Tratamiento del linfoma de Hodgkin Dr. Antonio Rueda Domínguez Hospital Costa del Sol. Marbella.

Epidemiología  Supone el 15% de todos los linfomas  Incidencia:  2,5 casos/100.000 hab/año en varones  2,1 casos/100.000 hab/año en mujeres

 España: 1150 casos nuevos/año  Es más común en dos grupos de edades:

 De 15 a 40 años (pico de incidencia entre 25 y 30)  De 55 años en adelante

 En los adolescentes de países occidentales, la

enfermedad afecta más frecuentemente a individuos que pertenecen a familias de mayor nivel socioeconómico.

Etiología/factores de riesgo  Infecciones:  Virus de Epstein-Barr  Genoma presente: 90% en países no desarrollados  Genoma presente: 40% en países desarrollados  Mononucleosis infecciosa ↑ riesgo 3 veces

 Otros virus desconocidos

 Predisposición constitucional  Familiares 1er grado ↑ riesgo 5 veces  Gemelos monocigóticos ↑ riesgo 100 veces  Alteración en el equilibrio de la respuesta inmune Th1/Th2

 Hodgkin familiar < 5% de los casos

Clasificación histológica de la OMS 2008

1.- LH predominio linfocítico

Célula L&H (5%)

2.- LH clásico: Esclerosis nodular Celularidad mixta Rico en linfocitos Depleción linfocítica

Célula HRS (95%)

Células del linfoma de Hodgkin  Célula de Hodgkin-Reed-Sternberg

 Célula en palomita de maiz

Células neoplásicas: inmunohistoquímica HRS

L&H

CD 30

+++

-

CD 15

++/-

-

CD 20

---/+

+++

Igs

-

++

BOB1 OCT2

-

++ ++

CD-30

CD-20

Estadificación

Valor de PET en el linfoma de Hodgkin • • • • •

Estadificación: cambia el estadio en el 20% de los pacientes. Estadificación: cambia el tratamiento en el 1020% de los pacientes. Evaluación de la masa residual: el valor predictivo negativo del PET está en torno al 95%. Valoración de la respuesta final: sólo un 7% de los pacientes con PET final negativo recaen. PET interino: adaptando el tratamiento a la respuesta temprana de cada caso.

Valor predictivo del PET “interino” en estadios avanzados

Gallamini A et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3476

Biggi A, et al. J Nucl Med 2013; 54: 683-690

Valor predictivo del PET “interino” en estadios iniciales

n=246

Rigacci N, et al. Am J Hematol 2015; 90: 449-503.

Escala visual de 5 puntos de Deauville

1. No se aprecia captación. 2. Captación menor o igual que la captación del fondo mediastínico. 3. Captación mayor que el fondo mediastínico pero menor o igual que la captación hepática. 4. Captación moderadamente mayor que la captación hepática en cualquier localización. 5. Captación marcadamente incrementada en cualquier lugar o cualquier foco nuevo de captación atribuido al linfoma.

Meignan M, et al. Leuk Lymphoma 2009; 50 (8): 1257-1260

Peculiaridades de la historia natural del LHc

 Alta tasa de curaciones.  Pacientes jóvenes.

 Tratamientos y procedimientos

diagnósticos agresivos.  Posibilidad de varios tratamientos de rescate con intención curativa.

Causas de muerte en 2498 pacientes (754 muertes)

Linfoma de Hodgkin

333 (44%)

Segundas neoplasias

160 (21%)

Cardiovascular

117 (16%)

Pulmonar

50 (7%)

Infección

31 (4%)

Hematológica

9 (1%)

Otras

14 (2%)

Desconocido

22 (3%)

Stanford University Medical Center

Riesgo de segundas neoplasias en pacientes vivos a los 5 años del Dx.

