Celowana antybiotykoterapia w oparciu o badanie MIC - nowe wyzwanie kliniczne i ekonomiczne Barbara Stefankowska, Hand-Prod

Farmakoekonomika 

część ekonomiki ochrony zdrowia



optymalizacja farmakoterapii  wybór metod postępowania umożliwiających uzyskanie - za te same pieniądze – maksymalnego efektu zdrowotnego

Analiza farmakoekonomiczna 1.

Musi uwzględniać



Koszty



Konsekwencje

2.

Musi mieć charakter porównawczy Co najmniej dwa lub więcej programów, czynników np. leków

Metody analizy farmakoekonomicznej

1.

Minimalizacja kosztów

2.

Koszt Koszt--efektywność (cost(cost-effectiveness)

3.

Koszt korzyść (cost(cost-benefit)

4.

Koszt Koszt--użyteczność (cost(cost-utility)

Koszt Koszt--efektywność (cost(cost-effectiveness)

Które z porównywanych postępowań jest efektywne kosztowo? tzn. Dla którego z nich koszt jednego sukcesu terapeutycznego jest najniższy? Ocena różnych leków stosowanych w tej samej chorobie !!!

Koszt korzyść (cost(cost-benefit) Stosunek uzyskanych korzyści do poniesionych kosztów:   

Skrócenie czasu leczenia Zmniejszenie liczby powikłań Skrócenie czasu niezdolności do pracy

Ekonomiczne aspekty antybiotykoterapii 

Koszt antybiotyków wynosi 10 10--40% kosztów wszystkich leków stosowanych w szpitalu



Do 40% antybiotyków jest stosowane niepotrzebnie



Błędy w antybiotykoterapii zwiększają ryzyko powstawania szczepów opornych



Leczenie szczepów opornych zwiększa koszty i długość hospitalizacji

Koszty pobytu w szpitalach związane z lekoopornością

Inne koszty leczenia zakażeń 

Zakażenia wtórne Absencja w pracy Leczenie ambulatoryjne



Odszkodowania płacone przez szpitale !!!

 

INNE KOSZTY „NIEMIERZALNE”  Psychiczne  Ubezpieczenia, zasiłki, itp.

Ogólna ocena szacunkowa ~ 300 billion $

WARTOŚĆ LUDZKIEGO ŻYCIA ???

Czy ciężko chory człowiek jest wart ok. 100 zł/ dziennie

Analiza farmakoekonomiczna II Etest MIC – redukcja kosztów OIT Ciprofloksacyna w leczeniu zakażeń Pseudomonas spp.

• przebadano 62 pacjentów na OIT, • wyniki metodami jakościowymi -AST wrażliwy, •Leczono Cipro; • po 3 dniach leczenia 25% - 15 pacjentów wciąż miało gorączkę; • Wyniki MIC wskazywały zredukowaną wrażliwość, chociaż MIC mieścił się w kategorii Wrażliwy

Analiza farmakoekonomiczna II Etest MIC – redukcja kosztów OIT

Konsekwencja niewiedzy – KOSZTY!!! • 15 pacjentów x 3 dni ekstra terapii = 45 dni nowej terapii • 15 pacjentów x 3 dni ekstra na OIT = 45 dni hospitalizacji • Koszty nowego antybiotyku: 45 x 120 $ = 5 400 $ • Koszty pobytu na OIT:

45 x 240 $ = 10 800 $

Całkowite koszty niewłaściwej antybiotykoterapii

Koszt Etestów 62 paski x 2 $

= 16 200 $

=

124 $

Analiza farmakoekonomiczna II Etest MIC – redukcja kosztów OIT

Konsekwencja niewiedzy – KOSZTY!!!

2008 r ?

•Koszty nowego antybiotyku: 45 x 120 $ = 5 400 $ • Koszty pobytu na OIT:

45 x 1000 $ = 45 000 $

Całkowite koszty niewłaściwej antybiotykoterapii

= 50 400 $

Koszt Etestów 62 paski x 2,5 $

= 155 $

• W pracy przebadano pacjentów z zapaleniem płuc o etiologii S. aureus; • Leczenie Va • 40 % - 25 pacjentów – brak sukcesu terapeutycznego, pomimo wrażliwości na VA in vitro • przedstawiono szczegółowo 2 pacjentów

• Koszt terapii dla każdego z nich 50 000 – 100 000 $

78 letni mężczyzna, choroba wieńcowa, nadciśnienienie, niewydolność nerek. Zapalenie płuc S. aureus 4 kursy VA , 45 dni terapii VA, ponad 130 dni na OIT

Dawka 1g /12h

MIC ≤ 0,5

71- letnia kobieta, obturacyjna choroba płuc, Zapalenie płuc S. aureus 2 kursy VA , 15 dni terapii VA, zmarła po 20 dniach

Dawka 1g /12h

MIC ≤ 0,5

Dlaczego OIT? Niewłaściwy antybiotyk ……. i co dalej???????  Zwiększenie  Zwiększenie

ryzyka zgonu

czasu hospitalizacji  Zwiększenie kosztów leczenia

Jak jest źle? „30% pacjentów

z ciężkimi zakażeniami krwi otrzymuje niewłaściwą terapię antybiotykową, w wyniku czego 62% umiera”.

