de Archivos de Bronconeumología

Update 2015 en bronquiectasias

Órgano Oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)

VOLUMEN 3 · NÚMERO 1 · AÑO 2016

Tratamiento de las bronquiectasias Autores Rosa Girón Morenoa, Cristina Gómez Gonzálezb, Luis Máiz Carroc a Servicio de Neumología. Hospital La Princesa. Madrid, España b Servicio de Neumología. Hospital Royo Villanova. Zaragoza, España c Servicio de Neumología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid, España

Correspondencia Luis Máiz Carro Hospital Universitario Ramón y Cajal Carretera de Colmenar Viejo, km 9,100. 28034 Madrid, España Tel.: +34 91 336 80 90. E-mail: [email protected]

RESUMEN Las bronquiectasias son el estadio final del daño pulmonar que causan numerosas enfermedades. En esta patología, la infección bronquial causada por microorganismos potencialmente patógenos desencadena un proceso inflamatorio crónico que conduce a la dilatación y destrucción del árbol bronquial. El tratamiento de la infección bronquial crónica se basa en la terapia antibiótica prolongada, siendo la forma inhalada la de elección, por su gran eficacia y escasos efectos adversos. Sin embargo, al ser una enfermedad multidimensional, además del tratamiento antibiótico crónico es imprescindible tratar las agudizaciones, la hipersecreción, la inflamación y la hiperreactividad bronquial que caracterizan a estos pacientes. Además, no se deben olvidar otros aspectos de esta patología, como el soporte nutricional, la rehabilitación respiratoria y el tratamiento de las complicaciones.

INTRODUCCIÓN

torias crónicas, por lo que los pacientes deben dejar de fumar y vacunarse contra la gripe y la enfermedad neumocócica.

Los objetivos básicos del tratamiento son reducir los síntomas del paciente, mejorar su calidad de vida y disminuir el número y gravedad de las exacerbaciones. Debido a que la obstrucción, infección bacteriana e inflamación crónicas son las responsables de la progresión de la enfermedad (círculo vicioso de Cole)1, el tratamiento debe dirigirse, fundamentalmente, a “romper” este círculo patogénico (Figura 1).

TRATAMIENTO GENERAL Y ETIOLÓGICO Aunque no hay datos específicos sobre la eficacia de la vacunación y del cese del hábito tabáquico en pacientes con bronquiectasias, estos deben seguir las recomendaciones que se aplican en otras enfermedades respira-

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Es necesario un buen soporte nutricional. Debe ofrecerse consejo dietético individualizado, especialmente a los pacientes con enfermedad grave y riesgo de desnutrición. Se recomiendan suplementos nutricionales a aquellos pacientes con un índice de masa corporal inferior a 20 kg/m2 o que estén perdiendo peso de forma aguda2. Existe un tratamiento específico para determinadas etiologías (algunas inmunodeficiencias, fibrosis quística (FQ), déficit de alfa-1 antitripsina, infección por micobacterias no tuberculosas, aspergilosis broncopulmonar alérgica, reflujo gastroesofágico) y un tratamiento general, que se aplicará dependiendo de la afectación del paciente2,3.

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Figura 1 Tratamiento general de las bronquiectasias

Daño estructural (bronquiectasias)

Inflamación bronquial

Déficit del aclaramiento mucociliar

• Macrólidos • Corticoides inhalados

• Fisioterapia y rehabilitación • Agentes hiperosmolares • Mucolíticos

Infección bronquial crónica bacteriana • Antibióticos inhalados • Erradicación de Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus meticilín-resistente

REHABILITACIÓN, FISIOTERAPIA RESPIRATORIA Y EJERCICIO FÍSICO El objetivo de la rehabilitación respiratoria es favorecer la movilización de secreciones, mejorar la capacidad ventilatoria y la tolerancia al ejercicio, reducir la disnea y mejorar la calidad de vida. La normativa española recomienda las técnicas de drenaje bronquial (TDB) en los pacientes con bronquiectasias que tienen hipersecreción mucosa (≥ 30 ml/día)2, mientras que la normativa británica3 las recomienda en cualquier paciente con producción de esputo, independientemente de la cantidad, y en los que se observen tapones mucosos en la tomografía axial computarizada de tórax. Existen técnicas pasivas, que son practicadas por un fisioterapeuta o un familiar adiestrado, y activas, llevadas a cabo por el propio paciente. Se recomienda realizar las TDB después del tratamiento broncodilatador y mucolítico y antes de los tratamientos antibióticos inhalados, si estos están indicados.

Se pueden agrupar las TDB en técnicas de fisioterapia respiratoria tradicional, manuales o instrumentales, según se emplee o no algún dispositivo que ayude a la eliminación de secreciones4. Las técnicas de fisioterapia respiratoria tradicional (el drenaje postural, las percusiones o las vibraciones) tienen una efectividad cuestionable, por lo que no se recomiendan en la actualidad, aunque el drenaje postural en decúbito lateral de ambos lados y sedestación, asociado a otras técnicas, sí se emplea. En cuanto a las técnicas manuales, basadas en la modulación del flujo, se pueden dividir según se centren más en la fase inspiratoria o en la espiratoria (Tabla 1). Aunque no existe evidencia de qué técnica sea la más efectiva, la normativa española aconseja utilizar las técnicas autoadministradas para facilitar el cumplimiento2. La guía británica3 especifica más sus recomendaciones, prefiriendo el uso del ciclo activo, junto al drenaje postural, y los dispositivos oscilatorios con presión positiva espiratoria, junto al drenaje postural y las técnicas de espiración forzada. También recomienda entrenar la musculatura pélvica para evitar la incontinencia urinaria desencadenada por la tos. En la práctica habitual se elige la técnica más efectiva para cada paciente teniendo en cuenta su edad, capacidad y preferencia, ya que estos factores influyen de forma relevante en la adherencia al tratamiento.

