Farmakoterapia

25 lat lekwpolsce.pl

Zasady leczenia farmakologicznego dny moczanowej The principles of pharmacological treatment of gout Grzegorz Jakubiak Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu

PDF FULL-TEXT www.lekwpolsce.pl

Oddano do publikacji: 30.05.2016

Słowa kluczowe: dna moczanowa, hiperurykemia, leki hipourykemizujące, kwas moczowy. Streszczenie: Dna moczanowa jest przewlekłą chorobą zapalną stawów, spowodowaną krystalizacją moczanu sodu w płynie stawowym i tkankach miękkich. Zachorowalność wyraźnie wzrasta w krajach rozwiniętych. W przebiegu dny moczanowej może dojść także do rozwoju nefropatii i kamicy nerkowej. Hiperurykemia jest również czynnikiem ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego, otyłości, cukrzycy, hiperinsulinemii i zespołu metabolicznego. Do hiperurykemii dochodzi na skutek zwiększonej produkcji lub zmniejszonego wydalania kwasu moczowego. Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn. Jest również ważnym antyoksydantem i czynnikiem neuroprotekcyjnym. W leczeniu dny moczanowej wyróżnia się leczenie ostrego napadu dny oraz leczenie przewlekłe w okresie międzynapadowym. W leczeniu ostrego napadu dny stosuje się kolchicynę, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub glikokortykosteroidy. W leczeniu przewlekłym ważną rolę odgrywają leki zmniejszające stężenie kwasu moczowego we krwi, wśród których wyróżnia się inhibitory oksydazy ksantynowej, inhibitory transportera URAT1 (leki urykozuryczne) oraz leki urykolityczne (stosowane głównie w zespole rozpadu nowotworu). Do inhibitorów oksydazy ksantynowej należą allopurynol i febuksostat, zaś do leków urykozurycznych – probenecyd, bezbromaron, sulfinpirazon i lesinurad (zaakceptowany przez FDA 22 grudnia 2015 r.). Lekiem pierwszego wyboru jest allopurynol. Trwają badania nad nowymi lekami. Keywords: gout, hyperuricemia, urate – lowering drugs, uric acid. Abstract: Gout is an inflammatory chronic disease of joints, caused by sodium urate crystallization in synovial cavity and soft tissues. The morbidity increases in developed countries. Gouty nephropathy and nephrolithiasis may occur in some patients with gout. Hyperuricemia is also a risk factor of hypertension, obesity, hyperinsulinemia and the metabolic syndrome. Hyperuricemia is caused by overproduction or insufficient excretion of the uric acid. The uric acid is the end product of the purines metabolism. It plays also an important role as antioxidant and a neuroprotective factor. Pharmacotherapy of gout consists of the acute attacks treatment and the chronic therapy. Colchicine, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids are applied in acute gout. Urate-lowering drugs play an important role in chronic therapy. There are three groups of urate-lowering agents in clinical practice: xanthine oxidase inhibitors, URAT1 inhibitors (uricosuric medicaments) and uricolytic substances (first of all applied in tumor lysis syndrome). Allopurinol and febuxostat are representatives of xanthine oxidase inhibitors. Probenecid, benzbromarone, sulfinpyrazone and lesinurad (approved by FDA on 22 December 2015) form the group of uricosuric medications. Allopurinol is the first-line treatment. New mediacaments are tested.

6

VOL 26 NR 05’16 (300)

