unabhängig von der Halbwertszeit der H2-Blocker. Dies spiegelt sich auch in den Empfehlungen

Tabelle 6

Wirkung von β-Adrenozeptorantagonisten auf die Inzidenz myokardialer Ischämien und Myokardinfarkten. (Nach [15]) Substanz Myokardischämie bei KHK Atenolol Atenolol Atenolol Metoprolol Metoprolol Propranolol Propranolol LA Propranolol LA

n

Dosis [mg]

23 50/100 24 50/100 41 100 9 2×100/200 31 2×50/100 9 4×40 50 292 50 292

Auftreten von Myokardinfarkten 135 ? Verschiedene β-Adreno206 ? zeptorantagonisten 185 ?

Dauer [Tage]

Beeinflussung der Inzidenz Morgen

Tag

Nacht

28 14–28 5 7 14 28 14 14

↓ ⇓ ⇓ ⇓ ↓

↓ ⇓ ↓ ⇓ ↓ ↓ ⇓a ↓b

↓

? ? ?

↓c ↓c ↓c

– –

– –

⇓a

* ↓ (*)

⇓ Stärkste Senkung, ↓ deutliche Senkung, * geringe Senkung, – kein Effekt, leere Felder: nicht gemessen oder unklar, a Ischämie bei Herzfrequenzanstieg, b Ischämie ohne Herzfrequenzanstieg, c Rhythmik der Inzidenz abgeschwächt oder beseitigt.

der Hersteller und der Arzneimittelkommission (⊡ Tabelle 1) wider. Ob diese Dosis zum Abendessen oder später gegeben werden sollte, ist noch nicht definitiv entschieden, auf jeden Fall kann auf eine mehrmalige, über den Tag verteilte Gabe zu Gunsten der einmaligen abendlichen verzichtet werden, was u. a. zu einer besseren Compliance der Patienten beiträgt. Heute weisen alle Arzneimittelhersteller von H2-Blockern darauf hin, dass diese „nocte“ eingenommen werden sollten. Somit haben diese chronobiologischen Befunde Eingang in die Beipackzettel dieser Arzneimittel gefunden. Allerdings kann nach der abendlichen Gabe eine kleine Mahlzeit die Hemmung der Säuresekretion verhindern, sodass nach der abendlichen Einnahme der H2-Blocker keine Mahlzeit eingenommen werden sollte. Protonenpumpenhemmer (PPI: „proton pump inhibitor“) haben in den letzten Jahren die H2-Blocker bei der Behandlung des Ulkusleidens verdrängt, da sie bei der Behandlung wirksamer sind als H2Blocker. Protonenpumpenhemmer entwickeln – im Gegensatz zu H2-Blockern – keine Toleranz, was ein entscheidender Vorteil bei ihrem Einsatz ist. Unter chronischer Gabe von PPI werden sogar niedrigere Dosen benötigt, um den pH-Wert über 4 zu halten. PPI erhöhen den intragastra-

len pH-Wert nach morgendlicher Gabe stärker als nach abendlicher Applikation, im Gegensatz zu den H2-Blockern. Zusammengefasst zeigen die chronopharmakologischen Untersuchungen mit H2-Blockern und Protonenpumpenhemmern, dass diese unterschiedliche Tagesprofile aufweisen. Aufgrund ihres unterschiedlichen Angriffspunkts und ihrer unterschiedlichen Kinetik sollten H2-Blocker vor allem abends (nocte) eingesetzt werden, während PPI morgens eingenommen werden sollten (⊡ Abb. 5, ⊡ Tabelle 1).

Zur Chronopharmakologie von Zytostatika Zytostatika sind in ihrer therapeutischen Verwendung durch ihre hohe Toxizität begrenzt. In tierexperimentellen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass eine Chronotherapie mit Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Cytosinarabinosid), also Gabe des Arzneimittels nur zu bestimmten Tageszeiten bzw. eine unterschiedliche Dosierung zu verschiedenen Tageszeiten, nicht nur die Toxizität der Zytostatika vermindern, sondern auch die Heilungsquote bei Tumoren verbessern konnte (Übersicht s. [22]). Seither sind basierend auf den tierexperimentellen Ergebnissen zahlreiche klinische Studien bei den verschieDer Internist 9 · 2004

