DÚVIDAS E CONTROVÉRSIAS NO DIAGNÓSTICO JOANA DANTAS MÉDICA DO SERVIÇO DE NUTROLOGIA E DIABETES – HUCFF/UFRJ

Classificação atual do DM

Drogas: pentamidina, ácido nicotínico, corticóides, tiazídicos, diazóxido, hormônio tireoideano, agonistas  adrenérgicos, α interferon, serolimus (NODAT)

DIABETES NO JOVEM  Todo paciente jovem obeso é sempre DM 2?  Todo paciente jovem magro é sempre DM 1?  Todo paciente jovem com cetoacidose é sempre DM 1?  Quais exames solicitar?  Diabetes monogenético é muito raro, será que é

importante identificar esse paciente?  Quando pensar em diabetes monogenético?

QUAL A IMPORTÂNCIA DE CLASSIFICAR ADEQUADAMENTE O DM?

• Escolha terapêutica • Aconselhamento genético e orientação familiar • Rastreamento de comorbidades associadas

A CLASSIFICAÇÃO DO DM GERALMENTE É CLÍNICA

Dúvida do Diagnóstico IDADE

FENÓTIPO

DM2

DM 1 DM1xDM2 LADAxDM2 MODYxDM1 FlatbushxDM1 ???

QUADRO CLÍNICOHISTÓRIA FAMILIAR

ANTICORPOS Hosszufalusi et al, Diabetes Care, vol.26, 2003.

PSF, feminina, 14a10m, branca, natural do RJ

29/03/2010

 HDA= Paciente com síndrome de Down, internou com cetoacidose

(CAD). Recebeu alta com insulina NPH 32+0+0+16U e esquema de insulina regular de correção.  HPP= Vitiligo há 1 anos.

 H familiar= Mãe com HAS e obesidade, glicemia de jejum alterada.

Avó materna com DM 2 e HAS, avó materno faleceu de causas externas.  Ao exame:  Acantose nigricans em axilas e pescoço.

 CA= 103,5 cm

IMC= 38,7 kg/m2

PA= 110x70 mmHg  29/03/2010 Glicose=98 mg/dl; HbA1c=12%; colesterol total= 131 mg/dl; HDL=41 mg/dl; LDL= 64 mg/dl; triglicerídeos= 108 mg/dl, anti – TPO=110; TSH=2,1 U/ml

DM 1 vs DM2 com tendência a cetose? DM 1 obesa?

Quais exames solicitar para o diagnóstico?

Quais exames solicitar? Autoanticorpos Pancreáticos

INSULINA

ICA anti-ZnT8

anti-IA2 (ICA512)

anti-GAD (GAD65)

anti-IAA

Autoimunidade pancreática = 1 ou mais autoanticorpos persistentes por ≥ 3-6 meses

Progressão da Autoimunidade no DM1

ZnT8

IA2

IA2 Insulina

Insulina

Insulina GAD65

NASCIMENTO

< 5 ANOS

PROGRESSÃO DA AUTOIMUNIDADE

GAD65

Overlapping prevalence of ZnT8A, GADA, IA2A, and IAA at onset

Wenzlau J M et al. PNAS, V.104, 2007.

Sobreposição dos Autoanticorpos Pancreáticos na População Brasileira ZnT8

2 (1,6%) 13 (9,4%) 8 (5,8%)

GADA

31 (22,5%)

13 (9,4%)

12 (8,7%)

9 (6,5%)

Pacientes DM1

Dantas J, Unpublished

IA2

1 ac + : Pacientes 87 (67.4%)

Anticorpo pancreático

Frequência no DM1 (n%)

Característica

Técnica de dosagem

Utilidade na prática clínica

70-80%

Mais freqüente e duradouro

RIA

SIM

anti-IA2

30-75%

Mais específico; risco iminente

RIA

SIM

anti-IAA

50-60%

1° a positivar, mais efêmero

RIA

SIM

RBA

NÃO, apenas pesquisa clínica **

anti-GAD

anti-ZnT8 (QRW)

60-80%

Mais tardio, surge em média aos 3 anos; risco iminente

** kits disponíveis para importação

Vehik K. et al, Diabetes Care, v.34, 2011. Wenzlau J. et al. Diabetes, v.57, 2008.

DM 1 vs DM2 com tendência a cetose? DM 1 obesa?

O que solicitar para o diagnóstico?

Anticorpo anti-insulina 1,7 UI/ml (NR) Anticorpo anti-GAD 1,7 UI/ml (NR) Anticorpo anti-IA2 (NR) É possível excluir DM 1 ?