Farmakoterapia

lekwpolsce.pl 25 lat

Wprowadzenie Dna moczanowa jest przewlekłą chorobą, która cechuje się powtarzającymi się epizodami ostrego zapalenia stawów, spowodowanymi wytrącaniem się moczanu sodu w płynie stawowym i w błonie maziowej. W przebiegu choroby wyróżnia się 4 okresy: 1. Bezobjawowa hiperurykemia. 2. Ostry napad dny moczanowej. 3. Okres międzynapadowy. 4. Faza przewlekła, która następuje po wielu latach trwania choroby i cechuje się brakiem całkowitego ustąpienia objawów po ostatnim napadzie, trwałą destrukcją tkanek stawu oraz powstaniem guzków dnawych (duże kryształy moczanu sodu, którym towarzyszy naciek zapalny) w stawach i tkankach miękkich. W przebiegu dny moczanowej dochodzi również do krystalizacji moczanu sodu w tkance śródmiąższowej oraz świetle cewek nerkowych lub drogach moczowych, co prowadzi do niewydolności nerek i kamicy nerkowej [1]. Typową lokalizacją ostrego napadu dny moczanowej jest staw śródstopno-paliczkowy pierwszy i wówczas taki napad jest często określany mianem podagry [2]. Na dnę moczanową cierpi ok. 1-2% populacji europejskiej, a odsetek ten radykalnie się zwiększa w krajach wysokorozwiniętych, co powoduje pogorszenie jakości życia pacjentów i wzrost kosztów ponoszonych przez systemy opieki zdrowotnej państw [3]. Z badań przeprowadzonych w latach 2007-2008 w Stanach Zjednoczonych Ameryki wynika, że w populacji ogólnej 3,9% cierpi na dnę moczanową [4]. W latach 1997-2012 w Wielkiej Brytanii stwierdzono wzrost liczby osób chorujących na dnę moczanową o 63,9% [5]. Na podstawie przytoczonych danych epidemiologicznych wyraźnie widać, że dna moczaVOL 26 NR 05’16 (300)

nowa i hiperurykemia to duży i stale rosnący problem. Zatem pogłębianie wiedzy na temat patofizjologii i leczenia dny moczanowej jest istotne. Na dnę moczanową częściej chorują mężczyźni, natomiast wśród kobiet zachorowalność wzrasta po menopauzie. Częstość występowania dny moczanowej wzrasta z wiekiem (12% w grupie mężczyzn w wieku 70-79 lat vs. 3% w wieku poniżej 50 lat) [6]. Za zakres wartości referencyjnych stężenia kwasu moczowego we krwi uważa się 3-7 mg/dl [7]. Do hiperurykemii dochodzi w wyniku wzmożonej syntezy kwasu moczowego bądź zmniejszenia jego wydalania. Hiperurykemia może być również uwarunkowana monogenowo. Przykładem jest dziedziczony w sposób recesywny sprzężony z płcią zespół Lesha-Nyhana, który polega na braku lub znacznie obniżonej aktywności enzymu fosforybozylotransferazy hipoksantynowoguaninowej [8].

Rola kwasu moczowego w fizjologii i patologii Kwas moczowy w organizmie człowieka (oraz niektórych innych ssaków) jest końcowym produktem metabolizmu puryn. Powstaje z ksantyny w reakcji katalizowanej przez oksydazę ksantynową [9]. U większości ssaków kwas moczowy jest dalej metabolizowany do allantoiny w reakcji katalizowanej przez urykazę, natomiast w komórkach człowieka ten enzym nie jest syntetyzowany na skutek mutacji typu nonsens, do której doszło w procesie ewolucji ssaków naczelnych z rodziny człowiekowatych w okresie miocenu [10]. Wskutek tego zjawiska stężenie kwasu moczowego we krwi człowieka jest ok. 10-krotnie wyższe niż u większości ssaków. Bardzo interesujący jest fakt, że nieco wcześniej naczelne utraciły zdolność do 7

