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Osteoimmunologie

Vitamin D und Immunsystem E. Husar-Memmer; J. Zwerina Ludwig Boltzmann Institut für Osteologie am Hanusch Krankenhaus der WGKK und AUVA, Unfallkrankenhaus Meidling, 1. Medizinische Abteilung, Hanusch Krankenhaus, Wien, Österreich

Schlüsselwörter Vitamin D, Osteoimmunologie, rheumatoide Arthritis

Zusammenfassung Vitamin D ist ein essenzieller Mitspieler im Knochenstoffwechsel und notwendig für eine physiologische Knochenmineralisation. In den vergangenen Jahren wurden aber auch wichtige Erkenntnisse über die Rolle von Vitamin D im Immunsystem gewonnen. Vitamin D kann die Entwicklung und Funktion der unspezifischen und spezifischen Abwehr beeinflussen. So fördert Vitamin D die Produktion von antimikrobiellen Peptiden wie dem Cathelicidin. Auch die T-Zell-Entwicklung kann in experimentellen Systemen durch Vitamin D signifikant beeinflusst werden. Ein Vitamin-D-Mangel wird sowohl mit Abwehrschwäche als auch Anfälligkeit für die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang gebracht. Prospektive Studien zeigten eine Assoziation von wenig Sonnenexposition oder reduzierter Vitamin-D-

Korrespondenzadresse Dr. Emma Husar-Memmer Ludwig Boltzmann Institut für Osteologie am Hanusch Krankenhaus der WGKK und AUVA Unfallkrankenhaus Meidling, 1. Medizinische Abteilung Hanusch Krankenhaus, Wien, Österreich Tel.: +43 (1) 91 021-85 730, Fas: +43 (1) 91 021-85 629 E-Mail: [email protected]

Die Rolle von Vitamin D als Regulator des Kalziumhaushaltes und des Knochenstoffwechsels ist sowohl experimentell als auch klinisch gut dokumentiert und belegt. Die Entdeckung des Vitamin-D-Rezeptors (VDR) und das Auffinden eben dieses Rezeptors in Zellen fernab von jenen, die bekanntermaßen an der Metabolisierung von Vitamin D beteiligt sind, legte bald die Vermutung nahe, dass es mehr als die üblichen Erfolgsorgane wie Knochen und Niere geben müsse. Studien der vergangenen Jahre

Zufuhr und der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wie der Multiplen Sklerose. Im Gegensatz zu diesen experimentellen Studien und klinischen Beobachtungen ist allerdings unklar, ob eine therapeutische Beeinflussung des Vitamin-D-Stoffwechsels positive Effekte auf die vorgenannten Erkrankungen hat oder diese sogar verhindern kann. Randomisierte kontrollierte Studien zur Prophylaxe von Atemwegsinfektionen mit Vitamin D bei gesunden Erwachsenen haben großteils negative Ergebnisse gezeigt. Ob sich eine Vitamin-D-Gabe, abgesehen von Effekten auf den Knochenstoffwechsel, positiv auf Autoimmunerkrankungen wie die rheumatoide Arthritis oder Multiple Sklerose auswirkt, ist bisher nicht ausreichend untersucht.

Keywords Vitamin D, arthritis

osteoimmunology,

rheumatoid

Vitamin D and the immune system Osteologie 2014; 23: 189–194 eingereicht: 29. Juli 2014 angenommen: 5. August 2014

zeigen signifikante Einflüsse von Vitamin D auf Nervensystem, Immunsystem, Kreislaufsystem sowie auf Zellteilung- und Wachstum (1). In dieser Übersicht wird auf einige Wirkungen des Vitamin-D-Systems auf das Immunsystem eingegangen.

