Ypozane® Nuevas perspectivas en HBP

VP900302

Monografía de producto

La salud animal es nuestra pasión

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Ypozane ® Monografía de producto

Índice

Introducción

3

1. Un fármaco específico de la próstata 1.1. El primer antiandrógeno diseñado para problemas prostáticos 1.2. Un mecanismo de acción novedoso y específico

5 5 6

2. Ypozane®: fácil de usar 2.1. Un breve periodo de administración por vía oral 2.2. Comprimidos adaptados a todas las razas caninas

9 9 10

3. Beneficios clínicos rápidos y duraderos 3.1. Rápida mejoría 3.2. Beneficios clínicos duraderos durante más de 6 meses 3.3. Intervalo entre tratamientos 3.4. Tratamiento de la prostatitis concomitante

13 13 16 19 19

4. Un excelente perfil de seguridad 4.1. Un elevado margen de seguridad 4.2. Mínimos efectos secundarios observados en perros geriátricos durante los estudios de campo 4.3. Mínimo impacto sobre el eje hipotálamo - hipófisis 4.4. Un efecto progestágeno limitado 4.5. Conservación de la capacidad reproductora 4.6. Seguridad en humanos

21 21

5. Conclusión

27

Bibliografía

28

21 22 23 23 25

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Introducción

El perro y el hombre son los dos únicos animales cuya glándula sexual accesoria masculina, la próstata, suele sufrir una enfermedad espontánea de forma habitual. Los procesos patogénicos en la próstata son comunes. La Hiperplasia Benigna de Próstata (HBP), por ejemplo, es consecuencia del envejecimiento y de la impregnación hormonal que afecta al 80% de los perros de más de 5 años.1 La HBP, a su vez, favorece el desarrollo de trastornos secundarios tales como la prostatitis. Los perros con trastornos prostáticos experimentan un malestar permanente, dificultades locomotoras, estreñimiento y disuria. Igual que ocurrió en Medicina Humana, la aparición de un nuevo medicamento antiandrógeno va a redefinir el control de los problemas prostáticos. Ypozane® es el primer tratamiento antiandrógeno registrado en Medicina Veterinaria, diseñado especialmente para el tratamiento de los problemas prostáticos. Su modo de acción, específico de la próstata, produce una marcada y rápida reducción del tamaño de la próstata y una remisión duradera de los síntomas asociados. Sencilla y de fácil administración, Ypozane® es una nueva solución no invasiva y de excelente tolerancia sistémica que preserva la función reproductora. En Virbac nos enorgullece presentar Ypozane®, el primer medicamento veterinario para la próstata. A partir de ahora, los veterinarios disponen de una solución segura y efectiva para el manejo de las enfermedades prostáticas y para la prevención de las complicaciones asociadas. Maxime Albouy, DVM Director Técnico de Ypozane® Virbac SA

3

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1. Un fármaco específico de la próstata 1.1. El primer antiandrógeno diseñado para problemas prostáticos

Ypozane®: principales características Una seguridad única • Sin tratamientos quirúrgicos en pacientes viejos • Tratamiento no invasivo • Conservación de la función reproductora / no altera la calidad del semen • Sin efectos adversos excepto un ligero y transitorio aumento en la ingestión de alimento, fácilmente manejable Eficacia demostrada • Reducción espectacular del volumen prostático • Remisión rápida y duradera de los signos clínicos • Sólo 2 tratamientos por año • Mecanismo de acción específico de la próstata • Prevención de las complicaciones secundarias Facilidad de uso

Ypozane® es un antiandrógeno novedoso, potente y seguro, específico de la próstata. Ypozane® es el candidato perfecto para el tratamiento de los trastornos prostáticos porque actúa directamente sobre los mecanismos responsables de las modificaciones sufridas por el parénquima prostático. El ingrediente activo de Ypozane® es el acetato de osaterona, un nuevo antiandrógeno creado específicamente para manejar el desafío que supone tratar una próstata hiperplásica. Un antiandrógeno, o antagonista androgénico, es cualquiera de los compuestos del grupo de los antagonistas de receptores hormonales capaz de prevenir o inhibir el efecto biológico de los andrógenos, las hormonas sexuales masculinas, sobre los tejidos del organismo que responden a su estímulo.2

Figura 1. Fórmula estructural del acetato de osaterona O

CH3

CH3

O CH3

H

CH3 O

El acetato de osaterona y su principal metabolito presentan una potente actividad antiandrogénica. Ypozane® actúa bloqueando los efectos de los andrógenos en el tejido prostático, lo que favorece la reducción de la próstata hiperplásica y la mejoría de los distintos síntomas asociados. [Figura 2].

H

H

O Cl

6-Cloro-3,20-dioxo-2-oxapregna-4,6-dien-17-il acetato

Figura 2. Visualización de la hipertrofia de próstata

• Una vez al día, 7 días, 2 veces al año Columna vertebral Arteria prostática

Aorta

Vena cava posterior Ano

Próstata

Uréter Conducto deferente

Uretra

Vejiga Pene

Testículo

4

O

5

Colon

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1.2. Un mecanismo de acción novedoso y específico

Inhibición de la penetración de la testosterona por el acetato de osaterona [Figura 4]

1.2.1 Excelente distribución en la próstata tras su administración oral Tras una rápida (Tmax: 1-2h) y completa absorción en el tracto digestivo (100%), y un efecto de primer paso en el hígado (70 % de biodisponibilidad) con la producción del metabolito principal PB-1, el acetato de osaterona difunde rápidamente hacia el tejido prostático desde el torrente circulatorio.3 El transporte de la osaterona y el PB-1 en la sangre está mediado por proteínas plasmáticas (albúmina) sin que haya interacción con otros fármacos.