Farmakoterapia

syntezy witaminy C, na skutek mutacji genu kodującego oksydazę L-gulonolaktonową. Dieta naczelnych była wówczas bardzo bogata w kwas askorbinowy. W kolejnych epokach natomiast spożycie kwasu askorbinowego znacznie się zmniejszyło i wówczas doszło do znacznego zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi naczelnych [11]. Udział nerek w wydalaniu kwasu moczowego stanowi 60-70%. Ze względu na bardzo niewielki stopień wiązania z białkami osocza praktycznie cały kwas moczowy obecny we krwi ulega filtracji kłębuszkowej, zaś 90% jest zwrotnie reabsorbowane w cewkach nerkowych [12]. Do najlepiej poznanych transporterów, które biorą udział w zwrotnej reabsorpcji kwasu moczowego należą białka URAT1 (SLC22A12) oraz GLUT9 (SLC2A9), przy czym URAT1 jest zlokalizowane w błonie luminalnej, a GLUT9 w błonie podstawnobocznej komórek nabłonkowych cewek nerkowych proksymalnych [13]. Opisano też wiele innych transporterów, o mniejszym bądź jeszcze nie do końca poznanym znaczeniu [12]. Nasuwa się zatem myśl, że skoro organizm człowieka wykształcił mechanizmy, które tak skrupulatnie odpowiadają za pozostawienie w organizmie dużej części przesączonego w ciałkach nerkowych kwasu moczowego, zaś w przebiegu ewolucji średnie stężenie kwasu moczowego we krwi człowieka kilkakrotnie wzrosło, musi on pełnić również inne funkcje, a nie jest wyłącznie zbędnym końcowym produktem metabolizmu. Otóż taka hipoteza odnajduje potwierdzenie w badaniach naukowych. Kwas moczowy jest odpowiedzialny za ponad 50% pojemności antyoksydacyjnej krwi człowieka [11], a rola reaktywnych form tlenu w patogenezie wielu chorób, przede wszystkim nowotworów i chorób układu sercowo-naczyniowego jest powszechnie znana [14]. Na8

25 lat lekwpolsce.pl

leży zaznaczyć, że aby rola antyoksydacyjna kwasu moczowego była właściwie wykorzystana, jego stężenie we krwi musi być optymalne, to znaczy ani zbyt niskie, ani zbyt wysokie. Aktywność oksydazy ksantynowej przyczynia się do generacji wolnych rodników, a pacjenci z hiperurykemią wykazują większą zachorowalność na choroby układu sercowo-naczyniowego. Ponadto kwas moczowy wykazuje również działania prooksydacyjne, które w przypadku hiperurykemii zaczynają przeważać nad działaniem antyoksydacyjnym. Dawniej uważano, że hiperurykemia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jest sprawą wtórną, zaś w świetle obecnych badań hiperurykemia jest uważana za czynnik ryzyka przyczyniający się do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Uważa się również, że hiperurykemia prowadzi do otyłości, cukrzycy, hiperinsulinemii oraz zespołu metabolicznego, a w konsekwencji do ryzyka przedwczesnego zgonu [15]. Kwas moczowy wykazuje również działanie neuroprotekcyjne dzięki aktywności antyoksydacyjnej w obrębie mózgowia. Zaobserwowano, że zmniejszone stężenie kwasu moczowego we krwi koreluje ze zwiększonym ryzykiem i/lub cięższym przebiegiem chorób, takich jak choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne i choroba Alzheimera. Wykazano również, że wyższe stężenie kwasu moczowego wiąże się z mniejszym ryzykiem demencji oraz wyższym ilorazem inteligencji [16-19].

Przegląd leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego we krwi Obecnie dostępne leki hipourykemizujące pod względem farmakodynamiki można podzielić na trzy grupy: 1. Inhibitory oksydazy ksantynowej (zmniejszają syntezę kwasu moczowego). VOL 26 NR 05’16 (300)

Farmakoterapia

lekwpolsce.pl 25 lat

2. Leki urykozuryczne – inhibitory transportera URAT1 (nasilają wydalanie kwasu moczowego poprzez hamowanie jego zwrotnej reabsorpcji w kanalikach nerkowych). 3. Leki urykolityczne (preparaty rekombinowanej oksydazy moczanowej, czyli urykazy). Ad 1. Do inhibitorów oksydazy ksantynowej dostępnych w rutynowej praktyce klinicznej, również w Polsce, należą: allopurynol oraz febuksostat. Allopurynol pod względem budowy chemicznej jest analogiem purynowym, w przeciwieństwie do febuksostatu. Allopurynol jest metabolizowany do aktywnego metabolitu, oksypurynolu. Jest lekiem generalnie bezpiecznym, natomiast ok. 2% pacjentów wykazuje nadwrażliwość na tę substancję [20]. Dawka allopurynolu musi być modyfikowana u pacjentów z dysfunkcją nerek, zaś w przypadku łagodnej i umiarkowanej niewydolności nerek nie trzeba modyfikować dawki febuksostatu (wątroba odgrywa główną rolę w metabolizmie leku) [21]. Allopurynol jest dostępny na polskim rynku w dawkach 100 mg i 300 mg, zaś febuksostat – 80 mg i 120 mg. Febuksostat został zaakceptowany przez FDA do użytku klinicznego w lutym 2009 r. Co interesujące, wykazuje możliwość wiązania się zarówno z utlenioną, jak i zredukowaną cząsteczką enzymu, a to stanowi molekularne podłoże potencjalnej przewagi nad allopurynolem [20]. Inhibitory oksydazy ksantynowej zmniejszają syntezę kwasu moczowego oraz ogólne obciążenie moczanami i zwiększają stężenie lepiej rozpuszczalnych w wodzie metabolitów puryn, ksantyny i hipoksantyny. Są stosowane w celu przedłużenia okresu międzynapadowego. Warto podkreślić, że w początkowym okresie stosowania tych leków istnieje zwiększone ryzyko ostrego napadu dny z powodu dynamicznych zmian stężenia kwasu moczowe-

