Poznań, 08.03.2015 r.

Prof. dr hab. n. med. Piotr Milecki Recenzent pracy doktorskiej Lek. Med. Bogumiła Szyszka-Charewicz

RECENZJA rozprawy doktorskiej lek. med. Bogumiły Szyszki-Charewicz pt. „Analiza skuteczności napromieniania przerzutów do mózgu

u chorych na czerniaka.”

1. Wprowadzenie Opracowania recenzji rozprawy doktorskiej lek. med. Bogumiły Szyszki-Charewicz pracownika Kliniki Radioterapii Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Krakowie przyjąłem się z dużym zadowoleniem, chociaż nie ukrywam, że z pewną obawą. Powyższe spowodowane było faktem, że tematem pracy doktorskiej jest niezwykle trudne zagadnienie, które zostało podjęte w niniejszej rozprawie.

Lekarz

medycyny Bogumiła Szyszka-Charewicz pracuje w ośrodku onkologicznym, mającym długą tradycję oraz reprezentującym bardzo wysoki poziom naukowy. Należy jeszcze raz także podkreślić, że doktorantka wzięła na swój warsztat naukowy bardzo ważne praktyczne zagadnienie w onkologii jakim jest leczenie u chorych z przerzutami do mózgu w przebiegu czerniaka złośliwego. Czerniak

złośliwy

jest

jednym

z

najczęstszych

nowotworów

złośliwych

charakteryzującym się dużym ryzykiem występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego.

Niestety

przerzuty

do

mózgu

ograniczają

znacząco

możliwości 1

terapeutyczne, co sprawia, że jedynie niewielki odsetek chorych przeżywa 2 lata od ich zdiagnozowania. Nadal nie udało się opracować efektywnego leczenia systemowego, ale i również miejscowego w grupie chorych z przerzutami do mózgu. W związku z tym każda próba optymalizacji tego co posiadamy w arsenale terapeutycznym jest niezwykle cenna. Poszukuje się między innymi wiarygodnych modeli prognostycznych pozwalających lepiej dostosować metody leczenia do konkretnego obrazu klinicznego czerniaka oraz obrazu klinicznego chorego. Radioterapia w tej grupie chorych ma swoją dobrze ustaloną pozycję, niemniej nadal pozostaje szereg pytań które oczekują na odpowiedzi. Lekarz medycyny Bogumiła Szyszka-Charewicz wybrała temat pracy doktorskiej, który ma bardzo duże znaczenie dla codziennej praktyki klinicznej, ale jest również bardzo wymagający z punktu widzenia metodologii badań naukowych. W tym miejscu należy podkreślić, że praca została oparta na solidnym materiale badawczym jakim niewątpliwie stanowią dane pochodzące z jednego ośrodka onkologicznego o ustalonej strategii leczenia oraz dobrze dokumentowanych wynikach leczenia. Podkreślenia w tym miejscu wymaga także to, że przeprowadzenie takiej analizy jest obarczone dużą ilością pracy jaką niewątpliwie musiała włożyć doktorantka. Niezwykle istotnym jest wzięcie dużej odpowiedzialności przez doktorantkę za otrzymane wyniki i płynące z nich wnioski, które mogą stać się wskazówkami dla leczenia przyszłych chorych z czerniakiem złośliwym u których doszło do przerzutów do mózgu. Niestety czerniak złośliwy należy do tej grupy nowotworów złośliwych w którym wyniki leczenia pozostają nadal na dość stabilnym poziomie. W sytuacji kiedy analizujemy wyniki leczenia chorych w bardzo wczesnym stadium zaawansowania klinicznego, to wówczas możemy je określić jako dobre, a w bardzo wczesnych stadiach jako bardzo dobre, bo sięgające 100% wyleczalności ocenianej w 5 letnim okresie obserwacji. Poprawa wyników leczenia obserwowana na przestrzeni dekad zachodzi bardzo wolno, a w sytuacji kiedy dochodzi do uogólnienia procesu nowotworowego niezwykle trudno uzyskać długoletnie przeżycie chorych. Niestety nadal zbyt dużo diagnozowanych jest chorych w zaawansowanych stadiach choroby u których nowotwór charakteryzuje się dużym ryzykiem obecności przerzutów odległych. W takiej sytuacji współczesna onkologia nadal jest bezradna, a jedynie co możemy zrobić to wydłużyć czas przeżycia i poprawić jego jakość. Należy jeszcze raz podkreślić, że czerniak złośliwy należy do tych nowotworów, którego wyniki leczenia oceniane wskaźnikiem przeżyć 5-letnich uległy na przestrzeni 2