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Schwerpunkt: Zirkadiane Steuerungsmechanismen in Gesundheit u. Krankheit densten Tumorerkrankungen durchgeführt worden (Übersicht s. [6, 23]). ▃ Somit kann eine Chronotherapie die therapeutische Breite von Zytostatika vergrößern. Sie kann damit die unerwünschten Wirkungen vermindern, und damit die Lebensqualität der Patienten verbessern. Darüber hinaus zeichnet sich auch durch eine chronomodulierte Therapie mit Zytostatika eine Verlängerung der Überlebensrate an, allerdings bedürfen diese Befunde einer Bestätigung durch weitere Studien. Diese ersten Ergebnisse einer Chronotherapie bei Karzinompatientinnen zeigten, dass bei morgendlicher Infusion von Cisplatin die Nebenwirkungen geringer waren bei gleichzeitiger Verlängerung des Infusionsintervalls und einer verminderten Dosis [10]. Diese Studien konnten zwar noch keine Überlegenheit in der Heilungsquote zeigen, jedoch eine deutliche Verminderung der Komplikationen, d. h. Vergrößerung der therapeutischen Breite, die bei der Behandlung mit Zytostatika eine große Rolle spielt. Folgeuntersuchungen über 5 Jahre an diesem eher kleinen Patientinnenkollektiv wiesen aber dann bereits darauf hin, dass möglicherweise auch die Überlebenszeit bei zeitspezifizierter Infusion von Cisplatin länger war als bei Nichtbeachtung der Infusionszeit der Zytostatika innerhalb eines Tages, dabei war eine leichte Überlegenheit der morgendlichen Infusion von Cisplatin zu beobachten. Interessanter Weise bewirkte der Wechsel zwischen den beiden chronotherapeutischen Ansätzen die beste Überlebenszeit, allerdings ist wegen der geringen Patientenzahl eine endgültige Folgerung nicht möglich. In der Folge haben die chronokinetisch/ chronodynamischen Studien dazu geführt, dass ambulant zu tragende Infusionspumpen mit mehreren Kanälen entwickelt wurden, mit denen es möglich war, die Arzneistoffabgabe sinusoidal zu programmieren. Neben der Möglichkeit, mit dieser chronomodulierten Infusion höhere Dosen der Zytostatika bei gleicher Toxizität applizieren zu können – und damit besserer Antitumorwirksamkeit – war es auch ein Ziel dieser Therapie, die Metastasen soweit reduzieren zu können, dass eine anschließen-

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de Resektion des Tumorgewebes möglich war. Die Überlegenheit einer chronomodulierten Therapie gegenüber einer konstanten Infusion von Zytostatika ist in der ⊡ Abb. 6 zusammengefasst. Derzeit werden zahlreiche multizentrische europäische Studien unter Leitung der EORCT (European Organisation of Rhythm Controlled Therapy) durchgeführt, mit denen eine Chronotherapie mit Zytostatika bei den verschiedensten Tumorerkrankungen mit einer konventionellen Therapie verglichen werden, um an großen Kollektiven den Stellenwert einer chronomodulierten Therapie onkologischer Erkrankungen zu validieren (Übersicht s. [6, 23]). Zusammenfassend ist festzuhalten: Die derzeit publizierten Studien weisen darauf hin, dass eine Chronotherapie mit Zytostatika – basierend auf der zugrundeliegenden Rhythmik in Genexpression, DNA-Synthese und Mitoserate des gesunden bzw. des Tumorgewebes – einen therapeutisch vielversprechenden Therapieansatz darstellt, um die Nebenwirkungen einer Zytostatikatherapie zu reduzieren, die Lebensqualität zu erhöhen, und um möglicherweise die Überlebensrate dieser Patienten zu verbessern.

Fazit für die Praxis Die bisherigen Ergebnisse der Grundlagenforschung zu Mechanismen und Regulation innerer Uhren und epidemiologischer und klinisch-chronopharmakologischer Studien zeigen, dass biologische Rhythmen das Leben und Überleben aller Lebewesen ganz wesentlich steuern und dass der Faktor „Tageszeit“ eine zunehmende Rolle in der Pharmakotherapie spielt. Sowohl die tageszeitlich unterschiedliche Applikation von Arzneimitteln als auch die tageszeitlich unterschiedliche Empfindlichkeit der Zielorgane auf Arzneimittel sind dabei zu berücksichtigen. Ebenfalls kann eine Tageszeitabhängigkeit in der Dosis-Wirkungs-Beziehung vorhanden sein. Für einige Erkrankungen lassen sich bevorzugte Tageszeitpunkte der Arzneimittelapplikation angeben, z. B. Asthma bronchiale, Hypertonie und Ulkusleiden. Es gilt, was Reil schon vor über 200 Jahren sagte:

„Wir würden unendlich mehr Gutes stiften, wenn wir mit diesen Veränderungen des Körpers die Zeit und die Dose der Medicamente in ein harmonisches Verhältnis bringen würden.“ J.C. Reil, Archiv für die Physiologie, Halle, 1796.

Korrespondierender Autor Prof. Dr. Dr. h.c. B. Lemmer Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Ruprecht-Karls-Universität, Maybachstraße 14, 68169 Mannheim E-Mail: [email protected] Interessenkonflikt: Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen.

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46. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie Call for Abstracts Vom 16. bis 19. März 2005 findet in Berlin der 46. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie statt. Kongresspräsident Prof. Dr. med. Christian Witt (Leiter Pneumologie, Charité Berlin) legt großen Wert darauf, pneumologische Forschung und angrenzende Fachgebiete auf dem Kongress umfassend darzustellen und vor allem jungen Wissenschaftlern eine breite Plattform anzubieten. Bisher gab es zwei Möglichkeiten, wissenschaftliche Arbeiten zu präsentieren; für Berlin sind nun drei Kategorien vorgesehen. Abstracts, die bis zum 26.09.2004 unter www.dgp2005.de einzureichen sind, werden von Vertretern der Sektionen und dem Kongresspräsidenten in die Kategorien „freie Vorträge“, „Kurzpräsentationen“ und „Posterbegehung“ eingeteilt. Quelle: Deutsche Gesellschaft für Pneumologie (DGP)

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