VOL 26 NR 05’16 (300)

go i możliwości zaburzenia równowagi złogów już obecnych w tkankach stawów [22]. Inhibicja oksydazy ksantynowej wiąże się również z działaniem kardioprotekcyjnym, zmniejszeniem stresu oksydacyjnego i nitrozacyjnego, co zapobiega peroksydacji lipidów i dysfunkcji śródbłonka [20]. W 2005 r. grupa naukowców z USA opublikowała wyniki prospektywnego, randomizowanego badania klinicznego porównującego allopurynol i febuksostat. Badanie ukończyło 760 osób, które podzielono na 3 grupy: 256 osób otrzymywało 80 mg febuksostatu, 251 osób – 120 mg febuksostatu, zaś 253 osoby – 300 mg allopurynolu. Docelowe stężenie kwasu moczowego poniżej 6 mg/dl zostało osiągnięte odpowiednio przez 53%, 62% oraz 21% osób z wymienionych grup. Badanie trwało 52 tygodnie, zaś przez pierwsze 8 tygodni pacjenci otrzymywali naproksen i kolchicynę w celu profilaktyki ostrego napadu dny. Pomiędzy 9. i 52. tygodniem podobny odsetek pacjentów potrzebował leczenia ostrego napadu dny (odpowiednio 64%, 70% i 64% w kolejnych grupach). Natomiast w okresie stosowania profilaktyki największy odsetek pacjentów, którzy doznali ostrego napadu dny wystąpił w grupie otrzymującej 120 mg febuksostatu. Redukcja wielkości guzków dnawych w kolejnych grupach wyniosła odpowiednio 83%, 66% oraz 50%. Nasuwa się zatem wniosek o większej skuteczności febuksostatu. Dane dotyczące działań niepożądanych były bardzo zbliżone we wszystkich trzech grupach [23]. Ad 2. Do leków urykozurycznych należą: benzbromaron, probenecyd, sulfinpirazon oraz lesinurad. Żaden z tych leków nie jest dostępny w rutynowej praktyce klinicznej w Polsce. Warto jednakże podkreślić, że z mechanizmu działania (wzrost stężenia kwasu moczowe9

Farmakoterapia

go w moczu) wynika, że leki te nie powinny być stosowane u pacjentów, u których ilość kwasu moczowego w dobowej zbiórce moczu już przed leczeniem jest podwyższona, ponieważ sprzyja to wystąpieniu kamicy nerkowej. W trakcie leczenia istotne jest dobre nawodnienie, ponieważ duża objętość moczu będzie zmniejszać prawdopodobieństwo krystalizacji moczanów w układzie wydalniczym [22]. 22 grudnia 2015 r. Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) dopuściła do użytku klinicznego najnowszy preparat z tej grupy farmakologicznej, który jako substancję czynną zawiera lesinurad [24]. Ad 3. Do leków urykolitycznych należą: rasburykaza oraz peglotykaza. W Polsce dostępna jest tylko rasburykaza. Preparaty rekombinowanej oksydazy moczanowej są stosowane głównie w celu profilaktyki i leczenia ostrej hiperurykemii w przebiegu chemioterapii nowotworów złośliwych. Nieleczona gwałtownie narastająca hiperurykemia w przebiegu zespołu rozpadu nowotworu prowadzi do ostrego uszkodzenia nerek. Rasburykaza ze względu na budowę polipeptydową cząsteczki leku może być stosowana tylko parenteralnie (w postaci wlewu dożylnego) [25]. Wykazano, że poza lekami, dla których działanie hipourykemizujące jest głównym działaniem farmakologicznym, niektóre leki stosowane pierwotnie wyłącznie w innych chorobach mają zdolność zmniejszania stężenia kwasu moczowego we krwi. Do tych leków należą: fenofibrat oraz losartan. Fenofibrat jest agonistą receptorów PPAR stosowanym w zaburzeniach gospodarki lipidowej. Głównym aktywnym farmakologicznie metabolitem fenofibratu jest kwas fenofibrynowy. Już w latach 80. XX stulecia zaobserwowano, że u pacjentów stosujących fe10