Vitamin D Vitamin D ist ein fettlösliches Vitamin und wird aufgrund seines Aufbaus zur Familie

Summary Vitamin D is essential for physiological mineralization of bone. In the past years, an important role for vitamin D in the immune system was suggested. Vitamin D influences innate and adaptive immunity on multiple levels. For instance, vitamin D enhances production of antimicrobial peptides such as cathelicidin, which may be important for antituberculostatic actions of vitamin D. Also, vitamin D significantly alters T cell polarization in experimental systems. Vitamin D deficiency is associated with susceptibility to respiratory infections but also development of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis or multiple sclerosis. Prospective observational studies showed an association of reduced sun exposure or vitamin D intake with development of autoimmune disorders. In contrast to observational studies and experimental evidence, it remains unclear whether therapy with vitamin D can actually influence the aforementioned diseases. Recent evidence does not suggest significant protection from respiratory tract infections in otherwise healthy adults upon vitamin D supplementation. Also, we do not know if vitamin D can positively influence autoimmune disorders such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis apart from bone metabolism.

der Steroidhormone gezählt. Die endogene Produktion beginnt in der Leber, wo aus Cholesterol 7-Dehydrocholesterol entsteht. 7-Dehydrocholesterol gelangt in die Haut und wird dort unter UV-B-Strahlung in Cholecalciferol umgewandelt. Cholecalciferol wird in die Leber zurücktransportiert, wo es durch die Vitamin-D-25-Hydroxylase in 25-Hydroxycholecalciferol (25[OH]D3 bzw. Calcidiol) umgewandelt wird. Denselben Weg beschreitet auch exogen aufgenommenes Chole-

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calciferol aus der Nahrung. Über den Blutstrom gelangt Calcidiol in die Niere, wo die 25-Hydroxyvitamin-D3-1α-Hydroxylase daraus die aktiv hormonell wirksame Form 1α,25-Dihydroxycholecalciferol (1α,25[OH]2D3, Calcitriol) durch Hydroxylierung macht. Die 1α-Hydroxylase wurde mittlerweile auch in der Haut, in Immunzellen, Knochenzellen und anderen Geweben identifiziert, was wahrscheinlich in Zusammenhang mit extraskelettalen Wirkungen von Vitamin D steht. Während die Serumwerte von 25Hydroxycholecalciferol in Abhängigkeit von der UV-B-Exposition und der Nahrungszufuhr variieren können, unterliegen jene von Calcitriol einer strikten Beschränkung, abhängig von den jeweiligen Konzentrationen von Parathormon, Kalzium und Phosphat (2). Bei einem Calcitriolüberschuss wird durch 25-Hydroxyvitamin-D-24-Hydroxylase 25(OH)D3 zum biologisch kaum aktiven Metaboliten 24,25-(OH)2D3 hydroxyliert (3). Calcitriol reguliert die Aufnahme von renalem Kalzium und Phosphat, steigert die intestinale Kalziumresorption und ist essenziell für eine physiologische Knochenmineralisation. Calcitriol wirkt größtenteils über genomische Effekte, die durch den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) vermittelt werden. Das Gen zur Bildung des VitaminD-Rezeptors liegt beim Menschen auf Chromosom 12q. Es produziert VDR, ein intrazelluläres Polypeptid aus der Familie der nukleären Rezeptoren, zu denen auch die Steroidhormon-, Schilddrüsen-, Retinoid- und Östrogenrezeptoren zählen. Diese Rezeptoren wirken durch die Transkription spezifischer Gene. Sie entsprechen ligandenaktivierbaren, regulatorischen Transkriptionsfaktoren (4). Durch Aktivierung von Vitamin D bildet sich ein Heterodimer von VDR mit einem der RetinoidX-Rezeptoren. Dieses wirkt als Transkriptionsfaktor an den in diesem Fall als Vitamin-D-Response-Element bezeichneten DNA-Abschnitten der Zielgene. Vitamin-D-Rezeptoren sind im menschlichen Körper ubiquitär vorhanden und lassen sich in den meisten menschlichen Zellen nachweisen.