Śmiertelność w wyniku właściwej i niewłaściwej antybiotykoterapii

Czym jest terapia celowana jeżeli śmiertelność przekracza 50%?

Co to jest terapia celowana? celowana? Trafienie w patogen

Etapy terapii celowanej? 1.

Identyfikacja czynnika etiologicznego

2.

Antybiogram – badanie wrażliwości jakościowo (S-I-R)

3.

Antybiogram – badanie wrażliwości ilościowo (MIC)

4.

Właściwa interpretacja PK/PD

Etapy terapii celowanej? 1.

Identyfikacja czynnika etiologicznego

Problem kliniczny Pseudomonas aeruginosa we krwi

Co dalej?

Terapia celowana dla Gram Patogen

Antybiotyk

Dawka dla ciężkiego zakażenia

Pseudomonas aeruginosa

Ceftazydym Piperacylina ± aminoglikozyd

3 x 2giv max 6 x 4 iv max

Acinetobacter baumanii

Ampicylina/sulbaktam

4 x 3g iv

Enterobacetriacae ESBL

Karbapenem Drogi moczowe: aminoglikozyd, chinolon

Stenotrophomonas maltophilia

Kotrimoksazol

2 x 960 mg

Uwaga: antybiotyk jest dobierany wg antybiogramu i wartości MIC (szczególnie istotne dla P.aeruginosa i A.baumanii)

Etapy terapii celowanej? 2.

Antybiogram – badanie wrażliwości jakościowo (S-I-R)

Antybiogram – metody rutynowe S - sukces kliniczny jest bardzo prawdopodobny; I - przy zwiększeniu dawki lub częstości podawania istnieje szansa na wyleczenie, ale sukcesu klinicznego nie możemy przewidzieć; R - sukces kliniczny jest mało realny J Antimicrob Chemother, 2001; 48, 17

Co oznaczają metody rutynowe? Metod etody y d-d i oznaczania „breakpoint „breakpoint”” – punktów odcięcia nie określają dokładnej, ilościowej wartości MIC, a jedynie umożliwiają jakościowe zaszeregowania do kategorii lekowrażliwości S-I-R, wynik ≤ lub ≥

 Wyniki ekstrapolowane systemy automatyczne - zakres 33-4 rozcieńczeń, wartość „MIC” wyliczana z algorytmów, to nie jest „dokładny” MIC , tylko jedynie zakres wartości MIC

Antybiogram – metody rutynowe      

ceftazydym imipenem piperacylina  tazobaktam tobramycyna ciprofloksacyna kolistyna Który lek wybrać?

-S -S -S -S -S -S

≤8 ≤8 ≤8 ≤8 ≤8 ≤8

nie zawsze oznacza „sukces”....

Antybiotykoterapia - niepowodzenia 1. upośledzona funkcja układu immunologicznego: - stan biologiczny, wiek, odżywienie, schorzenia współistniejące, 2. niedostępność antybiotyku w odpowiednim stężeniu w miejscu zakażenia: - zła penetracja wynikająca z właściwości antybiotyku, - zagęszczenie patogenów w miejscu zakażenia – inoculum; 3. stężenia subterapeutyczne : - niewłaściwa dawka „trafionego” antybiotyku

S-I-R dla pacjentów krytycznych?  „breakpoints’ nie są dostosowane do pacjentów w stanach krytycznych  dawkowanie i analiza skuteczności nie są oparta na pacjentach OIT Pacjenci „krytyczni” nie są pacjentami standardowymi !!!

Standaryzacja S-I-R nie ma sensu !!!

Aspekty mikrobiologiczne ≤8 = kategoria „S”  Wyniki oparte o stężenia graniczne nie

gwarantują eradykacji zakażenia

J Antimicrob Chemother, 2001; 48, 17

Etapy terapii celowanej? 3. Antybiogram – badanie wrażliwości ilościowo (MIC)

Antybiogram - metody ilościowe 

MIC - Minimal Inhibitory Concentration (μg/ml g/ml)) najmniejsze stężenie hamujące wzrost i procesy życiowe bakterii



MBC - Minimal Bactericidal Concentratio Concentration n (μg/ml g/ml)) najmniejsze stężenie bakteriobójcze (potrzebne do zabicia bakterii)

4-5 x MIC = MBC Pea F et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009-1034

Dokładny MIC? Precyzyjna wartość na skali np. 0,125 µg/ml jest dużo lepsza niż 4, nawet jeśli obie wartości leżą w kategorii wrażliwości ≤8 !!!

MIC na pasku pasku!!

„Dedicated to the rational use of antibiotics” Prof. Hans Erikson, Karolinska Institute, Sztokholm

Konfiguracja i zasada procedury Etest

Krążek - Użyteczny gradient wokół krążka wytwarza się poprzez dyfuzję. Dynamiczny, niestabilny i zmienny w czasie

Etest – stabilny gradient wzdłuż paska

Co oznacza „dokładny” MIC ? Ilościowe określenie stopnia prawdopodobieństwa sukcesu terapeutycznego !!!

Antybiogram MIC      

ceftazydym imipenem piperacylina  tazobaktam tobramycyna ciprofloksacyna kolistyna Który lek wybrać?