ostatnich dekad jedynie niewielkiej poprawie, a zwłaszcza w podgrupie chorych z zaawansowanym stadium choroby, co samo w sobie stanowi szczególne wyzwanie dla chirurga oraz onkologa klinicznego i onkologa radioterapeuty będących w podstawowym składzie zespołu terapeutycznego. Z tego też względu próba poznania zależności klinicznych pomiędzy znanymi parametrami charakteryzującymi nowotwór jakim jest czerniak złośliwy, parametrami opisującymi stan kliniczny, a efektywnością leczenia przerzutów do mózgu w jego przebiegu jest niezwykle istotnym zagadnieniem teoretycznym, ale przede wszystkim mającym swoje implikacje praktyczne w codziennej pracy. Z tego tez powodu należy pochwalić doktorantkę za podjęcie się tego niezwykle trudnego zadania.

2. Materiał źródłowy do przygotowania recenzji i jego strona formalna Materiałem źródłowym do opracowania niniejszej recenzji jest oprawiony maszynopis dysertacji doktorskiej pt. „Analiza skuteczności napromieniania przerzutów do mózgu u chorych na czerniaka”. Praca została napisana w strukturze 12 numerowanych rozdziałów typowych dla rozpraw doktorskich na 120 stronach; zawiera 5 rycin, 30 tabel oraz 206 pozycji piśmiennictwa.

3. Ocena merytoryczna rozprawy doktorskiej:

Wstęp pracy Przedmiot pracy ujęto w wprowadzeniu liczącym 4 strony maszynopisu. Wprowadzenie poświęcone zostało podstawowym informacjom dotyczącym epidemiologii przerzutów czerniaka złośliwego do mózgu. W dalszej kolejności autorka wprowadza nas w obraz populacyjny oraz kliniczny przerzutów do mózgu w przebiegu czerniaka. W mojej ocenie wspominane zagadnienia zostały przedstawione w sposób logiczny i konsekwentnie wprowadzając we właściwe zagadnienia pracy doktorskiej. W sposób wyczerpujący zostały przedstawione punkty dotyczące najistotniejszych aspektów wspomnianych zagadnień. W oczywisty sposób powinna to być jedna z najbardziej rozwiniętych części pracy doktorskiej. 3

Uwagi recenzenta do punktu 3 W podsumowaniu, wstęp zawiera szereg istotnych informacji, jednak mam kilka istotnych uwag: a) Uważam, że koncepcja pracy nie jest przejrzysta. W mojej ocenie treść zawarta na kolejnych stronach pracy po punkcie jakim jest cel pracy powinna stanowić integralną całość wstępu i być kontynuowana dalej po punkcie: Obraz populacyjny i kliniczny BMM. Struktura pracy przedstawiona przez autorkę jest zawiła i z tego względu utrudnia konsekwentne wejście w zagadnienia merytoryczne pracy. Jest to oczywiście mój punkt widzenia. b) Brakuje mi danych dotyczących epidemiologicznych odnoszących się do Polski, Europy i wreszcie do regionu z która pochodzi materiał uwzględniony w pracy. c) Również logistyka cytowania referencji w pracy moim zdaniem utrudnia orientacje w piśmiennictwie. Lepszym zapewne byłoby stosowanie zasady przypisywania kolejnego numeru pozycji piśmiennictwa które pojawia się w pracy (Vancouver System).