El primer paso del mecanismo descrito anteriormente es la penetración de la testosterona circulante en las células prostáticas. Ypozane® inhibe la penetración de la testosterona en la próstata. En consecuencia, la concentración de andrógenos (testosterona y/o DHT) disminuye rápidamente en la próstata tras la administración de Ypozane®.7-8 Figura 4. El modo de acción específico de Ypozane®

La difusión del acetato de osaterona, y la de su principal metabolito (PB-1), desde el plasma hacia la próstata, se ha estudiado en ratas. La concentración de acetato de osaterona, y la de su principal metabolito PB-1, es dos veces superior en la próstata que en el plasma a las seis horas de una sola administración intravenosa.4 1.2.2 Inhibición de la actividad de la testosterona en la próstata Ypozane® es el único producto registrado que juega un papel importante a nivel prostático al bloquear los efectos estimulantes de los andrógenos. Ypozane® ejerce su efecto sobre las vías utilizadas por los andrógenos para causar hiperplasia y/o hipertrofia de las células prostáticas.

Papel de los andrógenos en el agrandamiento de la próstata [Figura 3] La testosterona prostática y el producto de su transformación en dihidrotestosterona (DHT) son las hormonas clave responsables de la hiperplasia benigna de próstata (HBP). El mecanismo que desemboca en la HBP empieza con la penetración de la testosterona plasmática en las células prostáticas. La testosterona se convierte entonces en DHT por acción de la enzima 5α reductasa.5 La DHT se une a los receptores de andrógenos en el citoplasma. El nuevo complejo DHT-receptor androgénico penetra en el núcleo e induce la síntesis de material celular. De ahí que se suponga que los andrógenos actúan sobre la diferenciación de las células epiteliales, pero además sobre la proliferación del tejido fibromuscular prostático,6 lo que causa la hipertrofia de la próstata. El número de receptores para andrógenos aumenta en los perros con HBP.7

Figura 3. Influencia de los andrógenos en el proceso que conduce a la hipertrofia de próstata

1. Inhibición de la entrada de testosterona



Testosterona STOP

Membrana plasmática

Menor concentración intracelular de andrógenos

Receptor DHT

Antagonismo competitivo del acetato de osaterona sobre el receptor de andrógenos [Figura 4]

Andrógenos

STOP

2. Antagonismo competitivo con el RA

Ypozane® compite también con los andrógenos naturales en las células prostáticas en la unión con los receptores para andrógenos.9 La fuerte afinidad del acetato de osaterona por los receptores de andrógenos favorece la formación de un complejo fármaco-receptor. Este nuevo complejo es estable y completamente inactivo. Por lo tanto, los genes dependientes del receptor para andrógenos no se activan y se interrumpe la síntesis de nuevo material.

Sin translocación nuclear (bloquea la actividad del RA en el núcleo)

Citoplasma ADN

Membrana del núcleo

RA: receptor de andrógeno

Testosterona plasmática Acetato de osaterona

Membrana plasmática

STOP

Receptor DHT

5-a reductasa DHT (dihidrotestosterona)

Citoplasma

STOP

Un modo de acción específico en la próstata Ypozane® bloquea el efecto de los andrógenos responsables de la HBP: • Inhibiendo la penetración de la testosterona en las células prostáticas • Inhibiendo de forma competitiva la unión de los andrógenos naturales a los receptores

Acetato de osaterona

ADN

Membrana del núcleo

Síntesis de proteínas dependiente del RA RA: receptor de andrógeno

6

7

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2. Ypozane®: fácil de usar 2.1. Un breve periodo de administración por vía oral La dosis es de 0,25 a 0,5 mg/kg de acetato de osaterona por vía oral, una vez al día, durante 7 días. Este es el régimen terapéutico óptimo para proporcionar los mejores resultados clínicos sobre la base de la farmacocinética del acetato de osaterona y su modo específico de acción en el ámbito prostático. Figura 5. Concentraciones plasmáticas de acetato de osaterona tras una sola administración

180

Comparación de los niveles de acetato de osaterona en perros tras su administración con o sin comida

Nivel plasmático de acetato de osaterona (ng/mL)

Nivel plasmático de acetato de osaterona (ng/mL)

Correlación entre la reducción del volumen prostático y la reducción de los signos clínicos Administración IV

160 140 120 100 80 60 40 20 0 0

90

Administración oral sin comida

80

Administración oral con comida

70 60 50 40 30 20 10 0

24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 360

0

24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 360

Tiempo (horas)

Tiempo (horas)

Tras una única administración, la persistencia del acetato de osaterona en el organismo es prolongada (T1/2 = 100h).3 La osaterona se elimina principalmente en las heces a través de la excreción biliar y en la orina.3-10 Las administraciones repetidas de osaterona por vía oral [Figura 6] producen una acumulación ulterior en el organismo (factor 3-4), en correlación con su larga vida media. Se mantienen concentraciones plasmáticas efectivas durante mucho tiempo tras la interrupción del tratamiento.

Figura 6. Concentraciones plasmáticas de acetato de osaterona tras administraciones repetidas

Nivel plasmático de acetato de osaterona (ng/mL)

Concentraciones plasmáticas medias tras la administración oral repetida de acetato de osaterona a 0,25 mg/kg/día 150

100

50 Media día 0 Media día 3

0

Media día 6

0

4

8

12

16

20

Tiempo (horas)

9

24

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La osaterona difunde y se acumula en el tejido prostático,4 donde ejerce su acción sobre la ruta de los andrógenos incluso a dosis bajas. La inhibición de los andrógenos en la próstata es prolongada y explica el efecto duradero del Ypozane®.