Estudio de 13 registros poblacionales Incluye 18862 pacientes Se observaron 1490 neoplasias (850 en exceso) Riesgo absoluto a 30 años • Varones 18% (7% poblacional) • Mujeres 26% (9% poblacional)  Riesgo relativo según tratamiento • RT 6.8 (5.7-8.2) • QT 3.3 (2.3-4.5) • RT+QT 7.6 (5.5-10.3)    

Hodgson DC et al. J Clin Oncol 2007; 25:1489-1497

Meyer RM, et al. N Engl J Med 2012; 366: 399-408

Grupos pronósticos

PFS 5 años ESTADIOS INICIALES FAVORABLES ESTADIOS INICIALES DESFAVORABLES ESTADIOS AVANZADOS

Definición de estadio inicial de buen pronóstico

Pacientes con estadios I-II que no presentan ninguno de los siguientes factores desfavorables EORTC

GHSG

Bulky mediastínico

¤

¤

VSG > 50

¤

¤

VSG > 30 y síntomas B

¤

¤

> 3 áreas ganglionares

¤

> 2 áreas ganglionares Edad ≥ 50 años Afectación extraganglionar

¤ ¤ ¤

Factores pronósticos en la enfermedad avanzada

Hasenclever D. et al. N Engl J Med 1998; 339:1506

Connors JM. ASCO Educational book 2011

Radioterapia EFRT

Extended Field 40Gy

IFRT

Involved field 30-36 Gy

INRT/ISRT

Involved site/node 20-30 Gy

Esquemas clásicos de QT: MOPP, ABVD e híbridos

Esquemas de quimioterapia intensificada o escalada

Bases del tratamiento combinado

• Quimioterapia – Disminuir el número de ciclos. – Omitir fármacos alquilantes/tóxicos

• Radioterapia – Disminuir el volumen irradiado – Disminuir la dosis administrada – En enfermedad avanzada: • Consolidar las masas residuales o las respuestas parciales a QT.

Nuevas terapias en el linfoma de Hodgkin

• Terapia adaptada a la respuesta temprana evaluada por PET/TC • Introducción de nuevas drogas: – Brentuximab vedotin – Fármacos anti-PD1

Tratamiento de los estadios avanzados

Estadios avanzados: ABVD x 6-8 ciclos es el estándar  ABVD es más eficaz que MOPP y menos tóxico que MOPP/ABVD y que MOPP/ABV (Canellos et al. N Engl J Med 1992; Duggan et al. J Clin Oncol 2003).

Duggan DB. J Clin Oncol 2003; 21: 607.

Radioterapia de consolidación tras la remisión completa EORTC 20884; n=736 pacientes Aleman et al. N Engl J Med 2003; 348: 2396. GELA H89; n=559 pacientes Fermé et al. Blood 2000; 95: 2246. GHSG HD12; n=1661 pacientes Dielh et al; Eur J Haematol 2004; 73(65): 47.

Irradiación de las masas residuales guiada por PET

HD15

BEACOPP esc x 8

N=2182

Est IIB bulky y/o extranodal

BEACOPP/14 x 8

Est III-IV BEACOPP esc x 6

No

Sí

Masa > 2.5 cm PET -

Seguimiento

PET +

RT 30 Gy áreas residuales Engert A. Lancet 2012;379:1791-99

HD-15: evolución según PET y masa residual

SLP 4 años (p 0.022)

PET+

PET-

86.2%

92.6%

Engert A. Lancet 2012;379:1791-99

BEACOPPescalado en estadios avanzados

Gianni AM, et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 8506)

BEACOPPescalado: supervivencia global

Gianni AM, et al. J Clin Oncol 2008 Federico M, et al. J Clin Oncol 2009 Mounier N, et al. Ann Oncol 2014 Carde P, et al. J Clin Oncol 2016

Tratamiento adaptado al resultado del PET interino

Press OW, et al. J Clin Oncol 2016; 34: 2020-27. Johnson PW, et al. ICML 2015. Lugano.