25 lat lekwpolsce.pl

nofibrat dochodzi do zmniejszenia urykemii. Do niedawna jednak mechanizm molekularny takiego działania nie był znany. W 2010 r. badacze z Tokio (Uetake i współpracownicy) opublikowali wyniki badań, z których wynika, że kwas fenofibrynowy jest inhibitorem transportera URAT1. Porównali także poszczególne inhibitory URAT1 i z tego porównania wynika, że najsilniejszym inhibitorem jest benzbromaron, w następnej kolejności kwas fenofibrynowy, a najsłabszym inhibitorem jest losartan [26]. Fenofibrat jest zatem wartą rozważenia możliwością terapeutyczną u pacjentów, u których dyslipidemia i hiperurykemia współistnieją. Antagoniści receptora angiotensyny II AT1 są jedną z głównych grup leków hipotensyjnych, powszechnie stosowaną we współczesnej praktyce klinicznej. Wykazano, że losartan, ale nie pozostali przedstawiciele tej grupy leków, poza swoim podstawowym mechanizmem działania wykazuje również istotny klinicznie efekt urykozuryczny [27].

Leczenie dny moczanowej W leczeniu dny moczanowej można wyróżnić leczenie ostrego napadu dny, zmierzające do zminimalizowania uciążliwych dolegliwości, oraz leczenie przewlekłe, mające na celu zapobieżenie kolejnym napadom oraz trwałej destrukcji stawów i nefropatii dnawej.

Leczenie ostrego napadu dny moczanowej Ostry napad dny moczanowej może wystąpić u pacjentów z hiperurykemią, u których w jamie stawowej i błonie maziowej stawu dochodzi do powstania kryształów moczanu sodu oraz rozwoju przeciwko nim reakcji zapalnej, która rozpoczyna się od fagocytozy kryształów przez makrofagi. Warto jednak zaznaczyć, że nie u każdej osoby z hiperurykemią dochodzi VOL 26 NR 05’16 (300)

Farmakoterapia

lekwpolsce.pl 25 lat

do zachorowania na dnę moczanową. Dokładny molekularny mechanizm wyzwalający ostry napad dny moczanowej jest jeszcze słabo poznany, natomiast podkreśla się istotną rolę interleukiny 1 jako kluczowego mediatora tego procesu. IL-1 powstaje z nieaktywnej pro-IL-1 przy udziale kompleksu białkowego syntetyzowanego w komórkach fagocytarnych, zwanego inflamasomem [6]. Podstawowymi lekami w leczeniu ostrego napadu dny moczanowej są: kolchicyna, niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz glikokortykosteroidy. Kolchicyna jest alkaloidem otrzymanym z zimowita jesiennego (Colchicum autumnale). To lek z wyboru stosowany w celu przerwania ostrego napadu dny moczanowej. Uważa się, że szybka poprawa stanu klinicznego po podaniu kolchicyny stanowi potwierdzenie ex iuvantibus, iż rozpoznanie zostało postawione słusznie. Jest to cenna uwaga tym bardziej, że pewne rozpoznanie ostrego napadu dny można postawić tylko na podstawie badania płynu stawowego, co nie zawsze jest wykonywane. Obecnie zalecany przez American College of Rheumatology schemat dawkowania kolchicyny polega na zastosowaniu dawki wstępnej 1 mg, po upływie jednej godziny 0,5 mg, zaś po upływie dwunastu godzin można ewentualnie podać kolejną dawkę 0,5 mg. W kolejnych dobach zaleca się 0,5 mg do 3 razy dziennie, aż do ustąpienia objawów [7]. Dawniej obowiązywały schematy wiążące się z zastosowaniem większej dawki leku, jednakże są dowody na to, że dawka 4,8 mg/d nie jest skuteczniejsza od 1,8 mg/d, a ryzyko działań niepożądanych jest mniejsze przy mniejszej dawce [28]. Biochemiczny efekt działania kolchicyny obejmuje inhibicję polimeryzacji tubuliny (białka tworzącego mikrotubule), a co za tym idzie inhibicję aktywacji inflamasomu NLRP3, VOL 26 NR 05’16 (300)

