Immundefekte © 2008

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T-zelluläre und kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte Wilma Mannhardt-Laakmann, Pirmin Habermehl, Fred Zepp Zentrum Kinder und Jugendmedizin, Johannes Gutenberg Universität, Mainz (Direktor: Prof. Dr. med. F. Zepp) Schlüsselwörter

Keywords

Zusammenfassung

Summary

Eingeschränkte T-Zell-Reifung und -Differenzierung, Immunregulationsstörung, kombinierter Immundefekt, Lymphozytenphänotypen, Indikation Stammzelltransplantation Primäre T-zelluläre Immundefekte umfassen eine Gruppe seltener Erkrankungen, die Folge genetisch bedingter Störungen der Reifung und Differenzierung bzw. der Aktivierung und Funktion des T-zellulären Immunsystems sind. Wegen der zentralen immunregulatorischen Funktion der T-Zellen besteht sekundär häufig auch ein humoraler Immundefekt, sodass es sich funktionell meist um kombinierte Immundefekte handelt, auch wenn B-Lymphozyten prinzipiell vorhanden sind. Die klinische Einteilung T-zellulärer und kombinierter Immundefekte beruht einerseits auf klinischen Befunden und darüber hinaus auf immunologisch krankheitsspezifischen Auffälligkeiten, die sich aus morphologischen, funktionellen und phänotypischen Untersuchungen des lymphatischen Systems ergeben. Die Möglichkeit, die zugrunde liegenden Defekte zunehmend molekulargenetisch zu definieren, erlaubt eine Einteilung nach pathogenetischen Gesichtspunkten. Dies hat bedeutende therapeutische Konsequenzen. Mit dem wachsenden Verständnis der molekularen Pathogenese einer Immundefekterkrankung erweitern sich die Therapiemöglichkeiten, insbesondere die Stammzelltherapie, um die Option einer Gentherapie. Die folgende Übersichtsarbeit hat zum Ziel, die klinischen Charakteristika der wichtigsten T-zellulären und kombinierten Immundefekte darzustellen und einen Einblick in das diagnostische und therapeutische Vorgehen zu geben.

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in funktionsfähiges Immunsystems befähigt den Organismus, Infektionserreger zu erkennen und abzuwehren. Dazu reifen lymphatische Vorläuferzellen (hämatopoetische Progenitorzellen) zunächst im Knochenmark heran, verlassen es als unreife Prä-T-Stammzellen und erfahren im Thymus die genetisch gesteuerte polyklonale Diversifikation, Proliferation und Differenzierung zur reifen T-Zelle mit

Impaired T-cell maturation, differentiation and immunoregulation, combined immunodeficiency, lymphocyte phenotyping, transplantation of stem cells

Primary T-cell immunodeficiencies consist of a group of rare genetically determined abnormalities during T-cell maturation and differentiation as well as T-cell activation and function. Although B-lymphocytes may arise a humoral deficiency is often associated because the immunoregulatory T-cell-function is impaired. For years the classification of the “T-cell” as well as of the “combined T- and B-cell immunodeficiencies” has followed clinical aspects and has been influenced by immunological, phenotypical and functional laboratory results. The increasing knowledge about gene mutations being the cause of many different T-cell immunodeficiencies helps to understand the molecular basis of each single defect and has an important impact on therapeutic strategies: stem cell transplantation will be supported by gene replacement therapy. In this review the clinical characteristics of the main T-cellular and combined T- and B-cell deficiencies as well as the current diagnostic and therapeutic approaches are described. T-cellular and combined T- and B-cell immunodeficiencies Kinder- und Jugendmedizin 2008; 8: 137–149

der Fähigkeit zur spezifischen Antigenerkennung bei gleichzeitiger Toleranz gegenüber dem Selbst. Die intrathymischen Reifungsvorgänge finden unter dem Einfluss von T-Zell-spezifischen Wachstumsfaktoren statt, die über ein sich differenzierendes Rezeptorsystem die Funktionsfähigkeit etablieren: Die Immun-Effektorfunktionen werden mittels eines fein abgestimmten Antigen-(Ligand-)Rezeptorsystems und