-1 -4 -4 -1 - 0,5 -2

Pojęcie „Breakpoint” stężenie graniczne wartości MIC - punkt odcięcia dla kategorii lekowrażliwości (S-I-R)

Pojęcie „Breakpoint” “Breakpoint” MIC - CLSI - US , - EUCAST -UE - oparte na danych PK/PD dla każdego antybiotyku i wrażliwości patogenu - S, I, R, J Antimicrob Chemother, 2001; 48, 17

Różnice w punktach „Breakpoint”

Antybiotyk

CLSI

EUCAST

Cefepim

8=S

1=S

Pip/Tazo

 64/4 = S

 16/4 = S

Imipenem

4=S

4=S J Antimicrob Chemother, 2001; 48, 17

Farmakokinetyka leku we krwi C max

Stężenie leku w surowicy (mcg/ml) (mcg/m

10 8 6

MIC 4 2 0 0

1

2

3

4

5

6

7

Czas (godziny)

8

9

10

11

12

Iloraz Breakpoint/MIC – najprostszy Indeks PK/PD

BMQ

Aktywność in vitro pod względem MIC: Antybiotyk D > C > B > E > A Oczekiwana skuteczność pod względem BMQ: Antybiotyk C > E > D > B > A

Iloraz Breakpoint/MIC – najprostszy Indeks PK/PD

Kalkulator Excel Enterobacteriaceae R I S MIC MBQ AM 0,016-256 51100158 ≥ 32 16 ≤8 4 Ampicillin 2 ≥ 128 32-64 ≤ 16 2 Mezlocillin 8 PP 0,016-256 51102158 ≥ 128 32-64 ≤ 16 1 Piperacillin 16 PENICYLINY TC 0,016-256 51102258 ≥ 128 32-64 ≤ 16 0,5 Tetracycline 32 ≥ 64 32 ≤ 16 1,5 10,7 Carbanicillin ≥ 32 16 ≤ 8 0,125 Mecillinam 64

Antybiogram BP/MIC

     

ceftazydym imipenem pip/tazo tobramycyna ciprofloksacyna kolistyna

MIC 1 4 4 1 0,5 2

BP 8 4 64/4 4 1 2

BMQ 8 1 16 4 2 1

PTc ma najwyższy indeks BMQ – największa oczekiwana skuteczność terapeutyczna

MIC - konieczny 

Ciężkie, inwazyjne zakażenia - sepsis, sepsis,

meningitidis, meningitidis, endocarditis, endocarditis, osteomielitis, osteomielitis, pneumonia; 

Immunosupresja - onkologia, hematologia, chemioterapia, noworodki;



Pacjenci OIT – stany krytyczne



Zaburzenia funkcji narządów - zmiany PK

MIC - konieczny 

Materiały klinicznie istotne – fizjologicznie jałowe 



Trudne drobnoustroje („alert(„alert-patogeny”) 



Krew, płyn m-r, BAL, tkanki

MDR

Dynamika zmian MIC w trakcie leczenia, co świadczy o narastaniu oporności 

Kontrola zakażeń szpitalnych

Podstawowe elementy badania MIC Wspólny cel dla pacjentów krytycznych

1. Wykrywanie oporności 2. Trudne drobnoustroje i antybiotyki 3. Dokładny, rzeczywisty MIC

MIC narzędzie diagnostyczne - terapeutyczne i ekonomiczne

Odpowiedni ANTYBIOTYK dla danego PACJENTA w odpowiednim CZASIE, DAWCE

i REDKCJA KOSZTÓW !!!

MIC i BMQ

dobre wskaźniki siły leku przeciwdrobnoustrojowego ale !!!  oznaczane w statycznych warunkach in vitro  nie oddzwierciedlają aktywności w warunkach dynamicznych in vivo – pacjent w stanie krytycznym  zmienność faz wzrostu patogenów,  penetracja antybiotyków do tkanek  wiązanie z białkami

Intesive Care Med. 2004, 30, 2145 Rev Infect Dis, 1983; 5, 629 J Antimicrob Chemother, 1990; 25,175

BMQ najprostszy indeks PK/PD  na tzw. pierwszy rzut  wybór leku o najlepszej oczekiwanej skuteczności Intesive Care Med. 2004, 30, 2145 Rev Infect Dis, 1983; 5, 629 J Antimicrob Chemother, 1990; 25,175

PK/PD jest bardziej skomplikowana 

Przykład Przykład:: Jeżeli dwa antybiotyki o tych samych punktach odcięcia „breakpoints” mają identyczne wartości MIC, interpretowane w obu przypadkach jako kategorie „wrażliwy wrażliwy”, ”, jeden antybiotyk może zabijać drobnoustroje szybciej niż ten drugi! drugi!