Vitamin D und Immunsystem Der Mensch verfügt über die angeborene, unspezifische Abwehr auf der einen Seite und die erworbene spezifische Abwehr auf der anderen Seite. Beide Systeme sind an mehreren Punkten allerdings miteinander verbunden. Beide arbeiten mit humoralen Faktoren einerseits bzw. mit immunvermittelnden Elementen andererseits. Die angeborene Abwehr kann sofortige Reaktionen einleiten, während die spezifische Abwehr seine Kompetenz erst erlernen muss. Überschießende Reaktionen des Immunsystems können zu autoinflammatorischen oder autoimmunen Erkrankungen führen. Die Expression des Vitamin-D-Rezeptors in vielen Zellen des Immunsystems wie Monozyten, dendritischen Zellen und Lymphozyten legt eine potenziell wichtige Rolle des Vitamin-D-Signalwegs für die Immunabwehr nahe (5). Zusätzlich exprimieren Zellen des Immunsystems, wie Monozyten die 1α-Hydroxylase selbst und verfügen daher über ein komplettes Vitamin-D-System, das auch lokal reguliert werden kann (6).

Antibakterielle Wirkungen von Vitamin D Die unspezifische Abwehr erkennt sogenannte pathogenassozierte Muster durch die Expression der dafür notwendigen Rezeptoren. Pathogenassoziierte molekulare Muster (engl. Pathogen-associated molecular patterns, PAMP) sind Moleküle, die charakteristisch für ein breites Spektrum an Mikroorganismen sind und es der Immunabwehr ermöglichen, Viren, Bakterien oder andere pathogene Eindringlinge als solche zu erkennen (7). Beispiele für PAMPs sind Lipopolysaccharid (LPS), Flagellin, Virusproteine, Einzel- und Doppelstrang-RNA. Toll-like-Rezeptoren sind eine Unterklasse der Rezeptoren für PAMPs, die bisher am meisten studiert wurden. Die Immunantwort auf ein TLRSignal beinhaltet eine komplexe intrazelluläre Kaskade mit einer schnellen Reaktion, einer Produktion von z. B. antimikrobiellen Peptiden wie Cathelicidin und Elimination dieser Pathogene (7). Das menschliche Cathelicidin LL-37 wird aus Makrophagen,

neutrophilen Granulozyten, Epithelzellen bzw. prinzipiell Zellen freigesetzt, die häufigen Pathogenkontakt haben und Barrierefunktionen übernehmen (8). Cathelicidin richtet seine Aktivität sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Bakterien sowie gegen bestimmte Pilze und Viren durch Lyse bzw. Membrandestabilisierung. Monozyten/Makrophagen besitzen sowohl die 1,α-Hydroxylase als auch den Vitamin-D-Rezeptor und können daher lokal ein aktives Vitamin-D-Signalling bewirken. Die Hydroxylase wird aber im Gegensatz zur Niere anders gelenkt. IFN-Gamma und LPS fördern die 1α-OHase-Bildung und die Calcitriolproduktion erfährt auch keine Hemmung (9). So werden im lokalen Entzündungsmilieu hohe Calcitriolwerte erreicht, die wiederum dazu führen, dass es seine immunmodulatorische Wirkung entfalten kann (10). In vitro konnte gezeigt werden, dass Calcitriol zu einer Hochregulierung der CathelicidinmRNA in Makrophagen und Keratinozyten führt. Ursächlich hierfür ist wahrscheinlich eine direkte Wirkung des VDR auf die Transkription von Cathelicidin über ein Vitamin D Response Element (VDRE), das im proximalen Promoter des Cathelicidin-Gens lokalisiert ist (8, 11). Die Regulation von antimikrobiellen Peptiden durch Vitamin D könnte unter anderem die positive Wirkung auf die Abwehr von Infektionen mit Mycobacterium (M.) tuberculosis erklären – ein Phänomen das in vitro bereits 1986 beschrieben wurde (12, 13). Später konnte gezeigt werden, das die Behandlung von Monozyten in vitro mit einem Lipopeptid von M. tuberculosis-Toll-like-Rezeptoren (TLR2/1) aktiviert und zu einer vermehrten Bildung von aktivem Vitamin D führt. Calcitriol wiederum bewirkt intrakrin eine vermehrte Bildung von Cathelicidin (12). Die antibakteriellen Eigenschaften von Vitamin D werden wahrscheinlich nicht nur über die vermehrte Bildung von antimikrobiellen Peptiden bewirkt, wenngleich diese sehr wichtig sind. So kann aktives Vitamin D in mit M. tuberculosis infizierten Monozyten zur Bildung von bakteriziden Superoxidanionen und auch Stickstoffmonoxid (NO) führen (14, 15). Calcitriol kann auch die Autophagie fördern, ein Prozess in Eukaryoten, der möglicherweise