Ypozane®, comodidad de administración Tratamiento oral Un comprimido diario Breve periodo de administración, 1 semana 1 caja - 1 tratamiento

Una semana de Ypozane® por vía oral a la dosis de 0,25-0,5 mg/kg/día es suficiente para proporcionar unos beneficios clínicos rápidos y duraderos. La comodidad del breve periodo de tratamiento y la ruta oral favorecen el cumplimiento por parte del propietario y, en consecuencia, el éxito del tratamiento. 2.2. Comprimidos adaptados a todas las razas caninas Ypozane® se presenta en forma de comprimidos no fraccionables. Hay cuatro presentaciones disponibles para facilitar el tratamiento en perros de todos los tamaños. El tamaño del comprimido se ha adaptado para facilitar su administración. Así, independientemente del tamaño del perro, bastará con solo un comprimido diario de Ypozane® durante 7 días. Cada caja de Ypozane® incluye un blister de 7 comprimidos, de modo que los propietarios recuerden fácilmente el régimen terapéutico (mejor cumplimiento). Peso

Tamaño del comprimido de Ypozane®

3 a 7,5 kg

Comprimido de 1,875 mg

7,5 a 15 kg

Comprimido de 3,75 mg

15 a 30 kg

Comprimido de 7,5 mg

30 a 60 kg

Comprimido de 15 mg

Número de comprimidos diarios a administrar

1 comprimido

Figura 7. Comprimidos adaptados a todas las razas caninas

5,2 mm

7 mm

9 mm

12 mm

Pequeños comprimidos disponibles en 4 tamaños distintos

para facilitar el tratamiento de los perros de todos los tamaños.

Figura 8. Práctico envase de Ypozane®

Duración del tratamiento

7 días

Los comprimidos de Ypozane® pueden administrarse fácilmente durante las comidas, dejándolos sobre el alimento. La ausencia de interacciones farmacocinéticas de la osaterona con los alimentos se puso de relieve en un estudio realizado con 6 perros.4 La biodisponibilidad de la osaterona fue la misma cuando se administró sola o junto con la comida. De ahí que, durante la realización de los estudios clínicos, se recomendara administrar Ypozane® durante las comidas16,17 para facilitar la administración por parte del propietario. El pequeño tamaño de los comprimidos también permite administrarlos directa y fácilmente en la boca.

10

11

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3. Beneficios clínicos rápidos y duraderos

Todos los estudios descritos a continuación son estudios de eficacia en campo que siguen las BPC (Buenas Prácticas Clínicas). Los parámetros clave para la evaluación de la eficacia de los fármacos contra la HBP son la medición del volumen prostático mediante ecografía [Figura 9] y la puntuación de los signos clínicos asociados con la hiperplasia prostática.

Figura 9. Evaluación del volumen prostático mediante ecografía

3.1. Rápida mejoría Una dosis optimizada

Diámetros

La eficacia clínica de los comprimidos de acetato de osaterona ha sido documentada anteriormente en varios estudios japoneses publicados sobre la relación dosis: respuesta12-13-14-15, con un total de 92 perros estudiados.

• Altura: corte transversal • Anchura: corte transversal • Longitud: corte longitudinal Todos los diámetros se miden 3 veces

Se registró una mejoría destacada de los signos clínicos (disuria, hematuria, estreñimiento, anomalías en la marcha) y una reducción del volumen prostático (37,4% en dos semanas) a partir de la dosis de 0,25 mg/kg/día durante 7 días. Se cualificó el intervalo de dosificación entre 0,25 y 0,5 mg/kg/día de acetato de osaterona durante 7 días como el óptimo para conseguir un tratamiento efectivo de la HBP.16 Las dosis inferiores a 0,25 mg/kg/día demostraron ser menos efectivas en la reducción del tamaño prostático. En cambio, las dosis superiores no ofrecieron una mayor reducción significativa del volumen prostático [Figura 10]. Figura 10. Intervalo óptimo de dosificación Reducción del volumen prostático (día 14) 50

44,83**

% reducción del volumen prostático

45

40,36**

40 35 30

26,94*

El intervalo 0,25 – 0,5 mg/kg/día proporciona una reducción significativa del volumen prostático (> 40% respecto al basal) en dos semanas.

25 20 15 10 5 0

*, **: diferencias estadísticas significativas (p=0,003)

0,125 mg/kg/día

0,250 mg/kg/día

0,500 mg/kg/día

Dosis

13

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Una rápida mejoría de los síntomas

La rapidez de la acción de Ypozane® se evaluó en un estudio clínico de campo.16 Se reclutaron 68 perros de distintas razas a partir de las sospechas de hiperplasia benigna de próstata confirmada por ecografía. Todas las mediciones del volumen prostático fueron realizadas por el mismo experto mediante ecografía (D0, D7, D14). Parámetros evaluados en este estudio:

Figura 12. Evolución de los síntomas durante y después de la primera semana de tratamiento con Ypozane® 2,5

Puntuación clínica

Los perros con una próstata hiperplásica sufren un malestar continuado, dolor, estreñimiento y/o trastornos urinarios. Es fundamental, por lo tanto, mejorar los síntomas de estos pacientes lo antes posible.

2

Rápido inicio de acción de Ypozane®

1,5

• Reducción del volumen prostático • 27% a la semana de haber iniciado el tratamiento • 40% tras 2 semanas del inicio del tratamiento • Signos clínicos resueltos en 2 semanas

1 0,5

Signos clínicos

Volumen prostático

0

0

7

14

28

Tiempo (días)

• Descarga genital sanguinolenta no coincidente con la micción • Estreñimiento o tenesmo • Hematuria o presencia de sangre en el semen • Problemas urinarios • Incontinencia

Fórmula de Kamolpatana

Vp (cm3) =

LxWxH + 1,8 2,6

Figura 13. Reducción del tamaño prostático mediante ecografía tras 2 semanas

Cada uno se puntuó entre 0 y 3 según la intensidad y se sumaron todos para calcular la puntuación clínica

Se administró Ypozane® según lo indicado en el prospecto (0,25 mg/kg de acetato de osaterona) SID durante 7 días a 20 perros. Se detectó un inicio temprano de la acción de Ypozane® [Figuras 11, 12, 13]. • Tras sólo una semana de la primera administración, el volumen prostático había disminuido un 27% y se notaban los beneficios clínicos. Por ejemplo, la puntuación clínica sufrió una reducción brusca, de 2,0 a 0,68 en el mismo periodo. • A las 2 semanas, el tamaño prostático había disminuido un 40% y los signos clínicos casi habían desaparecido (puntuación clínica cercana a 0).