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Tabla 1 Técnicas de drenaje bronquial

Fisioterapia respiratoria Técnicas manuales

Técnicas instrumentales

Técnicas espiratorias lentas para el drenaje de las vías respiratorias medias –– –– –– ––

Espiración lenta prolongada (ELPr) Bombeo traqueal espiratorio (BTE) Drenaje autógeno (DA) y drenaje autógeno y asistido (DAA) Espiración lenta total con glotis abierta en infralateral (ELTGOL)

–– Presión positiva oscilante (Flutter®, Acapella®, Cornet®) –– Presión espiratoria positiva (PEP, PEP Mask®, TheraPEP®, PariPEP®) –– Inspirómetro incentivo (volumétrico, de flujo) –– Resistómetros (Threshold, Power breath) –– Compresión torácica de alta frecuencia (Vest Airway ClearanceChaleco®) –– Ventilador intrapulmonar percusivo (Percussionaire-IPV®) –– Insufladores/aspiradores (Cough assist®, In-Exuflator)

Técnicas espiratorias forzadas para el drenaje de las vías respiratorias proximales –– Técnica de espiración forzada (TEF) –– Tos dirigida (TD) y tos provocada (TP) Técnicas inspiratorias lentas para drenaje de las vías respiratorias periféricas –– Espirometría incentivada (EI) –– Ejercicios de débito inspiratorio controlado (EDIC)

En una revisión Cochrane5 sobre TDB se seleccionaron cinco estudios (cuatro en adultos y uno en niños), todos en pacientes con bronquiectasias clínicamente estables, refrendando por primera vez el claro beneficio de las TDB. Concluye que las TDB son seguras, facilitan la expectoración y mejoran la hiperinsuflación y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Sin embargo, todavía se desconoce el papel de estas técnicas en pacientes exacerbados con bronquiectasias. El ejercicio físico aeróbico incrementa la tolerancia física y mejora la CVRS6,7. Se recomienda practicar ejercicio de moderado a intenso, treinta minutos al día, tres o cuatro veces por semana o, en su defecto, una actividad física moderada diaria2. Un estudio reciente mostró que el ejercicio físico combinado con el ciclo activo disminuye las exacerbaciones8, aunque se necesitan más trabajos para corroborar este efecto.

AGENTES HIPEROSMOLARES Y MUCOLÍTICOS

Solución salina hipertónica La inhalación de la SSH acelera la depuración traqueobronquial. Una reciente revisión sistemática Cochrane9 valoró las sustancias hiperosmolares en pacientes con bronquiectasias. Aunque no pudieron extraerse conclusiones en firme, de los estudios principales puede inferirse que la SSH puede reducir el número de exacerbaciones y el consumo de antibióticos, mejorar la función pulmonar y la calidad de vida y disminuir la viscosidad del esputo10,11. Podría tener también efecto inmunomodulador y se ha observado que puede reducir las concentraciones de interleucina-8 en esputo y en lavado broncoalveolar12.

Manitol

Las bronquiectasias se caracterizan por una producción excesiva de moco. El moco estancado se coloniza crónicamente con bacterias, que desencadenan una respuesta neutrofílica por parte del huésped. La sensación de moco retenido es una causa de molestias por sí misma y es uno de los factores que contribuyen a las infecciones respiratorias frecuentes9. Una gran variedad de sustancias, tales como la solución salina hipertónica (SSH), el manitol y los mucolíticos, sirven para facilitar el aclaramiento mucociliar. Debido a que pueden producir broncoespasmo cuando

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se emplean por vía inhalatoria es recomendable realizar una prueba de tolerancia a las mismas en medio hospitalario.

El manitol solo está aprobado hasta la fecha para pacientes con FQ. Dos trabajos recientes, aleatorizados y controlados con placebo, han estudiado el manitol en bronquiectasias. El primer estudio incluyó a 231 pacientes, que recibieron 320 mg de manitol o de placebo dos veces al día durante doce semanas, seguido de un estudio abierto con manitol durante 52 semanas. En el mismo se demuestra que los pacientes que recibieron manitol presentaron un aumento del peso del esputo, sin diferencias en la CVRS13. En un segundo estudio, centrado en las exacerbaciones, 233 pacientes recibieron 400 mg de manitol o placebo durante 52 semanas14. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a la

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frecuencia de exacerbaciones en el año del estudio (objetivo principal). Sin embargo, el manitol demostró ventajas sobre el placebo al aumentar el tiempo hasta la primera exacerbación y mejorar la CVRS. Por todo ello, el papel del manitol en esta patología todavía está por definir. La revisión sistemática Cochrane9 concluye que el manitol inhalado es seguro y prolonga el tiempo hasta la primera exacerbación en pacientes con bronquiectasias.

Mucolíticos Aunque la inhalación de Dornasa α se ha demostrado efectiva en los pacientes con FQ, en las bronquiectasias debidas a otras etiologías puede ser ineficaz o incluso perjudicial, por lo que no se recomienda15. Los mucolíticos no han mostrado claramente su eficacia en los pacientes con bronquiectasias. En una revisión sistemática Cochrane16, se concluyó que la bromhexina es el único que ha demostrado cierto beneficio, al reducir y facilitar la eliminación de las secreciones y mejorar el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)17. En cuanto a otros mucolíticos, la N-acetilcisteína ha mostrado su beneficio a dosis altas (600 mg cada 12 h) en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, patología que se asocia frecuentemente a bronquiectasias), al mejorar la obstrucción periférica y el atrapamiento aéreo y reducir el número de exacerbaciones18.