zahamowanie aktywności czynnika transkrypcyjnego NF-B, zmniejszenie liczby receptorów dla TNF- na powierzchni makrofagów i komórek nabłonkowych, przerwanie degranulacji mastocytów, zahamowanie produkcji wolnych rodników w odpowiedzi na kryształy moczanu sodu i wzrost stężenia cytokiny TGF-1 [29]. Niesteroidowe leki przeciwzapalne powinny być stosowane w maksymalnych dawkach, zmniejszanych wraz z ustępowaniem dolegliwości. Wybór konkretnego preparatu powinien nastąpić na podstawie oceny ryzyka sercowo-naczyniowego oraz ryzyka powikłań żołądkowo-jelitowych. Nie należy stosować kwasu acetylosalicylowego, ponieważ może spowodować wzrost urykemii [7, 21]. Glikokortykosteroidy mogą być podawane doustnie, parenteralnie lub dostawowo. Są szczególnie istotną alternatywą w razie przeciwwskazań dla kolchicyny lub NLPZ albo w razie ich nieskuteczności [21]. W 2013 r. grupa naukowców z Brazylii (Hoffmeister i współpracownicy) opublikowali interesujące wyniki badań przeprowadzonych na szczurach, u których wywołano ostry napad dny moczanowej poprzez dostawową iniekcję moczanu sodu. Otóż z tych badań wynika, że dostawowe wstrzyknięcie selektywnego antagonisty receptorów TRPV1 (receptor waniloidowy typu 1) w trakcie ostrego napadu dny moczanowej prowadzi do zmniejszenia obrzęku i bólu, obniżenia aktywności mieloperoksydazy oraz stężenia interleukiny 1 w płynie stawowym i zmniejszenia całkowitego nacieku zapalnego. Być może dalsze pogłębianie wiedzy na ten temat doprowadzi w przyszłości do tego, że receptor TRPV1 stanie się nowym punktem uchwytu w leczeniu farmakologicznym ostrego napadu dny moczanowej [30]. 11

Farmakoterapia

U chorych z częstymi napadami dny moczanowej można rozważyć również zastosowanie leków biologicznych, przeciwko Il-1 (anakinra, rylonacept, kanakinumab). Są to substancje generalnie dopuszczone przez FDA do użytku klinicznego już przed kilkoma laty, natomiast w Polsce obecnie nie są dostępne [3,7,31].

Leczenie przewlekłe Celem leczenia przewlekłego dny moczanowej jest zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi, minimalizacja prawdopodobieństwa wystąpienia kolejnego ostrego napadu choroby oraz ustąpienie guzków dnawych (tym samym zapobieżenie niewydolności nerek). Gdy u pacjenta nie stwierdza się guzków dnawych, docelowe stężenie kwasu moczowego to stężenie mniejsze niż 6 mg/dl, zaś w przypadku ich obecności – mniejsze niż 5 mg/dl [28]. Leczenie hipourykemizujące musi również odbywać się w taki sposób, aby stężenie kwasu moczowego nie było niższe niż dolny zakres wartości referencyjnych, tzn. 3 mg/dl, ze względu na wcześniej opisane funkcje neuroprotekcyjne kwasu moczowego [7]. Istotną rolę w okresie międzynapadowym dny moczanowej odgrywa modyfikacja stylu życia, obejmująca minimalizację spożycia piwa i innych napojów alkoholowych, produktów zawierających duże ilości fruktozy oraz pokarmów bogatopurynowych, takich jak mięso, podroby, owoce morza [20]. Lekiem hipourykemizującym pierwszego rzutu jest allopurynol. W razie jego nietolerancji lub nieskuteczności należy zastosować febuksostat lub lek moczanopędny, jeśli jest dostępny. Leczenie powinno się rozpocząć nie wcześniej niż kilka tygodni po ostrym napadzie dny. Dawkę należy zwiększać stopniowo. Gdy na12