Figura 11. Evolución del volumen prostático durante y después de la 1ª semana de tratamiento con Ypozane®

D0: anchura y profundidad de la próstata

D14: anchura y profundidad de la próstata

D0: longitud de la próstata

D14: longitud de la próstata

Volumen prostático D0

Volumen prostático D7

Volumen prostático D14 40% de reducción

NB: los diámetros prostáticos se especifican en la izquierda de cada imagen ecográfica. Nótese la disminución marcada de todos los diámetros prostáticos (altura, anchura y profundidad) que causan una descompresión de los órganos circundantes y, en consecuencia, una mejoría de los síntomas asociados.

14

15

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3.2. Beneficios clínicos duraderos durante más de 6 meses Figura 15. Eficacia de un tratamiento de 1 semana con Ypozane® sobre los signos clínicos de HBP y volumen prostático durante 6 meses

La eficacia clínica a largo plazo de Ypozane® se evaluó en un estudio multicéntrico europeo (Francia, Alemania, España, Rumanía).17 Se incluyó a ciento cuarenta y dos perros que presentaban los signos clínicos habituales de HBP a los que se diagnosticó un aumento anómalo del volumen prostático mediante ecografía.

4,50

Puntuación clínica media

Figura 14. Diseño del estudio

Puntuación clínica

3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0

V2

V3

V4

D14

D60

D120

0

14

D180

Tardak® n=69 Volumen prostático

Ypozane® se utilizó siguiendo las indicaciones del prospecto (1 comprimido SID durante 7 días). El producto control, Tardak®, es un progestágeno registrado para el uso en HBP y problemas de hipersexualidad en perros en algunos países europeos. Se administró en una sola inyección intramuscular o subcutánea (acetato de delmadinona 3,0 mg/kg) siguiendo lo indicado en el prospecto francés.

60

120

180

120

180

Tiempo (días) 0

D0



V5

0

14

60

-5

Reducción del volumen prostático (%)

Perros con HBP • Signos clínicos • Confirmación ecográfica n=142

3,50

0,50

Ypozane n=73

®

V1

Ypozane® mejoró de forma espectacular el estado de los perros durante las 2 primeras semanas. Los beneficios del tratamiento duraron hasta el final del periodo de seguimiento de 6 meses.

4,00

-10 -15 -20 -25

El tratamiento con Tardak® proporcionó una mejoría similar de los signos clínicos, aunque se registró una reducción del volumen prostático significativamente menor con el paso del tiempo (p=0,0078). Ypozane® actuó más rápidamente sobre el volumen prostático (38% de reducción en las 2 primeras semanas) que Tardak® (27,6% de reducción media en las 2 primeras semanas) (p=0,002). Se mantuvo una mayor reducción del volumen prostático (40 a 50%) con Ypozane® entre los 3 y 6 meses.

-30 -35

Ypozane®

-40 -45

Tardak®

-50

p=0,0078

Ypozane® reduce el volumen prostático a largo plazo Ypozane® reduce el volumen prostático aproximadamente en un 40% a lo largo de 2 semanas, llegando al 45% respecto al inicio a los 2 meses. La reducción se mantiene hasta 6 meses, con un máximo de eficacia registrada a los 4 meses (46%).

Se evaluaron las puntuaciones clínicas y el volumen prostático como en el estudio anterior. Características de los animales

• Descarga genital sanguinolenta no coincidente con la micción: 44,4% • Estreñimiento o tenesmo: 62,7% • Hematuria o presencia de sangre en el semen: 51,4% • Problemas urinarios: 50,7% • Incontinencia: 32,4%

Figura 16. Cambio relativo en el volumen prostático tras la administración de Ypozane®

• Edad: 8,8 ± 2,9 (9 meses a 16 años) • Varias razas (pastor alemán a caniche) • Peso: 24,8 ± 14,9 kg (3,1 a 80,0 kg) • Puntuación clínica media el D0: 4,2 ± 2,4 • Volumen prostático en D0: 47,4 ± 55,6 cm3



16

Reducción del vol. prostático (%)

Frecuencia de problemas clínicos al inicio

10 0 -10 -20 -30 -40

-38,02

-38,56 -45,13

-46,01

60

120

-50 -60

0

Se cree que la fuerte y selectiva afinidad del acetato de osaterona por los receptores de andrógenos es la responsable del mantenimiento notable de la reducción del volumen prostático a lo largo del tiempo.