Tratamiento clásico

Estadios iniciales de buen pronóstico

GHSG: ensayo HD-10 RT IF 30 Gy

ABVD x 4

R

SLP 93% a 5 años

RT IF 20 Gy N= 1370 pacientes

RT IF 30 Gy

ABVD x 2 RT IF 20 Gy

SLP 91% a 5 años

Engert A, et al. NEJM 2010; 363: 640.

Estadios iniciales de mal pronóstico

GHSG: ensayo HD-11 BEACOPP basal x 4

RT IF 30 Gy

RT IF 20 Gy

R

RT IF 30 Gy

ABVD x 4 RT IF 20 Gy Eich HT, Dielh V, Görgen H, et al. JCO 2010; 28: 4199

HD-11

Eich HT, Dielh V, Görgen H, et al. JCO 2010; 28: 4199

HD-14

HD14 n= 1528 Est. I y II Pr. desfavorable ABVD x 4

R

IFRT 30 Gy BEACOPP esc x 2 ABVD x 2

Med seg 43 meses

SLP 5a

SG 5a

Tox G3/4

88%

97%

50.7%

p< 0.001

ns

95%

97%

87%

Tresckow B. JCO 2012;30:907-13

Meyer RM, et al. N Engl J Med 2012; 366: 399-408

Ensayo RAPID Estadios I-IIA sin enfermedad masiva mediastínica Dos tercios de los casos incluidos con pronóstico favorable Evaluación de respuesta por PET con revisión centralizada

PET positivo 25 % (n=145)

571 pacientes

ABVD x 3

ABVD x 1 + RT IF

PET RT IF PET negativo 75 % (n=420)

No más tratamiento

Razon de riesgo: Para la supervivencia libre de progresión: 1.51 a favor de RT IF (p=0,23) Para la supervivencia global: 0.15 a favor de no tratar más (p=0,07) Radford J, et al. N Engl J Med 2015; 372: 1598-607

Recomendaciones en el tratamiento de primera línea (I)

 En el tratamiento de los estadios iniciales de

buen pronóstico:

 ABVD x 2 + RT IF 20 Gy  ABVD x 3-4

 El tratamiento de los estadios iniciales de mal

pronóstico:

 ABVD x 4 + RT IF 30 Gy  ABVD x 6

Recomendaciones en el tratamiento de primera línea (II)

 La quimioterapia ABVD es el tratamiento

estándar de la enfermedad avanzada.  BEACOPPesc es más activo que ABVD pero es más tóxico y no aumenta la supervivencia global.  La PET puede ayudarnos a adaptar el tratamiento a la respuesta individual de cada paciente.

Tratamiento de las recaídas

QT de rescate

BEAM + TAMO +/- RT IF.

QT de rescate +/- RT IF. Radioterapia exclusiva.

Antes de tratar una recidiva/progresión

• Se deben rebiopsiar siempre salvo imposibilidad manifiesta o biopsias repetidamente negativas. • Si no hay biopsia se debe constatar una progresión clínica o radiológica evolutiva (TAC o PET/TC) antes de iniciar tratamiento. • No tratar a un paciente clínicamente estable con una captación residual sospechosa en el PET/TC.

Mujer de 46 años con LHc EN estadio IIAX. ABVD x 4 + ISRT.

Octubre 2013

Julio 2014

Octubre 2014

Julio 2014

Factores pronósticos en la recaída  Intervalo libre de progresión. < 3 meses. 3-12 meses. > 12 meses.  Tratamiento primario. Tratamiento combinado. Quimioterapia. Radioterapia.  Estadio inicial.  Estadio en la recaída.  Afectación extraganglionar en la recaída.  Hemoglobina en la recaída.  Síntomas B y VSG.  Edad y comorbilidad.

Intervalo libre de progresión

Diehl V, et al. Lancet Oncol 2004

Radioterapia exclusiva

Tratamiento primario con quimioterapia exclusiva. Recaídas localizadas tras exhaustivo estudio de extensión. ILE largo (al menos > 12 meses). Cualquier ILE en pacientes con estadios iniciales favorables al diagnóstico.