O que solicitar para o diagnóstico?

Quais exames solicitar? Peptídeo C  Como dosar :  Sangue – Jejum

- Randômica -Sob-estímulo – refeição mista, sustacal®, Glucagon, Arginina  Urina  Refeição mista – 1 kcal/ml – 6ml

 Glucagon 1mg IV  Basal e 6 minutos  Mais prático

VS

 Náuseas frequentes – 44,3%

por kg - 55% CHO, 21 % de gordura, 24% de proteína  Tempos 0, 30, 60, 90, 120 minutos  Pico geralmente 90-120 minutos – pode ser feito na prática.

Atenção : Hiperglicemia aguda Hipoglicemia

Cuidados na interpretação do PC  Cuidado na insuficiência renal  Função pancreática presente no DM 1 recém-diagnosticado

DCCT Ann Int Med 1998, 128 (7); 517-523

 DM1 em fase de lua de mel - diferenciar a piora da HbA1c pela não

aderência do paciente vs fim da fase de lua de mel.  DM 1 pode manter uma secreção residual de insulina •

88 pacientes / duração do DM1 – 8 anos • 31,8% PC detectável (>0,5 ng/ml) • 14,8% PC preservado (>1,5ng/ml)

Dantas JR et al Diabetes Res Clin Pract. 2013 Mar;99(3):e33-6

Cuidados na interpretação do PC  Pode ocorrer uma significativa sobreposição dos níveis de

peptídeo C DM1 vs DM2 vs MODY.  DM 2 > 10-15 anos de doença – PC   A diferença do PC fica mais evidente se DM 1 com > 35anos DM 1 =70 pacientes (>5 anos de

duração do diabetes) DM 2 = 64 pacientes MODY HNF1 e 4  = 80 pacientes

Valor de PC ≤ 0,2 nmol/mmol (0,5 ng/ml ) - sensibilidade 96% e Berger et al Scand J Clin Lab Invest 2000; 60:687-693

especifidade de 98% em diferenciar

DM 1 do DM 2/MODY

Besser RE et al, Diabetes Care 2011;34:286-291

Recomendação para dosagem do peptídeo C

Classificação da etiologia do diabetes Uso do PC foi superior ao uso de critérios clínicos como IMC e idade ao diagnóstico  Dm1 vs DM 2 vs MODY  Anticorpos pancreáticos negativos   obesidade infantil e DM – auxiliar no diagnóstico diferencial - DM 1 obeso/sobrepeso  Cetacidose – DM1 vs DM 2 com tendência a cetose PC estimulado < 0,2 nmol/l (≤0,5 ng/ml) manter insulina /não suspender PC 0,6 – 1,5 ng/ml  função pancreática detectável PC> 1,5 ng/ml  Função pancreática preservada Redondo MJ et al Pediatr Diabetes 2012;13:564-571 Thunander M et alEur J Endocrinol 2012; 166:1021-1029

Testes genéticos ?

Evolução clínica  PEPTÍDEO C BASAL = 3,8 NG/ML  MTF 850 mg 2x, orientações dietéticas e atividades física  MTF

XR 2g/dia + redução progessiva da dose da insulina NPH  Em 2 meses : Insulina NPH 6UI/noite + glimeripida 2mg + MTF XR  Em 3 meses : Suspenso insulina – mantido glimepirida 2 mg + MTF XR 2g/dia

• Suspenso Insulina

HbA1c 10

8 6 4 2

abr/15

jan/15

out/14

jul/14

abr/14

jan/14

out/13

jul/13

abr/13

jan/13

out/12

jul/12

abr/12

jan/12

out/11

jul/11

abr/11

jan/11

out/10

jul/10

0

•Suspenso Glimepirida, •Mantido MTF XR

DM2 com tendência a cetose  Anticorpos Anti-GAD e anti IA2 (-) + PC (+) - CAD

FLATBUSH Banerji MA et al. GAD antibody negative NIDDM in adult black subjects with diabetic ketoacidosis and increased frequency of human leukocyte antigen DR3 and DR4. Flatbush diabetes. Diabetes. 1994 Jun;43(6):741-5.

• Cetoacidose ao diagnóstico + curso clínico compatível com

DM 2 •Anticorpos (-), função pancreática preservada • Retirada da insulina possível em 37-76% dos pacientes • Mais comum em negros e brancos não-caucasianos • Glicotoxicidade ou lipotoxicidade?

Distúrbio na secreção do glucagon?

DM2 com tendência a cetose

Brasil ?