Etapy terapii celowanej? 4. Właściwa interpretacja PK/PD 

jeszcze bardziej przybliżyć prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego

Model PK / PD w OIT PK – Farmakokinetyka PD - Farmakodynamika

Model PK / PD w OIT Farmakokinetyka PK  

profil stężenia w surowicy penetracja do miejsca zakażenia

Farmakodynamika PD  

zależność od stężenia i czasu efekt poantybiotykowy (PAE) Jacobs MR Clin Microbiol Infect 2001; 7: 589-596

Model PK / PD optymalna antybiotykoterapia

• Stan ogólny, wiek • Odporność • Wydolność narządowa

Stężenie w miejscu infekcji

Anty Antybiot biotyk yk

Pacjent

PD

PK

Eradykacja patogenu Patogen Patogen MIC/MBC Wynik leczenia

Model PK / PD 

Określa optymalną dawkę, czas i sposób podawania antybiotyków



Poprawia wyniki terapii



Zapobiega rozwojowi kolonizacji i szerzeniu się wielooporności

Model PK / PD w OIT Farmakokinetyka    

absorpcja dystrybucja metabolizm eliminacja

czyli: „ to, co organizm robi z lekiem”

van Zanten, 2005

Model PK / PD Farmakokinetyka - parametry 

Stężenie maksymalne Cmax i stężenie minimalne Cmin we krwi – oznaczanie???



Objętość dystrybucji Vd –L/kg 

Dawka/stężenie

W ciężkiej sepsie Vd jest większa niż zwykle - Cmax jest niższe Pea F et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009-1034

Model PK / PD Farmakokinetyka - parametry 

Klirens leku Cl



Biologiczny okres półtrwania t0,5 Niewydolność narządowa



Dostępność biologiczna F

Pea F et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009-1034

Model PK / PD Farmakodynamika 



biochemiczny i fizjologiczny efekt działania leku odpowiedź organizmu na efekt terapeutyczny

czyli: „ to, co lek robi z organizmem” van Zanten, 2005

Farmakokinetyka leku we krwi C max

Stężenie leku w surowicy (mcg/ml) (mcg/m

10 8 6

MIC 4 2 0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Czas (godziny)

Dawka

Dawka

Farmakokinetyka leku we krwi Stężenie leku w surowicy (mcg/ml) (mcg/m

10 8 6

MIC

4

Area Under Curve (AUC)

2 0 0

1

2

3

4

5

6

7

Czas (godziny)

Dawka

8

9

10

11

12

Farmakokinetyka leku we krwi C max Stężenie leku w surowicy (mcg/ml) (mcg/m

10 8 6

Area Under Curve (AUC)

4

MIC

2

T>MIC

0 0

1

2

3

4

5

6

7

Czas (godziny)

Dawka

8

9

10

11

12

PK/PD-BP R

12

C max

8

I

6

S

4 2

MIC

0

Stężenie leku w surowicy (mcg/ml) (mcg/m

10

0

1

2

3

4

5

6

7

Czas (godziny)

8

9

10

11

12

Model PK / PD w OIT Farmakodynamika Cmax/MIC - stosunek szczytowego stężenia leku po podaniu pojedynczej dawki do MIC  AUC24/MIC - stosunek pola pod krzywą zależności zmian stężenia leku we krwi od czasu w ciągu 24 godzin  T>MIC - czas, w którym stężenie leku we krwi pozostaje powyżej MIC 

Pea F et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009-1034

Model PK / PD w OIT antybiotyki 

Time Time--dependent effects (zależnośćć od czasu) (zależnoś



Concentration dependent effects (zależność od stężenia)



Concentration dependent effects effects+++ +++ and time time--dependent effects effects+ + (zalezność od czasu i stężęnia stężęnia))

Farmakodynamiczne właściwości różnych grup antybiotyków Antybiotyki

Profil PD

Aminoglikozydy Fluorochinolony Metronidazol

Zależny od stężenia; Przedłużony efekt

Fluorochinolony Azytromycyna Tetracykliny Glikopeptydy

Zależny od stężenia wraz z zależnością czasową; Przedłużony efekt

Optymalny parametr PD Cmax/MIC

AUC24 / MIC Penicyliny Cefalosporyny Aztreonam Karbapenemy Linezolid Erytromycyna Klarytromycyna Klindamycyna TMP/SMX

Zależny od czasu; Minimalnie przedłużony efekt

Cel leczenia Zwiększyć stężenie Cmax/MIC > 10

Zwiększyć stężenie i wydłużyć czas ekspozycji AUC24 / MIC dla G- > 125 AUC24 / MIC dla G+ > 40 dla vanco 400

Wydłużyć czas ekspozycji

T > MIC

T > MIC = 100% (przynajmniej 70%) Cmin/ MIC 4-5

Clin Pharmacokinet 2006; 45 (8)

Model PK / PD w OIT zależność od czasu 

Cel: maksymalny czas powyżej MIC



Dawkowanie: powtórna wysoka dawka, skrócenie odstępów między następnym podaniem; przedłużony lub ciągły wlew



Grupa antybiotyków: β-laktamy, makrolidy, makrolidy, linezolid

Model PK / PD w OIT β-laktamy



T>MIC (% między dawkami) zapewniający stężenie hamujące  Gram (+) 40 40--50%  Gram ((-) 60 60--70%



Maksymalny efekt bójczy dla T>MIC ≈100%



Prawidłowa funkcja neutrofili zwiększa T>MIC o 5 5--10%

Model PK / PD w OIT β-laktamy

Stężenie [μg/mL]

Cmax MIC

T > MIC

Czas [h]