TRATAMIENTO ANTIINFLAMATORIO Macrólidos Los macrólidos son antibióticos que presentan efectos inmunomoduladores independientes de sus propiedades antibacterianas. En un metaanálisis reciente se evaluó el beneficio clínico y la seguridad a largo plazo de los macrólidos en pacientes con bronquiectasias19. Se seleccionaron diez estudios aleatorizados y controlados (Tabla 2), incluyendo a niños y adultos. Cinco estudios emplearon azitromicina, dos eritromicina, uno claritromicina y dos roxitromicina durante un periodo que varió entre 8 semanas y 24 meses. En seis de los diez trabajos se usó placebo. Se incluyeron pacientes colonizados por Pseudomonas aeruginosa y otras bacterias. En todos se objetivó una reducción en el número de exacerbaciones y un aumento del tiempo hasta la primera exacerbación. Cuatro de los estudios analizaron la función pulmonar, observándose una disminución en el declinar del porcentaje del FEV1 del teórico en el grupo que recibió macrólidos, pero no corroborando este resultado en la capacidad vital forzada (FVC). También se observó una mejoría de la CVRS, aunque al analizar los distintos dominios del cuestionario CRSG (Cuestionario Respiratorio de Saint George) solo existió una ten-

dencia a la mejoría en los dominios “actividad” y “síntomas” respecto al placebo. Asimismo, los macrólidos redujeron el volumen de esputo y la carga bacteriana, incrementando significativamente la erradicación de los microorganismos potencialmente patógenos (MPP), sin favorecer la aparición de otros nuevos. Los efectos adversos fueron superiores en el grupo con macrólidos, principalmente gastrointestinales. Se reportó un pequeño incremento de muerte de causa cardiovascular en pacientes que habían recibido azitromicina durante cinco días, aunque en el estudio BLESS no se encontró que prolongaran el intervalo QT o produjeran arritmias20. Tres estudios evaluaron la resistencia bacteriana secundaria al uso de macrólidos, observándose un incremento de la resistencia de Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae a los mismos.

Una de las principales cuestiones sobre la terapia con macrólidos es definir en qué tipo de pacientes con bronquiectasias están indicados. Aunque en algunos estudios21 los macrólidos demostraron su efectividad en pacientes con una o más exacerbaciones al año, en la práctica habitual suelen emplearse en pacientes con tres o más exacerbaciones22, en aquellos con infección crónica por P. aeruginosa y en aquellos con menos exacerbaciones pero con mala calidad de vida a pesar del tratamiento estándar. Se necesitan más estudios para definir cuáles son las dosis y la posología más adecuadas. El macrólido más empleado en los tratamientos crónicos es la azitromicina, a dosis de 500 mg cada 24 horas, tres días no consecutivos a la semana. Debido a que los estudios de mayor duración con azitromicina son de dos años, la duración óptima del tratamiento se desconoce. Pero en la práctica clínica habitual, una vez instaurada la terapia con azitromicina, rara vez suele suspenderse, puesto que los síntomas del paciente empeoran a los pocos días de finalizar esta. Aunque los macrólidos modifican el microbioma pulmonar, con los conocimientos actuales —si este tipo de terapia está correctamente indicado— los beneficios superan los posibles perjuicios. Antes de iniciar el tratamiento se debe descartar la existencia de una infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas con dos muestras de esputos negativas para micobacterias, ya que de aislarse estas no se debería realizar monoterapia por el riesgo de seleccionar cepas resistentes a macrólidos. También debe realizarse un electrocardiograma para ver si hay un aumento del intervalo QT y monitorizar los efectos adversos más frecuentes, como son los gastrointestinales, la elevación de las transaminasas y la disminución de la audición. Por ello se recomiendan controles periódicos de transaminasas en las primeras semanas y cada seis meses y, según algunos autores, realizar una audiometría anual.

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Tabla 2 Principales estudios con macrólidos en pacientes con bronquiectasias no debidas a fibrosis quística

Autores/Nombre del estudio (año)

Diseño del estudio

Nº de pacientes; edad media en años

Fármaco; posología; duración media en meses

Resultados

Efectos adversos (% de pacientes)

Koh (1997)47

Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

25; 13

Roxitromicina; 4 mg/kg / 12 h; 3

↓ Hiperreactividad

ND

Tsang (1999)48

Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

21; 54,3

Eritromicina; 500 mg / 12 h; 2

↑ FEV1 y FVC; ↓ volumen esputo

Erupción cutánea

Cymbala (2005)49

Aleatorizado, abierto cruzado

11; ND

Azitromicina; 500 mg / 2 días a la semana; 6

↓ Volumen esputo; ↓ exacerbaciones; ↑ bienestar general

Diarrea (25%)

Yalçin (2006)

Aleatorizado, controlado con placebo

34; 12,5

Claritromicina; 15 mg/kg / día; 3

↑ FEF25-75; ↓ marcadores inflamatorios en el BAL; ↓ volumen esputo

ND

En el grupo con roxitromicina con ambroxol: ↓ disnea; ↓ puntuación de gravedad en el TAC

ND

↓ Exacerbaciones; ↓ PCR; no disminución del FEV1 ni FVC; sin cambios en el CRSG

Gastrointestinales (27%); no aparición de nuevos patógenos

50

Liu (2012)51

Wong/EMBRACE (2012)21

Aleatorizado, controlado con ambroxol

Roxitromicina; 0,15 g/día ± 50 Ambroxol; 90 mg / 8 h; 6

Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

141; 60

Azitromicina; 500 mg / 3 días en semana; 6

Serisier/BLESS (2013)20

Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

117; 62

Eritromicina; 400 mg / 12 h; 12

↓ Exacerbaciones; ↓ FEV1; ↓ volumen esputo

↑ Resistencias de los estreptococos orofaríngeos

Altenburg/BAT (2013)22

Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

83; 62

Azitromicina; 250 mg/día; 12

↓ Exacerbaciones; ↑ FEV1 y FVC; ↑ CVRS

Gastrointestinales (40%); ↑ resistencia de los MPP respiratorios (88%)