180

Tiempo (días) El tamaño de las burbujas es proporcional al tamaño de la próstata

17

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3.3. Intervalo entre tratamientos

Ypozane® produce una mejoría clínica duradera Como consecuencia de la reducción del volumen prostático, Ypozane proporciona un alivio rápido de los signos que se mantiene en el tiempo. Los signos desaparecen (puntuación clínica = 0) en más del 50% de los perros tratados con Ypozane® tras dos semanas. A los dos meses, la mayoría de los perros (86%) no presenta signos. En general, se observó curación clínica en el 92% de los perros que se beneficiaron del tratamiento con Ypozane®. ®

• •

En un estudio de campo que cumplió las BPC18 18 perros recibieron un tratamiento inicial con Ypozane® y, posteriormente, se realizó un seguimiento de 1 año. La necesidad de repetir el tratamiento se basó en la condición clínica de los perros y en el volumen prostático. Figura 19. Duración de la acción de Ypozane® a largo plazo 4

Beneficios clínicos rápidos y duraderos

% acumulado de curación clínica

100

100

92%

0

99%

80

100%

86%

60

45

Volumen prostático

40

3

35 30

2,5

25

2

20

1,5

15

1

10

0,5

54%

40

0

5

0

14

60

120

180

270

360

180 90

0

270

360 Días

0

Tiempo (días)

20 0



D14

D60

D120

Tiempo

D180

Figura 18. Correlación de la reducción de signos clínicos y volumen prostático a lo largo de 6 meses tras una semana de tratamiento con Ypozane® 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100

Puntuación clínica

Elevado porcentaje de curación clínica global (Puntuación clínica = 0)

Puntuación clínica

3,5

Volumen prostático (cm3)

Figura 17. Resultados clínicos de Ypozane®

La reducción del volumen prostático va paralela a la mejoría de los signos clínicos. Básicamente, Ypozane® encoge la próstata y, por tanto, mejora los síntomas clínicos al descomprimir los órganos que rodean a la glándula. Reducción del volumen de la próstata (%)

• • •

La mejoría clínica óptima tras la administración de Ypozane® se mantiene durante 6 meses. Se mantiene una reducción moderada de la expresión de los signos clínicos a partir de entonces y hasta 1 año. El volumen de la próstata aumenta de forma significativa tras los 6 meses, y a los 9 meses causa la recurrencia de los signos.

En consecuencia, debería recomendarse la repetición del tratamiento cada 6 meses para prevenir la reaparición de los síntomas en la mayoría de los perros. Intervalo entre tratamientos con Ypozane® Basándonos en la respuesta clínica y el seguimiento del tamaño prostático, se recomienda un tratamiento cada 6 meses para conseguir un control de la enfermedad sin dolor

Reducción de la valoración clínica (%)

D0

D14

D60

D120

D180

Tiempo (días)

3.4. Tratamiento de la prostatitis concomitante

Beneficios clínicos notables y duraderos

En condiciones normales, los mecanismos fisiológicos de defensa previenen la proliferación de bacterias en la próstata. En perros con HBP, estos mecanismos están alterados y la formación de quistes en la próstata predispone al crecimiento bacteriano. A menudo, la prostatitis es, por lo tanto, secundaria a la HBP.

Síntomas

Volumen prostático

• Más del 50% de los perros cura en 2 semanas • La mayoría (86%) curan en 2 meses • Un total del 92% de los perros en remisión

• 38% de reducción en 2 semanas • Casi la mitad del tamaño inicial a los 2 meses • Permanece reducido en un 38% tras 6 meses

18

En el estudio europeo de eficacia,17 11 perros mostraron signos clínicos concomitantes de prostatitis (descarga uretral purulenta, hipertermia). La combinación de Ypozane® con los antibióticos apropiados (cefalexina, amoxicilina, marbofloxacina…) produjo una remisión similar de los signos que los registrados en perros con HBP simple.

19

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Figura 20. Reducción de los signos clínicos durante 6 meses en perros con HBP y prostatitis tratados con Ypozane® combinado con antibiótico

4. Un excelente perfil de seguridad

Puntuación clínica media

5

4.1. Un elevado margen de seguridad

4 3 2 Ypozane® con antibióticos: prostatitis

1

Ypozane®: HBP sin complicaciones

0 0

14

60

120

180

Varios estudios realizados según las BPC20 determinaron la baja toxicidad del acetato de osaterona en perros tras una administración única. Por ejemplo, la DL50 se encuentra por encima de los 2.000 mg/kg en perros, muy por encima de la dosis terapéutica diaria. Se registraron pocas reacciones adversas tras administraciones repetidas21 de dosis altas de acetato de osaterona durante largos periodos de tiempo. Se estableció un índice terapéutico de 10, lo que proporciona una gran seguridad en el uso diario del producto.

Tiempo (días)

Ypozane®: elevado margen de seguridad A las dos semanas de haber iniciado el tratamiento, el 63,6% de los perros se hallaban en remisión clínica. La curación clínica se registró en el 90,8% de los perros a lo largo del periodo de observación. La reducción del volumen prostático fue similar al de los perros con HBP no complicada. Se desconoce la incidencia de las infecciones prostáticas en perros, pero se cree que la prostatitis crónica es un problema común e infradiagnosticado.19 Un quiste prostático no tratado puede transformarse en absceso prostático. Los abscesos prostáticos son difíciles y caros de tratar. La dificultad para controlar las infecciones prostática y la recurrencia de las infecciones urinarias son habituales. Ahora resulta fácil mantener la prostatitis bajo control con Ypozane® y los antibióticos apropiados.

4.2. Mínimos efectos secundarios observados en perros geriátricos durante los estudios de campo Se trató a 175 perros con Ypozane® siguiendo las instrucciones del prospecto en tres estudios clínicos de campo realizados según las BPC. La edad media de los perros era de 9 años, con un máximo de 17 años. Es decir, una población predominantemente geriátrica, teóricamente más susceptible. Los resultados globales de seguridad fueron excelentes. Sólo se registraron episodios adversos menores [Tabla 1].

La combinación de Ypozane® y antibióticos es altamente valiosa para conseguir el control eficaz de la prostatitis en perros.

Tabla 1. Frecuencia de los incidentes adversos registrados en el campo

Efectos adversos

El uso de Ypozane® está indicado en perros como prevención de las complicaciones de HBP.