Cele pracy Struktura w jakiej są zaprezentowane przez autorkę cele pracy równię budzą pewne zastrzeżenia. Na stronie 5 pracy wymieniono 6 celów pracy: 1. Określenie optymalnych metod leczenia, 2. Analiza skuteczności leczenia, 3. Ocena powikłań po leczeniu, 4. Analiza

przyczyn

niepowodzenia

leczenia,

5.Identyfikacja

czynników

prognostycznych, 6. Walidacja stosowanych klasyfikacji prognostycznych. Z kolei na stronie 25 pracy w pkt. 5 „Szczegółowe cele pracy” wymieniono 3 podpunkty. Wobec powyższego mam pytanie, które z nich są właściwymi celami pracy autorki? Również styl i merytoryczne ujęcie tego ważnego fragmentu pracy budzi moje zastrzeżenie: „Podjęto jednak próbę, jeśli nie rozstrzygnięcia, to przynajmniej szczegółowego rozważenia, wybranych, kontrowersyjnych zagadnień…” Również niezbyt czytelnym jest pierwszy cel pracy, opisany przez autorkę jako „ocena skuteczności”. Moim zdaniem byłoby pożądane precyzyjniejsze określenie 4

tego co badaczka będzie analizowała.

4. Materiał i metody badań Analiza materiału badawczego polegała na retrospektywnej ocenie 110 chorych, którzy byli leczeni z powodu przerzutów do mózgu czerniaka złośliwego w latach 1980 – 2013 w krakowskim Oddziale Centrum Onkologii. Do analizy włączono chorych spełniających szereg kryteriów włączenia, co w oczywisty sposób daje gwarancje, że pozyskane w ten sposób dane kliniczne charakteryzuje wysoki standard jakości. Autorka w sposób rzetelny przyjęła zarówno kryteria włączenia jak i dyskwalifikacji do analizy badawczej. Na szczególne podkreślenie zasługuje fakt, że paleta wybranych czynników mogących wpływać na wyniki leczenia pozwoliły autorce na przeprowadzenie wiarygodnej analizy statystycznej. Zwraca również uwagę na dobre przygotowanie charakterystyki wspomnianych czynników w oparciu o szereg tabel, co niewątpliwie ułatwia dokonanie szybkiej analizy porównawczej oraz wzbogaca samą pracę. Zastosowane metody statystyczne są dobrane prawidłowo, co oczywiście podnosi jakość pracy i obiektywizuje uzyskane wyniki.

Uwagi recenzenta do punktu 4 a. Panel badawczy, w tym zaproponowane metody statystyczne są dobrane dobrze i pozwalają w pełni zrealizować cele jakie założono w pracy. b. Mam jednak pytanie odnośnie arbitralnie przyjętego kryterium oceny skuteczności leczenia, którym jest w pracy 6-miesięczne przeżycie całkowite. Dlaczego przyjęto taki czas, skoro bardziej logicznym byłby całkowity czas przeżycia? oceniany krzywymi przeżycia?, a skoro 6-miesięcy, to dlaczego nie np. 5-, czy 9-miesięcy? c. Mam także pytanie dotyczące kryterium oceny przeżyć chorych: dlaczego przyjęto jako punkt końcowy jedynie przeżycie całkowite? a nie uwzględniono także przeżycia swoistego, czy efektywności miejscowej? Prawdopodobnie nie sposób byłoby pozyskać takich informacji retrospektywnie? d. Na stronie 28 pracy, chyba chodziło o „poziom istotności statystycznej”? e. Na stronie 30 podano, że leczenie prowadzono w latach 1980-2012, a na stronie 26 1980-2013 ? 5

f. Pewną wątpliwość budzi włączenie chorych do analizy u których rozpoznano przerzuty w oparciu o arteriografię mózgową, proszę o komentarz do tego faktu. g. Również moją wątpliwość budzi włączenie do analizy chorych, którzy zmarli w trakcie

napromieniania

(5

chorych),

ale

z

powodu

rozsiewu

procesu

nowotworowego, proszę o komentarz do tego faktu. h. Niezrozumiałe jest określenie: „popromiennych powikłań leczenia operacyjnego” ? na stronie 36 pracy.

5. Wyniki badań Wyniki badań

zostały

przedstawione

przez doktorantkę

w formie

opisowej,

tabelarycznej i rycin. Analiza tego kluczowego dla dysertacji doktorskiej rozdziału w sposób syntetyczny, przemyślany i konsekwentny podaje charakterystykę badanej grupy w której dokonano oceny leczenia napromienianiem chorych z przerzutami do mózgu w przebiegu czerniaka złośliwego.

Uwagi recenzenta do punktu 5 a.

Przede wszystkim zamierzam pochwalić doktorantkę za dużą estetykę zarówno wyrażanych myśli jak i tekstu (w sensie wydruku), przemyślaną formę graficzną tabel oraz pewną konsekwencję w prezentowaniu wyników. Pozwala to na uszeregowanie uzyskanych informacji. To wszystko zachęca do analizy uzyskanych wyników.

b.