ND

Buena tolerancia; ↑ resistencias bacterianas

Diego (2013)52

Aleatorizado, abierto

30; 59

Azitromicina; 250 mg / 3 días en semana; 3

↓ Exacerbaciones; ↓ volumen esputo; ↓ disnea; ↑ calidad de vida (más acentuado en los colonizados por PA); sin cambios en marcadores de estrés oxidativo en aire exhalado; sin cambios en marcadores de inflamación; sin cambios en FEV1 y FVC

Valery (2013)53

Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

99; 1-8

Azitromicina; 30 mg/kg / 1 día en semana; 24

↓ Exacerbaciones

ND: no disponible; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada; FEF25-75: flujo espiratorio forzado entre el 25 y el 75% de la capacidad vital forzada; BAL: lavado broncoalveolar; TAC: tomografía computarizada; PCR: proteína C reactiva; CRSG: Cuestionario Respiratorio de Saint George; MPP: microorganismos potencialmente patógenos; CVRS: calidad de vida relacionada con la salud; PA: Pseudomonas aeruginosa

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Corticoides inhalados Aunque los corticoides inhalados disminuyen la inflamación y mejoran la obstrucción de las vías aéreas en pacientes con EPOC o asma, no hay evidencia suficiente para recomendar su uso rutinario en pacientes

con bronquiectasias, excepto en aquellos con hiperreactividad bronquial, debiendo valorarse el riesgo-beneficio de los mismos23-27. El uso de corticoides a dosis altas puede aumentar la carga bacteriana, por lo que se necesitan más estudios que valoren el uso de corticoides a dosis altas. Los principales estudios se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Estudios realizados con corticoides inhalados en pacientes con bronquiectasias no debidas a fibrosis quística

Autores (año)

Diseño del estudio

Elborn (1982)

Doble ciego, aleatorizado, con placebo, cruzado

Tsang (1998)26

Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

23

Tsang (2005)24

Martínez-García (2006)25

Martínez-García (2012)27

Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Aleatorizado, doble ciego

Aleatorizado, doble ciego

Nº de pacientes; edad media (desviación estándar) en años

Fármaco; posología; duración media en semanas

Resultados

20

Beclometasona 1.500 mcg/día; 6

↓ Volumen de esputo ↓ Tos ↑ Pico flujo ↑ Función pulmonar

Fluticasona; 500 mcg / 12 h; 4

↓ Marcadores de inflamación en esputo

Fluticasona; 500 mcg / 12 h; 52

↓ Volumen de esputo; sin cambios en la función pulmonar, número de exacerbaciones ni purulencia del esputo

24; 51 (11)

86; 57,7 (14,4)a y 59,2 (14,2)b

93; 68,5 (8,4)

40; 70,1 (9,8)

Fluticasona 250 mcg / 12 h vs fluticasona 500 mcg / 12 h, vs no tratamiento; 36

Formoterol y budesonida 18/800 mcg/día vs budesonida 1.600 mcg/día; 48

En el grupo con fluticasona, 500 mcg / 12 h: ↓ nº de días sin tos; ↑ calidad de vida; ↑ disnea; sin cambios en función pulmonar, número de exacerbaciones ni microbiología del esputo En el grupo con formoterol y budesonida: ↓ disnea; ↓ uso de β2 adrenérgicos de rescate; ↓ nº de días sin tos; ↑ calidad de vida; sin cambios en función pulmonar, número de exacerbaciones ni microbiología del esputo

Edad en el grupo tratado con fluticasona; bEdad en el grupo con placebo

a

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BRONCODILATADORES La obstrucción de la vía aérea de los pacientes con bronquiectasias está causada por varios factores, como son la distorsión de la anatomía bronquial, la hipersecreción mucosa y la contracción de la vía aérea. Además, un porcentaje significativo de estos pacientes tiene hiperreactividad bronquial. La reversibilidad debería valorarse con salbutamol y bromuro de ipratropio, ya que la respuesta de los pacientes a estos fármacos no es homogénea. Se ha observado que los β2 adrenérgicos de acción corta pueden mejorar el aclaramiento mucociliar y prevenir el broncoespasmo28; por ello se recomienda, aunque con poca evidencia al respecto, emplearlos antes de la fisioterapia y del tratamiento nebulizado. Si se considera que el paciente precisa broncodilatadores y corticoides inhalados parece recomendable administrarlos en el mismo dispositivo, aunque no hay evidencia que apoye esta práctica en pacientes con bronquiectasias. En cuanto a metilxantinas y anticolinérgicos, no existe evidencia que apoye el uso de los mismos en estos pacientes.

TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO Los antibióticos se emplean en las tres situaciones siguientes: 1) En la erradicación de P. aeruginosa y S. aureus meticilín-resistente (SAMR); 2) Como tratamiento de mantenimiento para reducir el crecimiento de MPP en las vías aéreas inferiores; y 3) En el tratamiento de las exacerbaciones.