Frecuencia

Consumo de alimentos incrementado

17,7%

Cambios comportamentales

5,7%

Aumento del consumo de agua

2,9%

Incidentes digestivos (vómitos, diarrea)

2,3%

1

Más sociable/afectuoso, más activo, menos excitado/agresivo, más tranquilo o, por el contrario, ansioso. 1

Todas las reacciones adversas fueron leves y transitorias. Excepto en un perro con diarrea, el tratamiento no tuvo que interrumpirse y los perros se recuperaron espontáneamente. El aumento del apetito, que fue el efecto adverso observado con mayor frecuencia, puede controlarse fácilmente regulando la cantidad de alimento administrada al animal.

20

21

Ypozane ® Monografía de producto

4.3. Mínimo impacto sobre el eje hipotálamo - hipófisis

4.4. Un efecto progestágeno limitado

Se ha evaluado la actividad mineralocorticoide de Ypozane en varios estudios en perros y ratas al tratarse de un antiandrógeno esteroide.

El acetato de osaterona ha demostrado tener actividad progestágena en conejos, lo que puede estar relacionado con su estructura esteroide.23

Ausencia de efecto mineralocorticoide

No obstante, en perros, la osaterona administrada hasta 5 veces su dosis terapéutica no produjo efecto progestágeno detectable alguno (valores hematológicos normales, respeto del equilibrio Na/K, sin agrandamiento de las mamas).25

®

El acetato de osaterona carece de actividad mineralocorticoide según los datos de la ficha de registro (conservación del equilibrio Na/K).22

Mínimos efectos sobre las rutas del cortisol y la glucosa El acetato de osaterona tiene una baja afinidad por los receptores de glucocorticoides, aproximadamente 200.000 veces inferior a la dexametasona.23 En un estudio preliminar en perros realizado en Japón,24 sólo se pudo obtener una disminución en la concentración plasmática de cortisol en el margen superior de dosificación, es decir a 0,5 mg/kg/día durante 7 días. Sin embargo, el efecto fue completamente reversible entre 1 y 6 semanas después de terminar la administración de comprimidos. En un estudio europeo más reciente realizado según las BPC25 se registró una disminución del cortisol plasmático sólo con dosis superiores a 0,5 mg/kg/día durante 10 días (es decir, por encima del régimen terapéutico del prospecto). Fue completamente reversible a los 28 días en todos los perros. Además, la prueba de estimulación con ACTH realizada al final del periodo de administración de 10 días fue normal usando las dosis del prospecto, lo que indica que no se alteró la función adrenal. Se necesitaron dosis entre 3 y 5 veces la dosis terapéutica durante 10 días para tener un impacto significativo sobre la prueba de estimulación con ACTH. No se registraron cambios en la concentración plasmática de glucosa durante este tiempo, ni incluso a dosis de 2,5 mg/kg/día durante un año.26 Además, en el estudio clínico de campo,27 los valores de glicemia se mantuvieron en los intervalos normales en los perros durante el periodo de observación de 6 meses.

De los 175 perros tratados con Ypozane® en los ensayos de eficacia, solo uno de ellos (0,6%) experimentó agrandamiento de las glándulas mamarias que revirtió de forma espontánea sin necesidad de tratamiento corrector (data on file).

4.5. Conservación de la capacidad reproductora Ypozane® no presenta actividad en los centros superiores que controlan la reproducción en los mamíferos • •

Tras la administración de Ypozane® en perros no se detectan alteraciones en la histología de la hipófisis.15 Los niveles circulantes de hormona luteinizante (LH), producida por la hipófisis, no se afectan por la administración de Ypozane® en perros.29

Ypozane® conserva la calidad del semen en los perros reproductores En un estudio sometido a las PBC30 se evaluó el impacto de tratamiento con Ypozane® (según lo especificado en el prospecto) sobre la fertilidad en perros de cría afectados por HBP. Figura 21. Diseño del estudio

18 perros con HBP

Ypozane®

• Síntomas / Volumen prostático • Semen: - concentración de esperma Seguimiento de: - % formas anormales - Motilidad

Efectos mínimos de Ypozane® sobre las rutas de los esteroides • Ausencia de acción central (hipotálamo, hipófisis) • Ligero efecto transitorio y completamente reversible sobre la concentración sanguínea de cortisol a 0,5 mg/kg • Respuesta normal a la prueba de estimulación con ACTH • Glucosa sanguínea normal Los comprimidos de acetato de osaterona NO producen una explosión inicial de efectos sistémicos indeseables como los observados con los progestágenos inyectables,28 lo que supone una gran ventaja para la seguridad en los pacientes geriátricos

22

Observación: 2 ciclos reproductivos Muestras los días 7, 14, 45, 70 y 135

El volumen prostático disminuyó un 48% respecto al inicial en 14 días

Los parámetros definitorios de la calidad del semen (motilidad, morfología y concentración de los espermatozoides) mostraron variaciones naturales entre los perros durante y después del tratamiento. No obstante, Ypozane® no produjo alteraciones en la calidad del semen a lo largo de 2 ciclos de producción de espermatozoides.

23

Ypozane ® Monografía de producto

4.6. Seguridad en humanos Figura 22. Alteraciones de la calidad del semen en perros con HBP

En humanos adultos, la osaterona es muy segura tras su administración oral (una sola administración o durante 7 días consecutivos) a dosis de hasta 20 mg.31 Las mujeres en edad fértil deberían ponerse guantes para manejar el producto. Debe mantenerse fuera del alcance de los niños. Igual que ocurre con todos los fármacos, es recomendable lavarse las manos después de manipularlos.

Hematospermia

Espermatozoide con gotita proximal

El perfil global de seguridad favorable de Ypozane® permite su amplio uso en el tratamiento de las enfermedades prostáticas caninas, incluso en los pacientes mayores. Ypozane® también puede administrarse a perros de cría puesto que conserva la calidad del semen.