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wichtig für den Abbau von bakteriellen Bestandteilen in Zellen ist. Letzterer scheint aber indirekt über die Produktion von Cathelicidin abzulaufen (16). Im Gegensatz zu der Parathormon-abhängigen Regulation der 1α-OHase scheint im Immunsystem keine strenge Feedbackkontrolle zu bestehen. So konnte gezeigt werden, dass eine direkte Verbindung zwischen dem Vitamin-D-Status von Probanden und der TLR1/TLR2-induzierten Cathelicidin-Expression in vitro von Monozyten ebendieser Probanden besteht (12). Ob diese Unterschiede klinisch relevant sind, ist noch nicht klar. Supplementation von Vitamin D als adjuvante Behandlung bei der Therapie der Tuberkulose hat jedenfalls gemischte Resultate gezeigt. (17, 18). Interessanterweise können Monozyten von Patienten mit Vitamin-D-resistenter Rachitis signifikant weniger Cathelicidin als Monozyten von Kontrollprobanden produzieren, wenngleich diese Patienten klinisch trotzdem keinen offensichtlichen Immundefekt entwickeln (19).

nerseits indirekt über die Effekte auf DCs wie oben beschrieben, andererseits aber auch direkt auf T-Zellen ausgeübt werden. So hemmt 1,25-Dihydroxy-Vitamin D präferenziell die T-Zell-Differenzierung in Richtung Th1-Zellen und es kann ein Shift Richtung mehr tolerogener Th2-Zellen beobachtet werden (25). In vivo zeigte sich allerdings in VDR-defizienten Mäusen unerwartet eine Reduktion von Th1-Zellen, so dass die Relevanz der Zellkulturexperimente unklar bleibt (26). Calcitriol scheint auch Effekte auf die Differenzierung von proinflammatorischen Th17-Zellen zu haben. Ex-vivo-Behandlung von mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut von Patienten mit rheumatoider Arthritis inhibierte eine Polarisierung Richtung Th17-Zellen (27). Calcitriol führte in einer anderen Untersuchung in vitro zu einer Differenzierung von regulatorischen T-Zellen (28).

Vitamin D und die adaptive Immunität

Es stellt sich natürlich die Frage, ob all diese experimentellen – oft ex vivo – Untersuchungen in dieser Form auch auf das menschliche Immunsystem übertragbar sind. Die häufig gefundene Assoziation von niedrigen 25(OH)Vitamin-D-Spiegeln mit diversesten pathologischen Zuständen, unter anderem Neigung zu Infektion, könnte natürlich indirekt auf anderen unbekannten assoziierten Variablen beruhen. Es stellt sich die Frage, ob eine Gabe von Vitamin D auch zu einer messbaren Veränderung des Immunstatus beim Menschen führen kann und positive Effekte zeigt. Generell werden Serum 25(OH)VitaminD-Spiegel < 20 ng/ml als Vitamin-D-Defizienz, 20–29,9 ng/ml als Vitamin-D-Insuffizienz und > 30 ng/ml als suffiziente Vitamin-D-Spiegel angesehen. Bisher gibt es allerdings nur wenige gut kontrollierte Untersuchungen zur therapeutischen Anwendung von Vitamin D im Bereich der Infektiologie. Diese Studien sind sehr heterogen hinsichtlich der Studienpopulationen, der Einschlusskriterien und auch Ziele. Die meisten Studien befassen sich mit der Prävention von Atemwegsinfektionen, zum Teil in Populationen mit prädisponierenden Grunderkrankungen