Tratamiento antibiótico en la erradicación A pesar de que hay pocas evidencias que apoyen la erradicación de P. aeruginosa en pacientes con bronquiectasias no debidas a FQ29, muchos estudios demuestran una clara asociación de la infección crónica por esta bacteria con un mayor deterioro respiratorio. Por ello, tal y como se hace en FQ30, tanto la normativa española como la británica2,3 recomiendan la erradicación de la primoinfección por P. aeruginosa. En FQ, según el consenso español para la prevención y el tratamiento de la infección bronquial por P. aeruginosa en el paciente con FQ, se aconseja iniciar el tratamiento con un antibiótico inhalado (colistimetato de sodio o solución de tobramicina para inhalación o aztreonam lisina para inhalación), en asociación o no con ciprofloxacino oral (durante 2-3 semanas). Si los cultivos son negativos se recomienda que la duración del antibiótico inhalado sea de entre tres y seis meses30. Las normativas británicas recomiendan, además, realizar un tratamiento de erradicación en la primoinfección por SAMR. Las pautas de erradicación de SAMR son muy variadas, y pueden incluir diferentes combinaciones de antibióticos con distintas rutas de administración (vancomicina intravenosa, linezolid oral3, cotrimoxazol, ácido fusídico oral, rifampicina oral y vancomicina por vía inhalada). La erradicación de otros MPP, tales como Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis o Streptococcus pneumoniae en pacientes clínicamente estables se ha asociado con una disminución de los marcadores de inflamación en las vías aéreas31. Sin embargo, no existe suficiente evidencia que apoye su erradicación, por lo que en el momento actual no se recomienda.

Tratamiento antibiótico en las exacerbaciones Aunque la duración óptima del tratamiento se desconoce, la mayoría de las guías recomiendan un tratamiento antibiótico durante catorce días a dosis altas, guiado por la microbiología del esputo2,3.

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La elección del antibiótico se basará en la existencia o no de una infección bronquial crónica previa conocida. Si se conoce el microorganismo causante de la infección bronquial crónica habrá que adecuar el tratamiento frente al mismo. Si no, debe iniciarse un tratamiento empírico teniendo en cuenta el riesgo de infección por P. aeruginosa. Si la exacerbación es moderada y está causada por P. aeruginosa, el antibiótico de elección es ciprofloxacino (o levofloxacino). Si la exacerbación es grave se pautará un tratamiento con dos antibióticos antipseudomónicos intravenosos.

Tratamiento antibiótico de mantenimiento El objetivo del tratamiento de mantenimiento es romper el círculo vicioso patogénico de infección-inflamación de la vía aérea, reducir el volumen y purulencia del esputo y el número y la gravedad de las agudizaciones y disminuir la pérdida de función pulmonar. El tratamiento de mantenimiento puede hacerse con antibióticos orales o inhalados. Sin embargo, aunque hay algunos estudios con antibióticos orales (amoxicilina, tetraciclinas)32-34 en pacientes con bronquiectasias, sus efectos secundarios a largo plazo no hacen recomendable este tipo de terapia3. Por otro lado, la efectividad y seguridad de los antibióticos inhalados (altas concentraciones del antibiótico en el lugar de la infección con mínimos efectos secundarios) hacen que esta forma de administración sea la de primera elección. La eficacia y seguridad del empleo de antibióticos inhalados en FQ no siempre se han podido extrapolar a las bronquiectasias. Así, por ejemplo, el broncoespasmo secundario a la inhalación es más frecuente en las bronquiectasias que en la FQ, y algunos fármacos, como el aztreonam lisina para inhalación, que ha demostrado una gran eficacia y tolerabilidad en FQ, no ha mostrado tales beneficios, y sí un mayor número de efectos secundarios, en bronquiectasias35. No obstante, en los últimos años se han realizado numerosos ensayos clínicos con antibióticos inhalados en bronquiectasias que apoyan el uso de los mismos en esta patología. En estos estudios se ha demostrado que, frente a placebo, los antibióticos inhalados reducen la carga bacteriana, la inflamación de las vías aéreas inferiores36 y el número de exacerbaciones, mejoran diferentes parámetros clínicos y espirométricos y favorecen la erradicación de MPP de las vías aéreas37. Su empleo no debería restringirse a la infección bronquial crónica por P. aeruginosa. Así, por ejemplo, hay trabajos y guías de tratamiento que apoyan el empleo de antibióticos vía inhalada frente a otros MPP, como las formulaciones endovenosas de vancomicina y ampicilina para SAMR, Staphylococcus aureus meticilín-sensible en FQ38-40 y gentamicina (formulación endovenosa)41 y ciprofloxacino (polvo seco)42 en bronquiectasias. Los primeros trabajos con antibióticos inhalados en pacientes con bronquiectasias e infección bronquial crónica datan de los años cuarenta. Se llevaron a cabo con formulaciones endovenosas (penicilina y estreptomicina)43. A finales de los años ochenta, en varios estudios realizados con formulaciones endovenosas de β-lactámicos se objetivó una reducción de la purulencia y el volumen del esputo y una mejoría de los marcadores inflamatorios44. Posteriormente se desarrollaron las formulaciones específicas para inhalación, como la solución de tobramicina para nebulizador, el colistimetato de sodio, el aztreonam lisina para inhalación, la tobramicina en polvo seco y el colistimetato de sodio en polvo seco, sustituyendo casi totalmente a las formulaciones endovenosas. No hay estudios que permitan establecer cuál es el fármaco que tiene mejor relación coste-efectividad en los pacientes con bronquiectasias.