1.200

70

1.000

60

% de formas anormales [m ± sem]

Concentración espermática (M/mL) [m ± sem]

Figura 23. Variaciones en los parámetros representativos de la calidad del semen en perros

800 600 400 200 0 -15

0

15

30

45

60

75

90

105 120 135

Tiempo (días)

50 40 30 20 10 0 -15

0

15

30

45

60

75

90

105 120 135

Tiempo (días)

90

% motilidad inmediata [m ± sem]

Dada la relación beneficio/riesgo de este fármaco, Ypozane® también puede utilizarse de forma preventiva en los casos asintomáticos de anomalías prostáticas (tamaño aumentado, modificación del parénquima) para reducir el riesgo de complicación por infección o el desarrollo potencial de signos clínicos.

Las variaciones durante y después del tratamiento con Ypozane® se compararon con las variaciones basales antes del tratamiento (entre D7 y D0).

80 70 60

No se detectó ningún impacto sobre la concentración de espermatozoides, formas anómalas ni la motilidad inmediata.

50 40 30 20 10 0 -15

0

15

30

45

60

75

90

105

120 135

Tiempo (días)

El impacto sobre la líbido de los perros no fue significativo (variaciones individuales normales) y los perros mostraron capacidad de cría posteriormente (registro de montas satisfactorias).

Ypozane® es el único fármaco registrado que puede usarse para tratar la HBP en perros de cría.

24

25

Ypozane ® Monografía de producto

5. Conclusión

1. Acción específica en la próstata • Inhibición competitiva de los andrógenos en las células prostáticas

5. Facilidad de uso

2. Eficacia demostrada sobre el volumen prostático

• 4 presentaciones adaptadas al peso • Una vez al día • Una semana de tratamiento • Dos veces al año

• Reducción del 40% en dos semanas tras el inicio del tratamiento • Reducción del 46% a los seis meses

Ypozane® Nuevas perspectivas en HBP • Tratamiento de la HBP en perros • Asociación con antibióticos en prostatitis

4. Tranquilidad garantizada

3. Mejoría clínica visible

• Mínimos efectos adversos • Mínimo efecto sobre las vías esteroides • Sin efecto sobre la función reproductora

• En una semana • Durante 6 meses

27

Bibiliografía 1. O’Shea J.D. Studies on the canine prostate gland: Factors influencing its size and weight. J. Comp. Pathol., 1962, 72, 321-331 2. Amann RP. Reproductive physiology and endocrinology. Current therapy in theriogenology, 2nd edition, WB Saunders Inc, Philadelphia, 532-538f 3. Data on file; Virbac study F-157.0100000-60012 4. Data on file. Internal data, Teikoku Hormone Mfg. 1994 5. Shidaifat F et al. 2004. Effect of androgen ablation on prostatic cell differentiation in dogs. Endocr. Res. 30(3). 327-334 6. J.A. Barsanti and D.R. Finco. Medical management of canine prostatic hyperplasia Current Veterinary Therapy XII. Kirk R.W. Philadelphia WB Saunders Co, 1995, 1033-1034 7. Niu Y.J. et al. 2003. Androgen and prostatic stroma. Asian J. Androl. 5(1). 19-26 8. Kondo Y. et al. Relative potency of antiandrogens with reference to intracellular testosterone in the rat prostate.The Prostate 1996, 29, 146-152 9. K. Imai et al. Effect of antiandrogen TZP-4238 (17α-acetoxy-6-chloro-2-oxapregna-4, 6-diene-3,20-dione) and related compounds on in vitro formation of androgen-receptor complex. Folia Endocrinol. 1991, 67, 1197-1210 10. Minato K. Pharmacokinetics and biliary excretion of osaterone acetate , a new steroidal antiandrogen, in dogs. Drug Metab Dispos. 2002 Feb;30(2):167-72 11. Allix V. et al. Pharmacokinetics of osaterone after repeated oral administration at 0.25 mg/kg/day for 7 days. Proceedings of the 31th World Small Animal Veterinary Congress WSAVA 2006, 834-835 12. Takezawa Y. et al. Effects of a new steroidal antiandrogen, TZP-4238 (17α-acetoxy-6-chloro-2-oxa-4, 6-pregnadiene-3, 20-dione), on spontaneously developed canine benign prostatic hyperplasia. The Prostate 1995, 27, 321-328 13. Tsutsui T et al. Regression of Prostatic Hypertrophy by Osaterone acetate in dogs. J Vet Med Sci, 62, 10, 2000, 1115-9 14. Tsutsui T et al. Effect of osaterone acetate administration on prosatic regression rate, peripheral blood hormone levels and semen quality in dogs with begnin prostatic hypertrophy. J Vet Med Sci, 63, 4, 2001, 453-6 15. Murakoshi M. Inhibitory influence of a new steroidal anti-androgen, TZP-4238, on prostatic hyperplasia in the beagle dog. Acta Pathol Jpn. 1992 Mar;42(3):151-7 16. Data on file : Virbac study F-157.0100000-60004 17. Albouy M. Treatment of benign prostatic hyperplasia with Osaterone acetate tablets. Proceedings of the 31th World Small Animal Veterinary Congress WSAVA 2006, 831-832 18. Data on file : Virbac studies F-157.010000-60015 and F-157.010000-60016 19. Verstegen J. Management of prostatic disorders. In Proceeding of the 27th World Small Animal Veterinary Congress WSAVA 2002 20. Data on file : Internal data, Teikoku Hormone Mfg 21. Data on file : Internal data, Teikoku Hormone Mfg 22. Data on file : Internal data, Teikoku Hormone Mfg: A three-month subacute oral toxicity study of TZP-4238, a therapeutic drug for prostatic hypertrophy, in Beagle Dogs 23. Mieda M et al. Antiandrogenic activity and endocrinological profile of a novel antiandrogen, TZP-4238 in the rat. Endocrine Journal 1994, 41(4), 445-452 24. Data on file: Internal data, Teikoku Hormone Mfg: The metabolic fate of antiandrogen, osaterone acetate (TZP-4238): the effects of antiandrogen TZP-4238 on corticosteroid hormone in the dog 25. Data on file : Virbac study : F-157.010000-40001 26. Data on file : Internal data, Teikoku Hormone Mfg: A 52-week chronic oral toxicity study of TZP-4238 in beagle dogs and a 13-week recovery test 27. Data on file: Virbac study: F-157.010000-60006 28. Court E. Effects of delmadinone acetate on pituitary-adrenal function, glucose tolerance and growth hormone in male dogs. Aust Vet J. 76-8, 1998, 555-9 29. S. Honma. The effects of antiandrogen TZP-4238 on plasma testosterone and LH, and steroidgenesis in rats and canine testis. Folia Endocrinol. 1995, 71, 679-694 30. Mimouni P. et al. Treatment of benign prostatic hyperplasia with Osaterone acetate tablets: a study in breeding dogs. Proceedings of the 5th Biannual EVSSAR congress, 2006, 303. 31. Phase I study of antiandrogenic agent TZP-4238 – Consecutive dose study. J. Clin. Therap. Med., 1993, 9, 2273