Mam uwagę odnośnie opisu jaki zawarła autorka w odniesieniu do wykresów przedstawiających przeżycia leczonych chorych. Mianowicie, moim zdaniem należy opisać je jako rycina (Ryc.1. ……), a nie np. Wykres 1. Ponadto powyższy opis powinien znajdować się pod wykresem, a nie nad nim.

c.

Autorka stwierdziła, że okres obserwacji wynosił dla chorych żyjących 24 miesiące, a z wykresów obrazujących przeżycie całkowite okres obserwacji kończy się na 12 miesiącach. Proszę o komentarz.

6. Dyskusja 6

Doktorantka na 29 stronach przedstawiła dyskusję, w której zawarła poprawnie przygotowany przegląd aktualnego piśmiennictwa. Dowodzi on jej gruntownej wiedzy w zakresie prowadzonego badania własnego. Ocena wyników leczenia onkologicznego oraz intensywności objawów ubocznych leczenia jest jednym z fundamentalnych zadań przed jakimi stoi każdy zespół prowadzący swój program badawczy. Z analizy takiej wynikają wnioski co dalszego postępowania w praktyce klinicznej. Ponadto analiza wyników staje się tematem do dalszej analizy i wyboru kierunków badawczych przez macierzysty ośrodek prowadzący badanie lub przez inne ośrodki. W badaniach własnych doktorantka podkreśliła rolę najbardziej istotnych czynników klinicznych mogących wpływać na wyniki leczenia napromienianiem chorych z przerzutami do mózgu w przebiegu czerniaka złośliwego. Zakres piśmiennictwa przedstawiony w dysertacji stanowi dowód na to, że doktorantka wykazała się ogromną znajomością tematu w obrębie którego poruszała się w trakcie przygotowania tematyki pracy, a dalej jej realizowania i na etapie podsumowania wyników badań. Dysertacja napisana jest bez zastrzeżeń merytorycznych i stylistycznych.

Zwięzłość wyrażanych myśli pozwala na logiczne zorientowanie się w opracowanym materiale. Na uwagę zasługuje duża przejrzystość zagadnień od wprowadzenia, a zwłaszcza, co jest szczególnie istotne, w zakresie przedstawionego materiału, metod statystycznych, prezentacji wyników i oczywiście dyskusji.

7. Wnioski Doktorantka formułując wnioski w pełni odpowiedziała na określone założenia i cele pracy. Należy podkreślić wiarygodność podanej analizie materiału badawczego, który jak już uprzednio podkreślono oparto na bazie danych pochodzących z jednego ośrodka o ustalonym wzorcu postępowania klinicznego. W związku z tym praca ma dużą wartość poznawczą i edukacyjną, a co najważniejsze posiada wnioski istotne dla codziennej praktyki klinicznej. Powyższa praca doktorska jest to o tyle istotna, że jest to dotychczas jedyne polskie opracowanie naukowe w takim zakresie tego niezwykle ważnego zagadnienia klinicznego.

7

8. Piśmiennictwo W zbiorze 206 prac ujętych w rozdziale większość dotyczy aktualnego piśmiennictwa zagranicznego. Uważam, że dobór jest właściwy i został dobrze wykorzystany w pracy.

9. Konkluzja końcowa recenzenta Rozprawa doktorska lekarz medycyny Bogumiły Szyszki-Charewicz pt. „Analiza skuteczności napromieniania przerzutów do mózgu u chorych na czerniaka” jest bardzo interesującym opracowaniem naukowym weryfikującym zastosowanie napromieniania w leczeniu chorych z przerzutami do mózgu w przebiegu czerniaka złośliwego. Praca jest cennym uzupełnieniem dotychczasowej wiedzy w tym zakresie dokonanej na gruncie populacji polskiej. Rozprawa spełnia tym samym kryteria jakości określone w ustawie o tytułach i stopniach naukowych.

Z pełnym przekonaniem wnioskuję do Rady Naukowej – Komisji ds. Przewodów Doktorskich Centrum Onkologii Instytut w Warszawie o dopuszczenie doktorantki do dalszych etapów przewodu doktorskiego.

8