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Los antibióticos nebulizados se administran mediante nebulizadores tipo jet (Pari LC Plus®) o nebulizadores electrónicos de malla estática o vibradora (eFlow rapid®, eFlow® y I-neb®). Los antibióticos en polvo seco se emplean con inhaladores especiales diseñados para tal fin. El colistimetato de sodio se utiliza habitualmente a una dosis de 2 millones de UI/12 h disuelto en 4 ml de una solución lo más isotónica posible, si bien, con la utilización del nebulizador I-neb de Respironics® la dosis puede reducirse a 1 millón de UI/12 h, al liberarse la medicación solo durante la inspiración del paciente y no de forma continua como en el resto de nebulizadores. Este fármaco se emplea, a diferencia de la solución de tobramicina, la tobramicina en polvo seco y el aztreonam lisina para inhalación, sin periodos de descanso, lo que es más eficaz en los pacientes graves. La dosis de la solución de tobramicina para inhalación es de 300 mg, dos veces al día; la de la tobramicina en polvo seco de 112 mg (4 cápsulas de 28 mg), dos veces al día; la del aztreonam lisina de 75 mg, tres veces al día y la del colistimetato de sodio en polvo seco de 125 mg (1 cápsula), dos veces al día.

inhalada debe hacerse con especial precaución, ya que suelen contener fenol y metasulfitos, agentes irritantes de las vías aéreas que producen broncoespasmo con más frecuencia e intensidad que las formulaciones específicas para inhalación, dando lugar a la suspensión del tratamiento en un 10-15% de los pacientes.Los estudios más relevantes con antibióticos inhalados en bronquiectasias se muestran en la Tabla 4.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LAS BRONQUIECTASIAS En pacientes con bronquiectasias localizadas, exacerbaciones recurrentes y persistencia de los síntomas a pesar de un tratamiento óptimo, la resección quirúrgica de las áreas afectadas puede reducir el número de exacerbaciones y mejorar la calidad de vida45. El trasplante pulmonar es también una alternativa para aquellos pacientes con bronquiectasias que han desarrollado una insuficiencia respiratoria progresiva e invalidante, tienen un mal pronóstico a corto plazo y no cumplen ninguna contraindicación para el trasplante pulmonar46.

La indicación formal de las formulaciones específicas para inhalación es para pacientes con FQ e infección bronquial crónica por P. aeruginosa. Si se decide emplear formulaciones antibióticas endovenosas por vía

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Amoxicilina inhalada (formulación iv); 500 mg, 2 veces al día. Nebulizador no especificado33, jet (Bard Inspiron Mini-Neb)32,44 Ceftazidima (formulación iv) 1 g / 12 h y tobramicina (formulación iv) 100 mg / 12 h. Nebulizador jet (System 22 Acorn)

TNS; 300 mg, 2 veces al día. Nebulizador jet (PARI LC Plus)

Tobramicina (formulación iv); 300 mg, 2 veces al día. Nebulizador jet (System 22 Acorn)

Pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ y esputo purulento tras fracaso del tratamiento con amoxicilina oral

Pacientes adultos con bronquiectasias no asociadas a FQ, con ≥ 3 esputos positivos para PA en el año previo al inicio del estudio, tratados con al menos un ciclo de ciprofloxacino en los 3 meses previos por una exacerbación

Inclusión: pacientes ≥ 18 años, con bronquiectasias, diagnosticados por TAC y esputo purulento con > 104 UFC/g de PA. Exclusión: pacientes con FQ, ABPA, exacerbación que precisara tratamiento médico o haber recibido antibióticos en las dos semanas anteriores al inicio del estudio

Inclusión: pacientes adultos con bronquiectasias no asociadas a FQ diagnosticados por TACAR y con ≥ 3 esputos con PA en los 6 meses anteriores al inicio del estudio. Exclusión: pacientes con alergia a tobramicina, PA en esputo resistente a tobramicina o creatinina sérica > 1,5 mg/dL

6 (6 con antibiótico inhalado)44; 33 (3 con inhalado)33; 10 (5 con inhalado)32

15 (7 con antibiótico inhalado)

74 (37 con tobramicina y 37 con placebo)

30

Tres estudios abiertos

Multicéntrico, aleatorizado, abierto, controlado

Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado, con un mes de lavado

Stockley (1985)44; Hill (1986)33; Hill (1988)32

Orriols (1999)54

Barker (2000)35

Drobnic (2005)55

Fármaco; posología. Dispositivo de inhalación (clase)

Criterios de inclusión y exclusión

Nº de pacientes

Diseño del estudio

Autores/ Nombre del estudio (año)

Placebo. Nebulizador jet

Placebo

Tratamiento sintomático

Tratamiento sintomático

Control

Continuo; 2 ciclos de 6 meses cada uno, con un mes de lavado entre ellos. Duración del estudio: 13 meses

1 ciclo on-off de 4 semanas. Duración del estudio: 8 semanas

Continua. 12 meses

Continua. 4 meses

Posología. Duración

PA

PA

PA

Cualquier MPP

Bacteria

Tabla 4 Estudios con antibióticos inhalados para el tratamiento de la infección bronquial crónica en pacientes con bronquiectasias no debidas a fibrosis quística

↓ Número de hospitalizaciones y días de ingreso hospitalario; ↓ nº de UFC de PA en esputo; no diferencias en calidad de vida, nº de exacerbaciones, toma de antibióticos y función pulmonar; no aumento de resistencias a PA

Broncoespasmo en el 10% de pacientes

↑­ Disnea, sibilancias, dolor torácico; aparición de resistencias a tobramicina en el 11% de pacientes

↑­ Tos, broncoespasmo, disnea; no aumento de resistencias de PA; no efectos secundarios renales ni auditivos

↓ Número de hospitalizaciones y días de ingreso hospitalario; no erradicación de PA; no diferencias en FEV1, FVC ni toma de antibióticos orales

↓ UFC de PA en esputo (erradicación de PA en un 35%); mejoría del estado general; no cambios significativos en el FEV1

No efectos secundarios

Seguridad

↓ Volumen y purulencia del esputo; ↓ elastasa neutrofílica; ­↑ flujo espiratorio máximo