Ficha técnica Ypozane® 1,875 mg, Ypozane® 3,75 mg, Ypozane® 7,5 mg e Ypozane® 15 mg comprimidos para perros 1,875 mg – 3,75 mg – 7,5 mg ó 15 mg de acetato de osaterona. Indicaciones: Tratamiento de la hipertrofia benigna de próstata en perros. Contraindicaciones: Ninguna. Precauciones especiales para su uso en animales: Puede presentarse una reducción transitoria de la concentración de cortisol en plasma. En perros bajo stress o con hipoadrenocorticismo se debe implementar una monitorización adecuada. La respuesta al test de estimulación de ACTH puede verse suprimida durante algunas semanas. Utilizar con precaución en perros con historial de enfermedades hepáticas ya que la seguridad del producto en estos casos no se ha investigado por completo y ensayos clínicos han mostrado un aumento reversible de ALT y ALP. En perros con prostatitis puede ser administrado con antimicrobianos. Precauciones especiales que deberá adoptar la persona que administre el medicamento: Lavarse las manos después del uso. En caso de ingestión accidental, consulte con un médico inmediatamente y muéstrele el texto del envase o el prospecto. Una única dosis de 40 mg de acetato de osaterona en el hombre ocasiona una disminución esporádica de FSH, LH y testosterona, reversible después de 16 días sin efectos clínicos. Los estudios de laboratorio efectuados en hembras han mostrado efectos adversos graves sobre las funciones reproductoras. Las mujeres en edad fértil deben evitar el contacto con el medicamento veterinario o llevar guantes al manipularlo. Reacciones adversas: Muy frecuente: aumento transitorio del apetito. Frecuente: cambios transitorios del comportamiento (incremento o disminución de la actividad, o comportamiento más sociable). Raro: vómitos transitorios y/o diarrea, poliuria/polidipsia, letargia o síndrome de feminización incluyendo hiperplasia de la glándula mamaria. La reducción transitoria del cortisol en plasma aparece en la mayoría de los animales tratados. En los ensayos clínicos, no se interrumpió el tratamiento y todos los perros se recuperaron sin terapia específica. Uso durante la gestación o lactancia: No se aplica. Interacciones: Ninguna conocida. Posología y forma de administración: Administración oral. 0,25-0,5 mg de acetato de osaterona por Kg de peso vivo, una vez al día durante 7 días. Para 3 a 7,5 Kg de peso 1 comprimido de 1,875 mg. Para 7,5 a 15 Kg, 1 comprimido de 3,75 mg. Para 15 a 30 kg, 1 comprimido de 7,5 mg. Para 30 a 60 Kg, 1 comprimido de 15 mg. No existen datos disponibles para perros con peso inferior a 3 Kg de peso vivo. Los comprimidos se pueden administrar directamente en la boca del animal o con la comida. No se debe superar la dosis máxima. El inicio de la respuesta clínica al tratamiento se produce normalmente a las 2 semanas. La respuesta clínica persiste por lo menos 5 meses después del tratamiento. La reevaluación del veterinario debería realizarse a los 5 meses después del tratamiento o antes si se repiten los signos clínicos. La decisión de tratar de nuevo en ese momento deberá considerar el beneficio-riesgo. Si la respuesta clínica al tratamiento es considerablemente menor de la esperada, será necesaria una reevaluación del diagnóstico. Sobredosificación: El estudio de sobredosificación (con una dosis de más de 1,25 mg/Kg de peso vivo durante 10 días, repetida un mes después) no mostró efectos adversos excepto la disminución de la concentración de cortisol en plasma. Propiedades farmacológicas Grupo farmacoterapéutico: Medicamento para la hipertrofia benigna de la próstata. Código ATCvet: QG04C X. La osaterona es un esteroide antiandrógeno, que inhibe los efectos de un exceso de testosterona. Período de validez: 3 años. Conservación: no requiere condiciones especiales de conservación. Todo medicamento veterinario no utilizado o los residuos derivados del mismo deberán eliminarse de conformidad con las normativas locales. Presentaciones y nº de registro: Ypozane® 1,875 mg, caja con 7 comprimidos. EU/2/06/068/001. Ypozane® 3,75 mg, caja con 7 comprimidos. EU/2/06/ 068/002, Ypozane® 7,5 mg, caja con 7 comprimidos. EU/2/06/ 068/003, Ypozane® 15 mg, caja con 7 comprimidos. EU/2/06/068/004 VIRBAC S.A. 1ère avenue – 2065 m – LID 06516 Carros Francia. Prescripción veterinaria

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