25 lat lekwpolsce.pl

pady często się powtarzają, można rozważyć profilaktyczne stosowanie niewielkiej dawki kolchicyny, NLPZ lub GKS [7,28]. Ponieważ tylko u części pacjentów z hiperurykemią rozwinie się dna moczanowa, a z drugiej strony hiperurykemia stanowi czynnik ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, z punktu widzenia praktyki klinicznej nasuwa się istotne pytanie, kiedy zastosować leczenie farmakologiczne bezobjawowej hiperurykemii. Według obecnych zaleceń są to trzy sytuacje: • stężenie kwasu moczowego we krwi przekracza 12 mg/dl, • wydalanie kwasu moczowego z moczem przekracza 1100 mg/d, • istnieje zagrożenie wystąpienia zespołu rozpadu nowotworu. Lekiem pierwszego wyboru jest allopurynol [7,28]. W sytuacjach, gdy stężenie kwasu moczowego we krwi mieści się w przedziale 7-12 mg/dl decyzja o leczeniu bądź tylko obserwacji powinna być podjęta indywidualnie, na podstawie całkowitej wiedzy o pacjencie, w tym o całkowitym ryzyku sercowo-naczyniowym i chorobach współistniejących.

Leki w trakcie badań W trakcie badań klinicznych znajdują się leki zarówno o zupełnie nowej farmakodynamice, jak i substancje czynne o mechanizmie działania podobnym do już stosowanych. Obecnie badaniom klinicznym poddawane są następujące inhibitory transportera URAT1: arhalofenat, lewotofizopam, RDEA3170. Wśród leków urykolitycznych trwają badania nad pegadrikazą. W trakcie badań naukowych jest również ulodesyna (BCX4802), inhibitor fosforylazy nukleozydowej puryn, a zatem enzymu, któVOL 26 NR 05’16 (300)

Farmakoterapia

lekwpolsce.pl 25 lat

ry bierze udział w procesie katabolizmu puryn na wcześniejszym etapie niż oksydaza ksantynowa [20,32]. Inne leki, które być może staną się kolejną alternatywą w farmakoterapii dny to apremilast (inhibitor fosfodiesterazy typu 4) oraz tranilast (lek o właściwościach przeciwzapalnych i urykozurycznych) [33]. W 2013 r. pojawiło się doniesienie o odkryciu 3,4-dihydroksy-5-nitrobenzaldehydu, który być może w przyszłości stanie się nowym przedstawicielem stosowanych klinicznie inhibitorów oksydazy ksantynowej [34].

kemia często współistnieje z nadciśnieniem tętniczym i dyslipidemią. Piśmiennictwo: 1.

2.

3.

4.

5.

6.

Podsumowanie Można powiedzieć, że zaburzenia w zakresie stężenia kwasu moczowego we krwi mają wielorakie konsekwencje patofizjologiczne i dlatego to zagadnienie powinno zainteresować lekarzy wielu specjalizacji. Z naukowego punktu widzenia biochemia kwasu moczowego również jest niezwykle interesująca. Stanowi bowiem potwierdzenie wielkiej mądrości przyrody, ponieważ substancja będąca końcowym produktem metabolizmu pełni także bardzo ważne funkcje dla zdrowia człowieka, takie jak funkcja antyoksydacyjna i neuroprotekcyjna. Warto zatem pamiętać, że leczenie hipourykemizujące musi być optymalne, a nie zbyt intensywne. Szczególnie interesującą z punktu widzenia lekarzy szerokich, interdyscyplinarnych specjalności, takich jak medycyna rodzinna lub choroby wewnętrzne, wydaje się być informacja o urykozurycznym działaniu losartanu i fenofibratu. Jej uwzględnienie może skutkować takim zaplanowaniem farmakoterapii, że za pomocą jednej substancji czynnej zostaną osiągnięte dwa cele terapeutyczne, co może pozwolić na uniknięcie zbędnej polipragmazji. Tym bardziej że hiperuryVOL 26 NR 05’16 (300)

7.