Resultados

Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44

39

18

64 (44 con amikacina y 20 con placebo)

No aleatorizado

Fase II, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Steinfort (2007)57

TR02-107 (2009)58

41

No aleatorizado

Scheinberg (2005)56

Nº de pacientes

Diseño del estudio

Autores/ Nombre del estudio (año)

Fármaco; posología. Dispositivo de inhalación (clase)

TNS; 300 mg, 2 veces al día. Nebulizador jet (PARI LC Plus)

COL; 30 mg, 2 veces al día. Tipo de nebulizador no especificado

Amikacina liposomal; 280 mg o 560 mg, una vez al día. Nebulizador de malla (eFlow)

Criterios de inclusión y exclusión

Inclusión: pacientes ≥ 18 años, con bronquiectasias, diagnosticados por TACAR, con esputo purulento, antecedentes de PA en esputo y ≥ 4 ciclos de antibióticos por exacerbación en el año previo, incluyendo un ciclo con antibióticos iv. Exclusión: pacientes con toma previa de TNS, con tabaquismo activo en los 6 meses previos al inicio del estudio, toma de antibióticos en las dos semanas previas o toma de cualquier fármaco en investigación las 4 semanas previas; pacientes con FQ o ABPA, alergia a aminoglucósidos, antecedentes de enfermedad renal o cáncer, hallazgos radiológicos inexplicables

Inclusión: pacientes con bronquiectasias o EPOC grave con aislamientos repetidos de bacterias gramnegativas multirresistentes en esputo con los siguientes criterios: muchas exacerbaciones o exacerbaciones que hayan requerido ingreso hospitalario, dificultad para el control de síntomas y gran volumen de esputo entre exacerbaciones

Inclusión: pacientes ≥ 18 años, con bronquiectasias no asociadas a FQ diagnosticadas por TACAR, con infección broncopulmonar crónica por PA, con una SaO2 ≥ 90% y capaces de expectorar ≥ 0,5 g de esputo. Exclusión: pacientes con FQ, ABPA, aspiración de cuerpo extraño, infección pulmonar por TB o por MNT, trasplantados pulmonares, FEV1 < 50% del teórico, toma de antibióticos las 4 semanas antes del estudio, cirrosis biliar primaria con hipertensión pulmonar

Placebo

Tratamiento sintomático

Placebo

Control

1 ciclo de 4 semanas seguido de 28 días de seguimiento. Duración del estudio: 8 semanas

Continua. Duración media del tratamiento inhalado: 41 meses

3 ciclos on-off de 2 semanas, seguidos de 40 semanas de seguimiento. Duración del estudio: 52 semanas

Posología. Duración

PA

Bacilos gramnegativos multirresistentes en esputo

PA

Bacteria

Resultados no publicados

Mejoría de CVRS; declive menos pronunciado de la función pulmonar

Mejoría clínica y en el CRSG; erradicación de PA en el 22%

Resultados

Resultados no publicados

No efectos secundarios; no resistencia a COL

Tos, broncoespasmo; resistencia a tobramicina en el 5% de pacientes

Seguridad

40

Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44

65 (27 con gentamicina y 30 con placebo; el resto se salieron del estudio)

124 (60 con ciprofloxacino y 64 con placebo)

Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Fase II, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Murray (2014)41

Wilson (2013)42

Ciprofloxacino en polvo seco; 32,5 mg, una vez al día. Inhalador de polvo seco (T-326)

Gentamicina (formulación iv); 80 mg, 2 veces al día. Nebulizador jet (Ventstream)

Inclusión: pacientes adultos clínicamente estables con bronquiectasias diagnosticadas por TACAR, con infección bronquial crónica, con ≥ 2 exacerbaciones el año previo y con un FEV1 > 30% del teórico. Exclusión: pacientes con FQ, enfermedad pulmonar activa (TB, sarcoidosis, ABPA), EPOC, asma mal controlada, aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, alteraciones vestibulares o hipersensibilidad a aminoglucósidos

19

No aleatorizado, retrospectivo

Inclusión: pacientes ≥ 18 años, con bronquiectasias no asociadas a FQ diagnosticadas por TACAR, con ≥ 2 exacerbaciones que precisaron antibióticos sistémicos o una hospitalización con antibióticos iv el año previo, estables clínicamente en los 30 días previos al inicio del estudio y en cuyo esputo (≥ 5 ml) creciesen MPP. Exclusión: pacientes con infección activa por MNT, hemoptisis significativa, uso de antibióticos nebulizados de mantenimiento o empleo de antibióticos sistémicos por exacerbación las 4 semanas previas a la aleatorización

COL; 1-2 millones, 2 veces al día. Nebulizador jet (no especificado)

Inclusión: pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ diagnosticadas por TACAR que recibieron tratamiento con COL durante un mínimo de 6 meses. Exclusión: tratamiento crónico con azitromicina el mes previo

Dhar (2010)59

Fármaco; posología. Dispositivo de inhalación (clase)

Criterios de inclusión y exclusión

Nº de pacientes

Diseño del estudio

Autores/ Nombre del estudio (año)

Placebo

Placebo

Tratamiento sintomático

Control

1 ciclo de tratamiento de 4 semanas, seguido de 12 semanas de seguimiento. Duración del estudio: 16 semanas

Continuo. 12 meses

Continuo. Duración media del tratamiento: 21,2 meses

Posología. Duración

Cualquier MPP

Cualquier MPP

PA

Bacteria

↓ UFC de MPP; ­↑ erradicación bacteriana; ↓ volumen y purulencia del esputo; ↓ neutrófilos séricos totales; no diferencias en las concentraciones séricas de PCR; no mejoría del FEV1; no disminución de exacerbaciones; no diferencias en el CRSG