Dawka

Dawka

Zakażenia wielobakteryjne Stężenie antybiotyku

Drobnoustrój A (MIC 8.0 mg/l)

8.0

Drobnoustrój B (MIC 4.0 mg/l)

4.0

Drobnoustrój C (MIC 0.5 mg/l) 0.0

Kolejna dawka antybiotyku

czas

Leczenie wewnątrzszpitalnego zapalenia płuc cefotaksymem 

W badaniu stosowano: bolus 1g i wlew ciągły 2g/dobę stężenie leku w surowicy było 55-krotnie wyższe niż MIC 

dawkowanie standardowe tj. 1 g co 8 h stężenie leku w surowicy jest równe MIC



Van Zanten, BrJClinPharmacol, 2005

Leczenie wewnątrzszpitalnego zapalenia płuc cefotaksymem Randomizowane prospektywne badanie 93 chorych  46 chorych - 1g co 8 g  47 chorych 1 g a następnie wlew 2g/24 

Wydłużenie T>MIC oraz wyższe C/MIC w grupie z wlewem ciągłym Van Zanten, BrJClinPharmacol, 2007

0,5

-

------------

Model PK / PD w OIT meropenem

Drusano GL Clin Infect Dis 2003; 36 Suppl: 42-50

Model PK / PD w OIT zależność od stężęnia 

Cel: maksymalny iloraz Cmax / MIC



Dawkowanie: jednorazowa wysoka dawka



Grupa antybiotyków: aminoglikozydy

Model PK / PD w OIT aminoglikozydy 

Skuteczność można określić ilorazem maksymalnych stężeń we krwi do MIC



Współczynnik Cmax/MIC powinien być ≥10



Dobry efekt poantybiotykowy



Ryzyko toksyczności zmniejszone poprzez podaż całkowitej dawki w pojedynczym podaniu

Model PK / PD w OIT aminoglikozydy -

wychwytywane przez komórki penetracja śródkomórkowa - toksyczność pojedyncza dawka dobowa - mniejsza toksyczność stężenie przed kolejną dawką - Ctrough PAE po eksopzycji wzrost aktywności leukocytarnej - PALE w przypadku neutropenii spadek aktywności - wzrost Cmax i razem z beta-laktamami (wydłużony PAE)

Clin Infect Dis 1997, 24, 796 Drugs, 2001, 61, 163 J Antimicrob Chemother 1996, 37, 645

Model PK / PD w OIT aminoglikozydy

Model PK / PD w OIT aminoglikozydy

Moore RD et al. J Infect Dis 1987; 155: 93-96

Model PK / PD w OIT

zależność od czasu i stężęnia 

Cel: maksymalny iloraz AUC/MIC



Dawkowanie: wysoka dawka leku o długim t0,5 lub zwiększenie częstości podawania



Grupa antybiotyków: fluorochinolony, fluorochinolony, wankomycyna

Model PK / PD w OIT fluorochinolony 

AUC/MIC 25 25--30 infekcje o małym nasileniu i prawidłowa odporność



AUC/MIC 40 zakażenia Gram (+)



AUC/MIC 125 ciężkie zakażenie i/lub zaburzenia odporności



AUC/MIC 125 125--500 zakażenia Gram ((-)

Model PK / PD w OIT fluorochinolony

Wartości AUC24 / MIC a szybkość eradykacji 





> 125 beta beta--laktamy, chinolony chinolony:: eradykacja 7 dni; > 250 chinolony chinolony:: eradykacja 1-2 dni; < 125 wysokie ryzyko selekcji szczepów opornych „AUIC i MIC potrzebne dla każdego pacjenta OIT oraz w przypadkach niepowodzeń”

Model PK / PD w OIT fluorochinolony

Hyatt JM, Schentag JJ Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21 Suppl: 9-11

Model PK / PD w OIT antybiotyki

Indeksy BMQ i PK/PD

( Evans el al 1992 )

100

T > MIC

ln

(Turnidge 1998)

Indeksy PK/PD Kalkulator Excel %T>MIC Vd (L) 21,7

t1/2 2,5

Dose (mg) 1000

MIC 4

DI 12

AUC/MIC Vd (L) 91

t1/2 3,3

Dose (mg) 500

MIC 1

DI % Protein Bound FREE AUC/MIC 12 10% 47

%T>MIC 73

Pharmacokinetic parameters in critically ill patients Vd (L/kg) Cefepime 0.31 (0.1) Piperacillin/Tazobactam*0.31 (0.1) Imipenem/Cilastatin** 0.4 (0.23) Meropenem 0.27 (0.1) Ciprofloxacin 1.3 (0.5) Gatifloxacin*** 1.2 (0.3) Data reported as mean (SD) * Pharmacokinetics for piperacillin ** Pharmacokinetics for imipenem *** Pharmacokinetics for levofloxacin

ke (hr-1) 0.28 (0.58) 0.46 (0.33) 0.46 (0.36) 0.28 (0.58) 0.21(0.35) 0.09 (0.41)

t1/2 (hrs) Reference 2.5 (1.2) (Lipman et al. , 1999) 1.5 (2.1) (Shikuma et al. , 1990) 1.5 (1.9) (McKindley et al. , 2.5 (1.2) (Kitzes-Cohen et al. , 3.3 (2) (Lipman et al. , 1998) 8 (1.7) (Rebuck et al. , 2002)

Terapia celowana osiągnęła cel PK/PD, gdy wartości BMQ były 3-6 Mohr, J. et al. (2004)

Pharmacokinetic/Pharmacodynamic modeling can help guide targeted antimicrobial therapy for nosocomial gram-negative infectious in critically ill patients. DMID 48: 125 – 130.

