Vacunas para enfermedades emergentes y re emergentes Carlos Garcés Pediatra- especialista en enfermedades infecciosas Universidad de Antioquia Hospital Pablo Tobón Uribe Clínica cardio VID

Conflicto intereses • Conferencista de Pfizer, Sanofi, MSD • Investigador Astellas, Alios

• Presencia de enfermedades re emergentes ( tos ferina, Tb, dengue, malaria, sarampión) • Aparición de nuevas enfermedades con brotes ( Zika, Ebola, Chikungunya)

Problemas principales vacunología • Variabilidad de los patógenos • Memoria efectora corta duración • Obtener respuesta funcional adecuada • Retos específicos de la población • Correlatos de protección desconocidos • Desconocimiento antígenos necesarios para protección

Current Opinion in Virology 2016, 17:116–125

Current Opinion in Virology 2016, 17:116–125

Problemas actuales • Patógenos complejos y se requiere inversión • Pocas industrias de vacunas con capacidad para invertir • El modelo comercial actual potencia vacunas que tengan mercado importante. • Factores genéticos ( polimorfismo genéticos) y otros factores juegan papel en inmunidad

Current Opinion in Virology 2016, 17:116–125

Tos ferina • En 2014 en Estados Unidos 32.971 casos reportados

Tos ferina • Cambios en la cepa • Grupos de gente no vacunada • Menor eficacia de la vacuna acelular • Desaparición inmunidad de vacunas acelulares • Vacunas acelulares mayor respuesta Th2

Clinical Infectious Diseases 2014;58(6):830–3

Clinical Infectious Diseases 2014;58(6):830–3

Causas resurgimiento • Mejor diagnóstico • Cambios antigénicos cepas • Anticuerpos no bactericidas, menor protección contra infección • Menor eficacia vacunas acelulares, menor inmunidad celular ó menos antígenos • Pérdida rápida de la inmunidad luego vacunación

JID 2015:212 (Suppl 1)

• Dinamarca sin brotes desde 2002, solo vacuna con PT • Estudio con vacuna conjugada de oligosacáridos de B bronchiseptica con proteína transportadora toxoide pertusis genéticamente alterado • Fácil de preparar y estables • Inmunidad duradera

PNAS | March 4, 2014 | vol. 111 | no. 9 | 3213–3216

• Vacunas solo con componentes acelulares • Modificar antígenos actuales • Adicionar antígenos • Modificación adyuvante • Sistemas de aplicación diferentes

JID 2014:209 (Suppl 1) • Meade et al

Tuberculosis • Actualmente no hay correlato de protección para evaluar nuevas vacunas • No hay claros modelos pre clínicos para identificar cual es el mejor antígeno para una vacuna de Tb • Se está trabajando en la parte inmunológica con la expresión genes que caracterizen la respuesta • Mayor impacto vacunal resultaría de lograr vacunación masiva de adolescentes y adultos jóvenes en países con alta carga de Tb independiente de su estado de infección y aunque fuera con una eficacia 50% a 60% y duración de 10 años vaccine.2016.02.079

• Estrategia actual reemplazar BCG ó reforzar inmunidad BCG con vacunas sub- unidades como vectores virales o basadas en proteínas • Actualmente 16 vacunas en desarrollo clínico • La mayoría refuerzos de BCG basadas en 1 o más antígenos M Tb expresados por vector viral o fusión de proteínas recombinantes • Proteínas requieren adyuvante

Advanced Drug Delivery Reviews (2015),

Advanced Drug Delivery Reviews (2015),

• Estrategia posterior 2015 • OMS reducción muertes 95% y enfermedad 90% para 2035 en comparación a 2015 • Meta final erradicación en 2050

Expert Rev. Vaccines Early online, 1–13 (2015)

Current Opinion in Immunology 2015, 35:55–62

• Vacunas para prevenir la infección interacción hospedero- patógeno • Vacunas vivas (MTBVAC y rBCGΔureC:hly/VPM1002) reemplazo BCG para prevenir infección • Vacunas para prevenir reactivación • Vacunas terapeúticas: Vacunas inactivadas (RUTI, Mycobacterium vaccae and Mycobacterium indicus pranii)

Expert Rev. Vaccines Early online, 1–13 (2015)

Tuberculosis xxx (2015) 1-6

Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 5): 59–65

Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 5): 59–65

Ebola • Virus Ebola y Marburg • Familia Filoviridae, virus de RNA filiformes que causan fiebre hemorrágica viral. • Descrito 1976 Rep Dem Congo ( río Ebola) • 5 subtipos del virus del Ébola: • Ébola Zaire: Enfermedad en humanos y primates • Ébola Sudán: Enfermedad en humanos • Ébola Tai Forest: Enfermedad en humanos y primates • Ébola Bundibugyo: Enfermedad en humanos y primates • Ébola Reston: Enfermedad asintomática en humanos y enfermedad sintomática en primates