Für eine optimale Immunantwort der spezifischen Abwehr müssen spezialisierte antigenpräsentierende Zellen (APC) wie dendritische Zellen (DC) oder B-Lymphozyten den T-Lymphozyten Antigene präsentieren. Dendritische Zellen können aus Monozyten (mDCs) oder aus Lymphozyten (plasmazytoide DCs) differenzieren. Letztere produzieren IFN-α, während die mDCs unter anderem IL-12 produzieren und starke Stimulatoren einer T-Zellantwort sind. DCs exprimieren sowohl den VDR als auch die 1α-OHase (20). Calcitriol führt zu einer Hemmung der Differenzierung von monozytären DCs, einer Hemmung der Antigenpräsentation und könnte daher tolerogen wirken (21, 22). Aktives Vitamin D hemmt auch die Bildung bestimmter Zytokine wie Interleukin-12 in mDC, die wichtig für die T-Zell-Entwicklung in Richtung Th1-Zellen sind (23). Vitamin D scheint aber auch die Differenzierung und Funktion von plasmazytoiden DCs zu beeinflussen (24). Calcitriol zeigt in vitro spezifische Effekte auf die T-Zell-Differenzierung, die ei-

Einfluss von Vitamin D auf das menschliche Immunsystem in vivo

wie z. B. chronisch obstruktiver Lungenerkrankung. Des Weiteren wurden diese Studien teilweise mit Kindern durchgeführt, die aus Ländern stammen, die sehr wahrscheinlich ein Ernährungsdefizit vermuten lassen, so dass deren Ergebnisse sicherlich nicht ohne Weiteres auf westeuropäische Verhältnisse übertragbar sind. Mehrere Studien haben eine prophylaktische Therapie mit Vitamin D zur Verhinderung von Atemwegsinfektionen untersucht (▶ Tab. 1) (29–35). Abgesehen von sehr unterschiedlichen Studienpopulationen und Einschlusskriterien als auch therapeutischen Dosen zeigte sich bei gesunden Erwachsenen kein protektiver Effekt durch eine Vitamin-D-Gabe, obwohl signifikante Anstiege der Serum-25(OH)-VitaminD-Spiegel dokumentiert werden konnten. Im Gegensatz dazu zeigte sich bei zwei kleineren Studien mit Schulkindern ein möglicher positiver Effekt auf die Inzidenz von Atemwegsinfektionen und Influenza A. Auch eine aktuelle Metaanalyse auf Basis dieser Studien kommt zu dem Schluss, das eine routinemäßige Gabe von Vitamin D für ansonsten gesunde Menschen zur Verhinderung von Atemwegsinfektionen nicht empfohlen werden kann (36). Einige Studien haben sich auch mit einer Vitamin-D-Gabe bei Patienten mit Grunderkrankungen, die zu Infekten neigen, beschäftigt. So konnte eine randomisierte placebokontrollierte Studie in Schweden bei 140 Patienten mit Immundefekten (IgA-Defizienz, IgG-Subklassendefekte, variables Immundefektsyndrom) zeigen, dass eine tägliche Gabe von 4000 IU Vitamin D eine signifikante Reduktion eines kombinierten Infektionsscores bewirkte. Patienten in der Vitamin-D-Gruppe hatten weniger respiratorische Symptome, Husten und verwendeten auch weniger Antibiotika (37). Eine weitere Studie an 182 Patienten mit moderater bis sehr schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) konnte mit einer monatlichen Gabe von 100 000 IU Vitamin D über ein Jahr keine signifikante Reduktion der COPD-Exazerbationen zeigen (38). Allerdings zeigte sich in einer Post-hoc-Analyse ein protektiver Effekt bei COPD-Patienten mit bei Beginn der Studie schwerer Vitamin-D-Defizienz (< 10 ng/ml).