 19 pacjentów w stanie krytycznym z zakażeniami szpitalnymi pałeczkami Gram (-)  Antybiotyki dawkowano w oparciu o matematyczny model farmakodynamiczny ( PD ), który uwzględnia te zmieniające się parametry kinetyczne.

• Terapia empiryczna nie osiągnęła celu PK/PD - 16/19 - szczepy niewrażliwe - 8/16

- MIC w punkcie breakpoint – 6/8

• Terapia celowana MIC – osiągnęła cele PK/PD – 18/19 monoterapia – 8/19 - terapia skojarzona – 11/19 -

• Sukces kliniczny – 17/19

Skuteczność terapii celowanej PK/PD

Klinicyści – proście o MIC i BMQ

Wszystko w Waszych rękach !!!

Model PK / PD leki przeciwgrzybicze  Triazole

 AUC/MIC

 Polieny

 Cmax/MIC

 Flucytozyna

T

 Echinokandyny

> MIC  Cmax/MIC

Memorial Herman Hospital, Houston •Kliniczny Szpital Uniwersytetu Texas - 3 stopnia, • 700 łóżek; • Centrum urazowe 1 stopnia • Kliniki i Oddziały: -Transplantologia (nerki, wątroba) - Kardiologia, - Onkologia - Pediatryczny - Noworodkowy - Centrum Oparzeniowe - 75 łóżek OIT

Memorial Herman Hospital, Houston •Liczba wykonywanych posiewów/rok = 178 000; • Liczna badań lekowrażliwości AST/rok= 35 000 • Antybiotyki (18) x AST izolaty/rok = 630 000; • Liczba badań lekowrażliwości AST na OIT/rok = 7 000; • Liczba badań lekowrażliwości na OIT z materiałów „krytycznych” – krew, płyn m-r, BAL, tkanki/rok = ~ 1800 • Liczba Etest MIC - 6 antybiotyków na 1 izolat = ~ 10 800

Procedury OIT - Cele • Ocena terapii emirycznej; • Celowana antybiotykoterapia – wybór antybiotyku, jego dawki i czasu leczenia w oparciu o MIC i PK/PD; • Porównanie rutynowych metod AST z badaniem dokładnego MIC; • Porównanie wpływu badania MIC na sukces kliniczny, koszty leku i inne wtórne koszty – analiza farmakoekonomiczna

Procedury OIT - Metody  Materiały z: Zakażenia krwi, zapalenia płuc, zakażenia wewnątrzbrzuszne;  Etest MIC antybiogram dla wsztystkich pałeczek Gram (-) i ziarniaków Gram (+);  Normalna procedura AST dla innych;  Pacjenci OIT – konsultacja z farmakologiem klinicznym – prowadzenie celowanej antybiotykoterapii w oparciu o MIC i PK/PD

MIC Antybiogram dla Gram (-)

MIC Antybiogram dla Gram (+)

Przypadek OIT – Zapalenie płuc I •

72 letni mężczyzna, trudności z oddychaniem, przewlekła obturacyjna choroba płuc, olbrzymia nadwaga, 220 kg; • przyjęty na OIT z diagnozą zapalenia płuc • leczenie początkowe levofloxacin 500 mg Ivqd • z plwociny wyhodowano P. aeruginosa, śluzowe • terapię zmieniono na cefepime 2 gm IV q8h + tobramycin 640 mg IV qd • planowane leczenie na OIT 2 tygodnie LUB ?

Przypadek OIT – Zapalenie płuc II - LUB Oznaczenie rzeczywistego MIC dla kluczowych antybiotyków,

Jakie wskazówki dają te wyniki?

Wzór na obliczenie AUC24 / MIC dla ciprofloksacyny

Wykonano swoisty profil PK/PD dla tego pacjenta

Przypadek OIT – Zapalenie płuc III -

Terapia celowana – Ciprofoxacin MIC 0,125, AUC24 / MIC>125, dawka 750 mg doustnie, 2 razy dziennie;

- Wynik mikrobiologiczny – ujemny posiew plwociny po 8 dniach na Cipro - Wynik kliniczny – całkowite wyleczenie zapalenia płuc -

-

Koszty – Cefepime i Tobramycin ~ 100 $ dziennie 14 dni = ~ 1400 $ Ciprofloxacin wraz z monitorowaniem leku = ~ 6 $ dziennie 14 dni = ~ 84 $ Oszczędności – Koszty leku = 1316 $ + czas pobytu na OIT skrócony o co najmniej 5 dni = ~ 5000 $.