• Vacuna investigación hace varios años • Poco interés industria • Epidemia reciente y globalización cambio visión • Estrategias de vacunación en anillo • Vacuna ideal 1 dosis genere anticuerpos protectores 7 a 14 días • Licenciamiento “Regla animal” 2 modelos animales, seguridad , anticuerpos similares a modelo animal

Ther Adv Vaccines 2015, Vol. 3(5-6) 125–138

Lancet 2011; 377: 849–62

Ther Adv Vaccines 2015, Vol. 3(5-6) 125–138

Ebola

ScienceTranslationalMedicine.org 9 December 2015

Ebola • Escenarios: • Uso emergencia brote actual • Profilaxis protección personal salud futuros brotes

Current Opinion in Virology 2016, 17:138–144

Current Opinion in Virology 2016, 17:138–144

Dengue • Arbovirus. Virus RNA. Género Flavivirus • Familia Flaviviridae • Dengue 4 serotipos 1 a 4 • Serotipos comparten 60% a 70% secuencia aminoácidos • OMS 3,2 millones en 2015 • Estimaciones 50-100 millones ( 25% sintomáticos)

Dengue vaccine: WHO position paper – July 2016

Reporte en Medellín a la fecha 14.500 casos Dengue grave 53 casos

• Vacunas dengue • Actualmente 1 ( DEN1, DEN2,DEN3 y DEN 4) aprobada en 7 países con indicación de 9 a 60 años ó 9 a 45 años según normas. • CYD 14 en Asia ( Indonesia, Malasia, Filipinas, Tailandia y Viet Nam) con 10.275 participantes de 2 a 14 años • CYD 15 América ( Colombia, Brasil, México, Honduras y Puerto Rico) con 20.869 pacientes 9 a 16 años. • Vigilancia activa por 13 meses desde última dosis • Dosis 0-6 y 12 meses Dengue vaccine: WHO position paper – July 2016 Drugs (2016) 76:1301–1312.

• Inmunogenicidad ( no existe correlato protección) • Eficacia: Seguimiento a 25 meses de la primera dosis • Dengue sintomático con confirmación virológica por cualquier serotipo 56,5% CYD 14 y 60,8% CYD 15 • En ambos serotipo 1 50,2%, serotipo 2 39,6%, serotipo 3 74,9% y serotipo 4 76,6% • Población > 9 años 65,5% ( 81,9% seropositivos previos y 51,9% seronegativos)

Dengue vaccine: WHO position paper – July 2016

N Engl J Med 2015;372:113-23.

Chikungunya • Virus CHIKV • Arbovirus- género alfavirus • Familia togaviridae • Existen tres genotipos: África Occidental, Asiático y Central Este y Sur de África (ECSA). • Descrito 1952 provincia de Tanzania • A partir del año 2000 la infección se ha extendido a millones de personas. • Los casos diagnosticados en las Américas son del genotipo Asiático. doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.05.104

• Baja diversidad antigénica- vacuna viable • Problema costos desarrollo • Epidemias limitadas • Actualmente solo 3 vacunas fase I/II • Vacunas: VRC-CHKV135 ( VLP envoltura cepa de Africa Occidental) y MV-CHIK129 ( sarampión atenuado expresa proteínas superficie cepa de La Reunión) terminaron fase I en 2015 CHIKV/IRES ( cepa la Reunión atenuada) buenos resultados modelo animal Human Vaccines & Immunotherapeutics. DOI: 10.1080/21645515.2015.1101197

CHIKV

doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.05.104

http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.03.076

• Virus Zika descrito 1947 ( Uganda) monos. En humanos Nigeria 1954 • Arbovirus. Género Flavivirus • Familia Flaviviridae • Primer brote Isla de Yap ( Micronesia) 2007 • Brote polinesia francesa 2013-2014. 30.000 casos sintomáticos • Brote América 2015. Inicio en Brasil •. Clinical Microbiology Reviews July 2016 Volume 29 Number 3

Clinical Microbiology Reviews July 2016 Volume 29 Number 3

Zika • Unas 15 compañías trabajan en vacuna • Más avanzadas Instituto Nacional alergia y enfermedades infecciosas de Estados Unidos ( Vacuna DNA) y Bharat Biotech International en India • Otros: Sanofi, Inovio Pharmaceuticals ( plásmido genes Zika) y NewLink Genetics • Mejor escenario disponibles finales 2017 • Vaxart trabajando vacuna oral • Instituto Jenner vacuna vector adenovirus simiano no replicativo, reemplazan genes replicación por proteínas estructurales virus Zika respuesta immune y adptativa ( ensayos clínicos 2017) • Instituto Butantán ( Brasil) virus atenuado

• Programas vacuna Zika usan bases enfemedades similares ( arbovirus) flavivirus como Dengue, West Nile y Chigungunya como punto de partida

Malaria

MUCHAS GRACIAS

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