8.

9.

10.

11. 12.

13.

14. 15. 16.

17.

18.

19.

20.

Rosenberg AE. Kości, stawy i nowotwory tkanek miękkich. W: Robbins patologia, red. Olszewski WT. Elsevier Urban & Partner. Wrocław 2014; 819-852. Stewart S, Dalbeth N, Vandal AC, Rome K. The first metatarsophalangeal joint in gout: a systematic review and meta-analysis. BMC Musculoskelet Disord 2016; 17(1):69. DOI: 10.1186/ s12891-016-0919-9 Raciborski F, Maślińska M, Kłak A et al. Występowanie i leczenie dny moczanowej w Polsce. Analiza, wskazania, rekomendacje. Instytut Ochrony Zdrowia w Polsce. Warszawa 2015. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Comorbidities of gout and hyperuricemia in the US general population: NHANES 2007-2008. Am J Med 2012; 125(7): 679-687. Kuo CF, Grainge MJ, Mallen C. Rising burden of gout in the UK but continuing suboptimal management: a nationwide population study. Ann Rheum Dis 2015;74(4): 661-667. Gonzalez EB. An update on the pathology and clinical management of gouty arthritis. Clin Rheumatol 2012; 31: 13-21. Zimmermann-Górska I. Dna moczanowa. W: Interna Szczeklika 2015/2016. Mały podręcznik, red. Gajewski P. Medycyna Praktyczna. Kraków 2015; 1028-1031. Doucet BP, Jegatheesan D, Burke J. Late diagnosis of LeschNyhan disease variant. BMJ Case Rep 2013. DOI:10.1136/ bcr-2013-201997 Rodwell VW. Metabolism of Purine & Pyrimidine Nucleotides. In: Harper’s Illustrated Biochemistry, 29th ed. Murray RK, Bender DA, Botham KM et al. McGraw-Hill, 2012. Kratzer JT, Lanaspa MA, Murphy MN et al. Evolutionary history and metabolic insights of ancient mammalian uricases. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111(10): 3763-3768. Álvarez-Lario B, Macarrón-Vicente J. Uric acid and evolution. Rheumatology (Oxford) 2010; 49(11): 2010-2015. Bobulescu IA, Moe OW. Renal transport of uric acid: evolving concepts and uncertainties. Adv Chronic Kidney Dis 2012; 19(6): 358-371. 13. Gustafsson D, Unwin R. The pathophysiology of hyperuricaemia and its possible relationship to cardiovascular disease, morbidity and mortality. BMC Nephrol 2013; 14:164. DOI: 10.1186/1471-2369-14-164. He F, Zuo L. Redox roles of reactive oxygen in cardiovascular diseases. Int J Mol Sci 2015; 16(11): 27770-27780. Álvarez-Lario B, Macarrón-Vicente J. Is there anything good in uric acid? Q J Med 2011; 104: 1015-1024. De Giorgi A, Fabbian F, Pala M et al. Uric acid: friend or foe? Uric acid and cognitive function “Gout kills more wise men than simple”. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015; 19: 640-646. Hong JY, Lan TY, Tang GJ et al. Gout and risk of dementia: a nationwide population-based cohort study. Arthritis Res Ther 2015; 17:139. DOI: 10.1186/s13075-015-0642-1. Meamar R, Shaabani P, Tabibian SR et al. The effects of uric acid, serum vitamin D3, and their interaction on Parkinson’s disease severity. Parkinsons Dis 2015; 2015:463483. DOI: 10.1155/2015/463483. Shen L, Ji HF. Low uric acid levels in patients with Parkinson’s disease: evidence from meta-analysis. BMJ Open 2013; 3(11): e003620. DOI: 10.1136/bmjopen-2013-003620. Gliozzi M, Malara N, Muscoli S, Mollace V. The treatment of hyperuricemia. Int J Cardiol 2016; 213: 23-27.

Całość piśmiennictwa dostępna w redakcji.

Grzegorz Jakubiak [email protected]

13