Diferenciação do DM no jovem Anticorpos pancreático: • CAD ao diagnóstico > 10 anos + obesidade/sobrepeso • DM 1 obeso/sobrepeso • DM 2 >10 anos de idade

Reclassificação do tipo de DM de 7-30% DM2 com AC(+) – 14-20%

ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Type 2 diabetes in the child and adolescent. Pediatr Diabetes. 2014 Sep;1 5 Suppl 20:26-46.

CLASSIFICAÇÃO DO DM EM ADULTOS JOVENS: 15-34a DISS (Diabetes Incidence Study in Sweden) Clínica

DM 1 n=1395 Acs (+) 83%

Acs (-) 17%

DM 2 n=366 Acs (+) 23%

DM não classificado n=257

Acs (-) 77%

Acs (+) 45%

Acs (-) 55%

Follow-up + peptídeo C

DM 1

DM 2 Bakhadze et al. Diabetologia 2006; 49: 1785-1794 Borg et al. Diabetologia 2003; 46: 173-181

DM 1 vs DM2 no jovem  Aumento da obesidade mundial  Nos EUA 1 em cada 3 adolescentes com diabetes tem DM 2

 Em 2030, DM2 > DM1 em adolescentes  SEARCH for diabetes in YOUTH – 2,2 /1000  Brasil – 6% dos adolescentes com glicemia de jejum alterada?DM

DIABETES NO JOVEM  Diabetes monogenético é muito raro, será que é importante identificar esse paciente?

 Quando pensar em diabetes monogenético?

o

o

o o

Diabetes secundário à herança da mutação em determinado gene. Herança dominante (mais comum), recessiva ou mutação de novo. 3 ou mais gerações acometidas Apresentação clínica variável – evolução mais parecida com DM 1 ou DM 2

Definição de MODY Diagnóstico DM 99% pacientes com DM não-sindrômico • mutações HNF1A, GCK ou HNF4A

MODY12 - KNCJ11 MODY13 -ABCC8

MODY1 - 0 ,MODY2 - 8,3% , MODY3 - 33,3% , MODY-X 58,4%.

Como suspeitar de o pacientes com Hiperglicemia (de jejum) familiar leve – MODY 2 ?  1:1000  Diagnóstico acidental em adultos  Glic jejum 100-144 mg/dL /Pouco ↑ GPP

 Prevalência estimada 0,04% a 2-5% dos DG  20%–30% dos casos de DM monogênico/ Herança

autonômica dominante  Mutação heterozigota no gene da glicoquinase (GCK)

Catalisa a transferência do fosfato do ATP para a glicose para formar a glicose-6-fosfato – sensor de glicose da cél ß

MODY 2

2

Como suspeitar de o pacientes com Hiperglicemia (de jejum) familiar leve – MODY 2 ?  Doença não evolutiva / assintomática  Hiperglicemia presente desde o nascimento, mas diagnóstico na vida adulta.  Complicações microvasculares são raras

 Aconselhamento genético  50% chance de acomentimento da prole  Pai e mãe acometidos(raro) – 25% chance de DM neonatal permanente

Caso Clínico

JMP, fem, 26 anos, branca Diagnóstico de Diabetes aos 13 anos com poli’s mas sem CAD. Iniciado insulinoterapia + MTF.

Peso 58 Kg / Alt 1,54 / IMC 24,4 —> P85-95 = Sobrepeso Exames iniciais (jejum) - 3 meses Dx Anti - insulina 1,8 (sulfa (glimepirida)

Irmã —> Dx DM

Sequenciamento Sanger gene HNF1A …

Exon 1 HNF1A – MODY 3

MODY 3

MODY 1

MODY-associado aos fatores de transcrição • regulação da transcrição do gem da insulina

MODY 4

MODY 5

MODY 6

2

Mais comum Falência progressiva cel ß – 30-40% precisaram de insulina Glicosúria antes surgimento DM Fenótipo variado Idade de dx: localização da mutação exposição à hiperglicemia intrautero—> reduz a idade de aparecimento DM MODY 1– HNF4A – apresentação clínica semelhante Pearson et al Lancet 2003

DM1

DM2

GCK

HNF1A/4A

Mitocondrial

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Diabetes não tem uma única forma de apresentação no jovem. Classificação é clínica na maioria dos casos A avaliação dos autoanticorpos pancreáticos e da função pancreática através da dosagem do peptídeo C são extremamente importantes para o correto diagnóstico em um grupo específico. No futuro.... Sequenciamento genético na suspeita de diabetes monogenético.

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