QT de rescate +/- radioterapia

Recaídas tras radioterapia exclusiva. Recaídas tardías o que no acepten QAD. Edad > 60-65 años. Comorbilidad.

Quimioterapia de rescate

DHAP ESHAP ICE Mini-BEAM GPD

Eficacia. Capacidad movilizadora. Toxicidad.

Tratamiento de tercera línea y sucesivas

Alinari L, Blum KA, Blood 2016; 127: 287-95.

Brentuximab vedotin

Brentuximab vedotin: clinical studies

SG035-0003: Phase 2 pivotal study of brentuximab vedotin in 102 patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma post ASCT

Treatment (N=102)

Eligibility

• Relapsed or refractory • Relapsed or refractory CD30+ CD30+ HL

•

Brentuximab vedotin 1.8 mg/kg IV every 21 days

• Age Age ≥12 years ≥12 years

•

Measurable • • Measurable disease ≥1.5 cm disease ≥1.5 cm

Administered outpatient over 30 min

•

Max 16 cycles for SD or better

•

•

Restage* at Cycles 2, 4, 7, 10, 13, 16

Hodgkin lymphoma

•

ECOG performance

• status ECOG 0−1 of 0−1

Prior ASCT • • Prior ASCT

Follow-up

Every 12 weeks

Primary Endpoint: Objective Response Rate by Independent Review Facility (IRF) *Revised response criteria for malignant lymphoma (Cheson 2007) Younes A, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-9.

Brentuximab vedotin: eficacia

SG035-0003: Phase 2 pivotal study of brentuximab vedotin in 102 patients with relapsed or refractory HL post ASCT: PFS by best response

Median (wks) Overall survival not reached PFS per 39.1 investigator PFS per IRF 25.1

Younes A, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-2189

Brentuximab vedotin: resultados a largo plazo

Gopal AK, et al. Blood 2015; 125: 1236-43

BV as consolidation after ASCT in R/R cHL: AETHERA trial Design: Phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study of brentuximab vedotin vs placebo in relapsed or refractory HL pts at risk of progression following ASCT. Objectives: Primary: PFS per IRF; Secondary: OS, safety/tolerability.

Dose and schedule: Pts were randomized 1:1 to receive 16 21-day cycles of brentuximab vedotin 1.8 mg/kg IV day 1 or placebo. • Pts who progressed on placebo could receive brentuximab vedotin in another trial. Moskowitz CH, et al. ASH meeting 2014. Abstract 673.

Sweetenham J, et al. ASH 2015 (abstract 3172)

Terapias anti-PD1

Nivolumab (Younes A, et al. ASCO 2016. Abstract 7535).

Pembrolizumab (Chen R, et al. ASCO 2016. Abstract 7555)

Nivolumab en primera línea. Estadios avanzados.

LH predominio linfocítico: causas de muerte en 5 series (n=628)

• Total de muertes: – – – – – –

88 (14 %).

LHPL nodular: Segundas neoplasias: Tox. tardía cardiorrespiratoria: Otras causas: Toxicidad aguda: Causa desconocida:

14 (2.2%). 24 (3.8%). 20 (3.2%). 25 (4%). 2 (0.3%). 3 (0.5%).

Diehl V et al. J clin Oncol 1999; 17: 776-783. Feugier P et al. Blood 2004; 104: 2675-2681. Nogová L et al. Ann Oncol 2005; 16: 1683-1687. Wirth A et al. Cancer 2005; 104: 1221-1229. Chera BS et al. Am J Clin Oncol 2007; 30: 601-606.

Linfoma de Hodgkin predominio linfocítico

 Estadios I: Radioterapia sobre el área

afectada.  Resto de estadios: mismo tratamiento que el linfoma de Hodgkin clásico.  Valorar la asociación de rituximab cuando se utilice quimioterapia.