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Tab. 1 Klinische Studien zu Vitamin D als Prophylaxe gegen Atemwegsinfektionen bei Gesunden Table 1 Clinical studies on vitamin D in the prevention of respiratory tract infections in healthy individuals Referenz

Land

StudienAlter teilnehmer

Camargo 2012 (29)

Mongolei

Gesunde

Murdoch 2012 (30)

Li-Ng 2009 (31)

Dauer der Studie

VitaminD-Dosis

Primärer Endpunkt

Schulkinder 244

7 Wochen

300 IU/die

keiner; 0,50 sekundäre (0,28–0.88) Analyse auf Atemwegsinfektionen

Neuseeland Gesunde

Erwachsene 322

18 Monate

200 000 IU obere 0,97 29/28 monatlich Atemwegs- (0,85–1,11) für 2 Mona- infektionen te, dann 100 000 IU monatlich

49/22

USA

Gesunde

Erwachsene 162

3 Monate

2000 IU/die obere 0,91 Atemwegs- (0,6 –1,24) infektionen

25,6/25,2

35,6/24,4

Laaksi 2010 Finnland (32)

Gesunde

Erwachsene 164

6 Monate

400 IU/die

Anzahl ab- 0,71 31,6/29,6 senter Tage (0,43–1,15) durch Atemwegsinfektionen

28,8/20,4

Rees 2013 (33)

USA

Gesunde

Erwachsene 759 (Subgruppe aus Studie mit n = 2259)

13 Monate (laufende langjährige Studie)

1000 IU/die keiner; 0,94 24,8/25,3 sekundäre (0,79–1,11) Analyse auf Atemwegsinfektionen in Subgruppe

33,3/25,1

ManasekiHolland 2012 (34)

Afghanistan Gesunde

Säuglinge

18 Monate

100 000 IU alle 3 Monate

2 Wochen nach dritter Dosis: 42/21,2

Urashima 2010 (35)

Japan

Schulkinder 334

4 Monate

1200 IU/die Inzidenz 0,58 ND Influenza A (0,34–0,99)

Gesunde

Vitamin D und Autoimmunität Rheumatoide Arthritis Die oben genannten experimentellen und klinischen Beobachtungen lassen vermuten, dass Vitamin D eine relevante Rolle in der Modulation der Immunantwort und damit auch potenziell in der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis (RA) haben könnte. In experimentellen Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass VDRexprimierende Makrophagen, Synovio-

Anzahl (n)

3046

Outcome RR (95 %CI)

Baseline Vitamin D (ng/ml) Verum/ Placebo 6,8/7,0

Pneumonie 1,06 ND (radiolo(0,88–1,27) gisch bestätigt)

zyten und Chondrozyten in entzündeten Gelenken von RA-Patienten, nicht jedoch in Kontrollgeweben, vorhanden sind (39). In dem kollageninduzierten Arthritismodell konnten positive Effekte von Calcitriol auf den Krankheitsverlauf gezeigt werden (40). In einem weiteren chronischen Arthritismodell zeigten Mäuse ohne VDR einen deutlich stärkeren Krankheitsverlauf (41). Assoziationen zwischen klassischen Autoimmunerkrankungen wie der RA und erniedrigten 25(OH)Vitamin-D-Spiegeln sind lange bekannt und gut dokumentiert

Follow up Vitamin D (ng/ml) Verum/ Placebo 18,9/7,2

ND

(42). Interessanterweise konnte in einer prospektiven Kohortenstudie (Iowa Women’s Health Study) mit knapp 30 000 Frauen gesehen werden, dass eine erniedrigte Vitamin-D-Zufuhr mit einem erhöhten Risiko verbunden war, eine RA zu entwickeln (43). Diese Daten konnten in noch größeren prospektiven Studien (Nurses’ Health Study and Nurses’ Health Study II) allerdings nicht bestätigt werden (44). Die Prävalenz insuffizienter 25(OH)Vitamin-D-Spiegel bei RA-Patienten ist hoch (vergleichbar mit der Allgemeinbevölkerung) und teilweise assoziiert mit Krank-

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E. Husar-Memmer; J. Zwerina: Vitamin D und das Immunsystem

heitsaktivitätsparametern (45). Bei frühen Arthritispatienten zeigte sich auch in einer weiteren Studie eine inverse Korrelation zwischen Vitamin-D-Status und Krankheitsaktivität (46). Andere Studien bei langjährigen RA-Patienten wiederum zeigten keine signifikanten Assoziationen von Vitamin-D-Spiegeln und Krankheitsaktivität (47, 48). Ob eine Gabe von Vitamin D als Vorstufe oder bereits als aktives Hormon einen Einfluss auf die RA selbst nehmen kann, bleibt derzeit unklar. Die bisherigen Annahmen beruhen auf Assoziationsstudien oder experimentellen Modellen und müssten durch randomisierte, kontrollierte Studien überprüft werden. Jedenfalls sollte ein adäquater Vitamin-D-Status bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen erreicht werden, schon allein aufgrund der Konchengesundheit.