Resistencia a ciprofloxacino en el 10% de los pacientes; no aumento de efectos secundarios

Broncoespasmo en el 21,9% (con dos exclusiones del estudio); elevación de las concentraciones séricas de gentamicina, que precisaron reducción de dosis en un paciente; no resistencias de PA a gentamicina; no nefrotoxicidad ni ototoxicidad

No efectos secundarios

↓ Frecuencia de exacerbaciones y de hospitalizaciones; ↓ volumen de esputo y aislados de PA en esputo (erradicación de PA en un 16%); no diferencias en el FEV1 ↓ UFC de MPP; ­erradicación bacteriana; ↑ purulencia del esputo; ↓ inflamación de las vías aéreas; ↓ número de exacerbaciones; ­ ↑ tolerancia al ejercicio; mejoría en la puntuación de los cuestionarios de Leicester y CRSG; no diferencias en FEV1, FVC y FEF25-75%

Seguridad

Resultados

Girón Moreno R, Gómez González C, Máiz Carro L. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(1):30-44

41

42 (20 con ciprofloxacino y 22 con placebo)

144 (73 con COL y 71 con placebo)

Fase II, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, seguido de un estudio abierto

Serisier / Estudio ORBIT-2 (2013)60

Haworth / Estudio Promis (2013)61

Barker / Estudios AIR-BX 1 y AIR-BX 2 (2014)62

Fármaco; posología. Dispositivo de inhalación (clase)

Ciprofloxacino liposomal con ciprofloxacino no liposomal; 150 mg (liposomal), 60 mg (no liposomal) una vez al día. Nebulizador jet (PARI LC Sprint)

COL; 1 millón de UI, dos veces al día. Nebulizador de malla (I-neb)

AZLI; 75 mg, 3 veces al día. Nebulizador de malla (eFlow)

Criterios de inclusión y exclusión

Inclusión: pacientes adultos clínicamente estables con bronquiectasias diagnosticadas por TAC, con infección bronquial crónica por PA, con ≥ 2 exacerbaciones que precisaran antibióticos el año previo y con al menos un cultivo de PA sensible a ciprofloxacino. Exclusión: pacientes con FQ, aspergilosis broncopulmonar o infección por MNT

Inclusión: pacientes ≥ 18 años clínicamente estables con bronquiectasias diagnosticadas por TAC, con ≥ 2 cultivos de esputo con PA en los 12 meses previos al inicio del estudio y un cultivo con PA en la visita de aleatorización

Inclusión: pacientes ≥ 18 años, con bronquiectasias no asociadas a FQ diagnosticadas por TAC, crecimiento de bacterias gramnegativas en muestras de esputo o broncoscopia (excluyendo H. influenzae), expectoración crónica, FEV1 ≥ 20% postbroncodilatador y ausencia de infiltrados radiológicos de reciente aparición. Exclusión: hospitalización dentro de las dos semanas previas al inicio, hospitalización previa por hemoptisis, tratamiento previo por exacerbación o hemoptisis las dos semanas previas al inicio, inhalación previa de AZLI, tratamiento con oxígeno > 2 lpm, tratamiento activo frente a MNT o TB en el año previo Placebo

Placebo

Placebo

Control

2 ciclos on-off de 4 semanas, seguidos de un estudio abierto de 4 semanas y de otras 8 semanas de seguimiento. Duración de cada estudio: 28 semanas

Continuo. 6 meses

3 ciclos on-off de 4 semanas. Duración del estudio: 24 semanas

Posología. Duración

Cualquier bacteria gramnegativa, excepto H. influenzae

PA

PA

Bacteria

↑­ Nº de efectos adversos (disnea, tos y aumento del volumen de esputo) respecto a placebo; ­↑ retirada del estudio de los pacientes con AZLI por efectos adversos

No efectos secundarios significativos; no resistencias a PA, no aparición de patógenos emergentes

No diferencias en el tiempo medio a la primera exacerbación, excepto en los pacientes adherentes (que tomaron ≥ 80% de las dosis); ­ CRSG; ↓ UFC de PA

No diferencias en el CCVB-R en la semana 4 en el AIR-BX1, pero sí en el AIR-BX2; no diferencias en ninguno de los estudios en el CCVB-R en la semana 12; no reduce el tiempo a la primera exacerbación; ↓ UFC de los MPP

No aumento de efectos secundarios, no aparición de resistencias a PA

Seguridad

↓ UFC de PA; ↓ número de exacerbaciones; ­↑ tiempo a la primera exacerbación por protocolo; no diferencias en FEV1, CRSG, test de marcha de 6 minutos

Resultados

FQ: fibrosis quística; MPP: microorganismos potencialmente patógenos; iv: intravenosa; PA: Pseudomonas aeruginosa; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada; TAC: tomografía computarizada; UFC: unidades formadoras de colonias; ABPA: aspergilosis broncopulmonar alérgica; TACAR: tomografía computarizada de alta resolución; TNS: solución de tobramicina para inhalación; CRSG: Cuestionario Respiratorio de Saint George; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; COL: colistimetato de sodio; CVRS: calidad de vida relacionada con la salud; SaO2: saturación arterial de oxígeno; TB: tuberculosis; MNT: micobacterias no tuberculosas; PCR: proteína C reactiva; AZLI: aztreonam lisina para inhalación; CCVB-R: cuestionario de calidad de vida de bronquiectasias, dominio respiratorio

266 en AIRBX1 (134 con AZLI y 132 con placebo) y 274 en AIRBX2 (136 con AZLI y 138 con placebo)

Nº de pacientes

Diseño del estudio

Autores/ Nombre del estudio (año)

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