Razem >6000 $

Kwestia Kosztów??? 1 pasek Leki przecibakteryjne – 11-13 zł Leki przeciwgrzybicze – 18 zł

Kwestia Kosztów??? • 5 materiałów x 5 antybiotyków = 250 – 300 zł/dzień

versus 3000 zł OIT (NFZ)

Algorytm AST

Uniwersytet Texas, dr Audrey Wanger MATERIAŁ TLENOWE ICU i próbki Pseudomonas Gram(-)niefermentującekrytyczne Enterobacteriaceae (inne) Staphylococci Enterococci

WYBREDNE Beztlenowce Haemophilus, Neiseria Pneumococci & Streptococci Śluzowe, Pseudomonas/NF Grzyby (drożdże i pleśnie) Szybko rosnące mykobakterie Patogeny oportunistycze

Enterobacteriaceae (głównie mocze) Bulion mikrorozcieńcze nie (Pasco) Vitek

ETEST ESBL VRE, GISA

Alarmy, wątpliwe wyniki lub brak wzrostu

VRS VRE PRP

Krążkowo-dyfuzyjna

Staphylococci (CNS) Enterococci ( mocze) Pneumococci (układ oddechowy)

Algorytm AST Pacjenci OIT Uniwersytet Texas, dr Audrey Wanger Pacjenci OIT Pulmonologia Transplantologia Oparzenia Noworodki Chirurgia Hematologia

Przechować wszystkie izolaty

AST Metody rutynowe

Materiały krytyczne

Krew, PMR Tkanki, BAL, płyny jałowe, kości

Konsultacja z klinicystą i farmakologiem

ETEST OIT antybiogram ETEST MIC PK/PD

Algorytm AST Gram ujemne Uniwersytet Texas, dr Audrey Wanger Enterobacteriaceae (głównie mocze)

Enterobacteriaceae (inne) Gram ujemne niefermentujące Pseudomonas, Acinetobacter, S. maltophilia

Bulion mikrorozcieńczenie (Pasco)

Vitek

ESBL

MATERIAŁ ICU i próbki krytyczne

Kolonie Śluzowe , Biofilm - Mukowiscydoza

ETEST Alarmy, wątpliwe wyniki lub brak wzrostu

!!!!

Wykrywanie oporności G(-) ESBL Jeśli ESBL+ - antybiotyki z wyboru – karbapenemy, - ale w oparciu o badanie MIC!!!! ????? MBL !!!

• Alternatywny panel MIC – Chinolony, Aminoglikozydy, Trim/Sulfa;

Wykrywanie oporności Trudne antybiotyki - Niestabilne cefalosporyny, imipenem, aztreonam Metody mikrorozcieńczeniowe mikrorozcieńczeniowe,, oraz systemy automatyczne: automatyczne: 

fałszywa oporność

dla antybiotybiotyków niestabilnych:

Trudne drobnoustroje G (-) nie-fermentujące Metody rutynowe  Ograniczenia w wykrywaniu z powodu:  oporności niskiego stopnia  niskiego inokulum  opóźnionej ekspresji oporności  wczesny odczyt – fałszywa wrażliwość

konieczność odczytu po 48h !!!

Algorytm AST G(-) niefermentujące Uniwersytet Texas, dr Audrey Wanger

Ps. aeruginosa, B. cepacia, Acinetobacter sp..

Ceftazidime Cefepime Gatifloxacin Tobramycin Pip/Tazo Imipenem Minocycline

S. maltophilia

Cefepime Gatifloxacin Ceftazidime Trim/Sulfa

ETEST

Pseudomonas aeruginosa

w a r toś ć M IC

Wartości MIC dla meropenemu i imipenemu oznaczone za pomocą Etestu 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0

MEROPENEM IMIPENEM

1

2

3

4

5

6

liczba badań

7

8

9

Acinetobacter baumannii Wartości MIC dla meropenemu i imipenemu oznaczone za pomocą Etest

wartość MIC

5 4 3

MEROPENEM

2

IMIPENEM

1 0 1

3

5

7

9

11

liczba bada ń

13

15

17

19

Przypadek Polski – Pierwszy szczep VISA 2000 Centrum Onkologii Warszawa - mężczyzna z nowotworem żołądka

- Wielokrotne posiewy krwi – MRSA (+); - leczenie Vancomycin i Teicoplanin – wiele tygodni

KOSZTY !!!! ?????

Metody rutynowe - wyniki Wrażliwy

- oznaczono MIC metodą Etest = 4 - VISA? - terapię zmieniono na Sinercid - uzyskano eradykację MRSA i sukces kliniczny

Problemy z MIC Wankomycyny, a Leczenie Bakteriemii MRSA Badaniem objęto wyniki kliniczne i mikrobiologiczne 30 pacjentów - MRSA bakteriemia odzwierciedlała oporność na VA - Znaczący związek pomiędzy niepowodzeniem terapii a MIC

MIC ≤0,5 = 55,6%; MIC 1-2 = 9,5% wyleczonych pacjentów

Niepowodzenia terapetyczne dla MIC w kategorii CLSI – wrażliwy 1. Ukryta obniżona wrażliwość na glikopeptydy (hVISA/VISA) Metody rutynowe, a nawet referencyjna CLSI nie wykrywają obniżonej wrażliwości

oporności niskiego stopnia, opóźnionej ekspresji

Wykrywanie oporności

hVISA/VISA „ najbardziej dokładną metodą badania wrażliwości na VA dla Staphylococci są nieautomatyczne metody MIC (mikrorozcieńczenie w bulionie, rozcieńczenie w agarze lub dyfuzja gradientu do agaru), w których to metodach inkubacja musi trwać pełne 24 godziny potwierdzenie po 48 godz.”. Morbidity and Mortality Weekly Report, April 23, 2004:53(15)