Multiple Sklerose Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) und wird heute als Autoimmunerkrankung verstanden. Epidemiologisch zeigt sich ein Zusammenhang einer steigenden Prävalenz der Erkrankung mit zunehmendem Breitengrad. Dies wird vor allem durch die geringere Sonnenexposition in nördlicher gelegenen Ländern erklärt. Aber selbst in Ländern wie z. B. Australien oder Frankreich kann ein Nord-Süd-Gradient beobachtet werden (49, 50). Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2011 unterstreicht diesen weltweit mit wenigen Ausnahmen zu beobachtenden Effekt (51). Als Ursache dieser Beobachtung wird meist die Intensität der Sonnenexposition angenommen und damit naheliegend auch einen möglichen Einfluss von Vitamin D auf das Immunsystem. Fall-Kontroll-Studien zeigen auch einen protektiven Effekt von Outdoor-Freizeitaktivitäten hinsichtlich der Entwicklung einer MS (52). Passend zu diesen Untersuchungen konnte teilweise auch ein Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Status und dem erstmaligen Auftreten einer demyelinisierenden Erkrankung gesehen werden (53). Es scheint auch ein Zusammenhang zwischen höheren Vitamin-D-Spiegeln und

niedrigeren Rezidivraten bei der MS zu geben (54, 55). Experimentell gibt es seit vielen Jahren Hinweise, dass die Gabe von Vitamin D positive Effekte auf Tiermodelle der MS hat. So kann die Gabe von aktivem Vitamin D den Ausbruch einer Autoimmunenzephalomyelitis (EAE), dem experimentellen Standardmodell der MS, verhindern (56). CD8-positive T-Zellen sind nicht die Mediatoren dieser Vitamin-D-Effekte, während unter anderem die Differenzierung von pathogenen Th17-Zellen verhindert wird (57, 58). Andere aktuelle Untersuchungen weisen darauf hin, das die Vitamin-D-Behandlung bei der EAE weniger die T-Zell-Differenzierung beeinflusst, aber die Migration der pathogen CD4positiven T-Zellen in das ZNS verhindert (59). Letztlich scheinen auch frühere Krankheitsstadien wesentlich besser auf die Vitamin-D-Gabe anzusprechen als spätere Stadien (60). Die Gabe von Vitamin D bei MSPatienten kann die Proliferation von peripheren Blutzellen ex vivo reduzieren, wobei sehr hohe 25(OH)Vitamin-D-Spiegel in dieser Studie erreicht wurden (61). In einer randomisierten klinischen Studie konnte eine hohe Dosis Vitamin D (6000 IU/die) über sechs Monate nicht die Anzahl neuer Demyelinisierungsherde bei Patienten mit schubförmig verlaufender MS verringern (62). Auch andere Studien mit zum Teil weniger hohen Dosen und kleinen Patientenzahlen konnten meist keine signifikanten Effekte auf neue Demyeliniserungsherde im MRT oder klinisch diagnostizierte Schübe verzeichnen (63). Insgesamt bleibt daher unklar, ob Vitamin D bei MSPatienten klinisch signifikante Effekte verzeichnen kann und wenn in welcher Dosis.

Fazit Experimentelle Daten und klinische Assoziationen zeigen eine Rolle des Vitamin-D-Signalwegs im Immunsystem. Vitamin D kann sowohl antibakterielle als auch immunmodulatorische Eigenschaften zeigen. Ob dieses System allerdings beim Menschen klinisch relevant manipuliert werden kann, ist gegenwärtig unklar.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors (www.icmje.org) besteht. Einhaltung ethischer Richtlinien

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen und Tieren.

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Osteologie 3/2014

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