Niepowodzenia terapetyczne dla MIC w kategorii CLSI – wrażliwy

2. Zła farmakokinetyka VA

Model PK / PD w OIT wankomycyna 

Indukuje efekt poantybiotykowy



Właściwości PD wspólne dla aminoglikozydów i β-laktamów



Trudność w ustaleniu odpowiedniego dawkowania



Postulowane stężenie > 20 μg/ml

Model PK / PD w OIT wankomycyna  Niekorzystny PK/PD – Wiązanie z białkami – Zła penetracja do tkanek – Toksyczność

Model PK / PD w OIT wankomycyna • AUC/MIC > 400 i C/MIC 10 • Stężenie we krwi 15-20g/mL – skuteczne przy MIC = 2 g/mL (2g leku) • W płucach stężenie sięga 20-30% stężenia we krwi • Dawki 1g co 12 godzin są niewystarczające Moise-Broder PA et al. ClinPharmacokinet 2004 Hidayat LK et al.ArchInternMed 2006

MRSA Wielkość wartości AUC w zależności od wielkości MIC i obecności wolnej wankomycyny w surowicy 30

wysokie wartości AUIC 24 dla wankomycyny wobec MRSA są konieczne ze względu na tolerancję na antybiotyk

Eradykacja AUIC ≤ 866 - 39% AUIC > 866 - 80%

10

1,0 0

AUIC = 38

MIC 4

AUIC = 153

MIC 1 12 godz.

Wykrywanie oporności •

Jeśli VRE, VISA, VRS - antybiotyk z wyboru Linezolid ????? badanie MIC !!!

• Alternatywny panel MIC Rifampicyna, Gatifloksacyna, Gentamycyna

Wykrywanie oporności • • Rozkład wartości MIC VA, TP, LZ

Przypadek OIT

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych związane z przetoką 7 – miesięczne niemowle, w płynie m-r Psedomonas aeruginosa

MIC Antybiogram bezpośrednio z materiału (płyn m-r) • 6 kluczowych antybiotyków; • MIC po 1 dniu

•Ratowanie życia !!!

- wartość 0,19 gwarantuje uzyskanie celu PK/PD – wymagane stężenie w PMR - 10xMIC, - w tym przypadku stężenie w PMR wynosi 10, a więc 52xMIC Pacjent leczony Meropenemem, zakażenie wyleczone w 1 tydzień

Propozycje dawkowania w ciężkich zakażeniach  Gentamycyna, Gentamycyna,

Tobramycyna 7 mg/kg  Amikacyna 25 25--30 mg/kg  Imipenem 4 x 0,5-1,0 g (wlew 3h)  Meropenem 3 x 1,0 g (wlew 3h)  Wankomycyna 15 mg/kg dawka wstępna, następnie 40 40--50 mg/kg ciągły wlew

Propozycje dawkowania w ciężkich zakażeniach 

Ceftazydym Ceftazydym,, Cefepim 30 mg/kg dawka wstępna wlew (0 (0,5h), następnie 80 80--90 mg/kg/ mg/kg/24 24h h ciągły wlew



Cefotaksym 1,0 g bolus, nastepnie 2,0-4,0 g/ g/24 24h h ciągły wlew



Pip/Taz Pip/ Taz 4 x 4,5 g (wlew 3h)



Ciprofloksacyna 3 x 400 mg (wlew 30min) 30min)

WHO a dawkowanie 

DDD DDD-- może być stosowana do określenia zużycia antybiotyków w typowych oddziałach szpitalnych lub w skali całego szpitala.



DDD nie może być stosowana dla OIT i oddziałów pediatrycznych ! ! ! wg WHO – Heczko, Wójkowska-Mach „ Zakażenia szpitalne - Podręcznik dla zespołów kontroli zakażeń” PZWL 2009

MIC narzędzie

diagnostyczne, terapeutyczne i ekonomiczne

Odpowiedni ANTYBIOTYK dla danego PACJENTA w odpowiednim CZASIE, DAWCE

i REDUKCJA KOSZTÓW !!!

Kwestia Kosztów??? Nie pozwólmy, aby badanie MIC było sprawą kosztów, bo NIE JEST !!!

Zespół ekspertów  Klinicysta z OIT  Mikrobiolog kliniczny  Farmakolog kliniczny !!! • Specjalista chorób zakaźnych • Komitet ds. Zakażeń • Komitet Terapeutyczny Cele:

- Leczenie w oparciu o MIC i PK/PD - Analiza wyleczeń/niepowodzeń - Monitorowanie wyników leczenia - Oszczędności !!!

Zespół ekspertów  Klinicysta z OIT  Mikrobiolog kliniczny  Farmakolog kliniczny !!! • Specjalista chorób zakaźnych • Komitet ds. Zakażeń • Komitet teraputyczny

Współpraca i jeszcze raz współpraca = 90% sukcesu