Signalübertragungsprozessen eingeleitet. Die resultierende Antigen-spezifische Immunantwort setzt das Zusammenspiel aller Lymphozyten-Subpopulationen (T-Helfer-, T-Regulator-, T-Suppressor-, zytotoxische T-Zellen) voraus. Dieses wird über ein komplexes Geflecht aus Zell-Interaktionen zwischen Erkennungsrezeptoren mit regulativem Austausch von Botenstoffen (Zytokinen) vermittelt. Wie sich aus der Physiologie der T-ZellMaturation ergibt, führen Störungen in diesem Prozess zu Immundefekten auf unterschiedlichem Niveau: Wird die Ausreifung der Lymphozyten-Vorläuferzellen bereits im Knochenmark komplett gehemmt, resultiert ein schwerer kombinierter Immundefekt (severe combined immunodeficiency, SCID), der aufgrund der fehlenden Infektionsabwehr unbehandelt zum Tode führt. Bei T-Zell-Differenzierungsstörungen intraoder postthymisch resultiert ein partieller Immundefekt. Da T-Lymphozyten auch regulative Funktionen ausüben, beziehen schwerwiegende Störungen immer auch die humorale Antwort mit ein und auch Autoimmunität ist eine mögliche klinische Komplikation. Der Übergang zu kombinierten Immundefekten ist fließend. Die folgende Übersichtsarbeit hat zum Ziel, die klinischen Charakteristika der wichtigsten T-zellulären und kombinierten Immundefekte darzustellen und einen Einblick in das diagnostische und therapeutische Vorgehen zu geben. Bei Verdacht auf Immundefekt sollte an eine pädiatrisch-immunologische Spezialambulanz oder ein Immundefektzentrum verwiesen und unverzüglich die spezielle immunologische Labordiagnostik veranlasst werden. Sie erfolgt in spezialisierten Laboratorien für Immunologische Diagnostik, die an verschiedenen Standorten über die Bundesrepublik verteilt an großen Universitäts-Kinderklini-

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Eingegangen: 10. Dezember 2007; angenommen:For17.personal Dezember 2007 or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.

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ken mit zugehörigen Immundefektambulanzen etabliert sind (Addressen über die „Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie“ (API): www.kinderimmunologie. de und das „Immundefektzentrum der Charité Berlin“: www.immundefekt.de).

1 Klinische Besonderheiten bei T-zellulären und kombinierten Immundefekten Patienten mit lymphatischen Immundefekten zeigen klinisch generell eine signifikante Infektionsanfälligkeit mit Neigung zu schweren polytop auftretenden bakteriellen und viralen Infektionen sowie PilzInfektionen und dem Auftreten ungewöhnlicher infektiöser Komplikationen. Rezidivierende Infektionen mit opportunistischen Erregern sind charakteristisch. Wenn die Krankheitsverläufe im frühen Säuglingsalter beginnen, komplizieren Herpes-VirusInfektionen den Verlauf. Klassischerweise entwickeln sich opportunistische Infektionen (Pilze, Pneumocystis carinii) mit unbeeinflussbarer Gedeihstörung und Infektionen der Atemwege und führen fast durchweg zum Tode. Die BCG(Bacille CalmetteGuérin)-Lebendimpfung (seit einigen Jahren nicht mehr im Impfplan der STIKO empfohlen) mit Entwicklung einer generalisierten BCG-Infektion ist lebensgefährlich. Fallen Neugeborene mit einem morbilliformen Exanthem oder einer ekzematoiden Dermatitis auf, kann es sich um eine abortive chronische Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) handeln, die durch mütterliche, diaplazentar übertragene Lymphozyten induziert wurde und meist unkompliziert verläuft. Hingegen ist die Transfusion unbestrahlter Blutprodukte häufig tödlich. Die allogen mit transfundierten Lymphozyten induzieren eine akute GvHR, die zu einer fulminanten Entzündungsreaktion im Bereich von Haut, Abdominalorganen und Knochenmark führt. Zur Vermeidung dieser fast immer tödlichen Komplikation müssen Blutprodukte vor Transfusion im ersten Lebensjahr unbedingt bestrahlt werden. Kinder- und Jugendmedizin 3/2008

Selten manifestieren sich primäre T-ZellDefekte im späteren Kindes- und Adoleszentenalter, meist dann, wenn es sich um isolierte Störungen T-zellulärer Teilfunktionen handelt. Bei partiellen Immundefekten können Inflammationsreaktionen undAutoimmunreaktionen das klinische Bild dominieren, Patienten weisen aber ebenfalls eine erhöhte Infektanfälligkeit auf. Diese Formen der T-Zell-Defekte sind darüber hinaus durch ein erhöhtes Malignomrisiko charakterisiert.

2 Molekulare Diagnostik von Immundefekten Bis heute wurde bei weit über hundert Immundefekten die molekulargenetische Basis geklärt, die Zahl erhöht sich weiterhin. Hieraus haben sich zahlreiche praktische Fortschritte ergeben: Die Diagnostik ist präziser und Erkrankungen lassen sich frühzeitig erkennen (bei bekannter Prädisposition pränatal), was eine fundierte genetische Beratung ermöglicht. Therapieansätze können an gut definierten Krankheitsentitäten geprüft und verglichen werden. Prognostische Aussagen werden verbessert, wenn die genaue Mutation bekannt ist und sie eventuell den Schweregrad der Erkrankung beeinflusst (z. B. beim X-chromosomal vererbten Wiskott-Aldrich-Syndrom). Die präzise Diagnose erleichtert die Entwicklung therapeutischer Maßnahmen, beispielsweise Verfahren zur Gentherapie. Den Immundefekterkrankungen liegen meistens monogene Störungen zugrunde, sehr häufig X-chromosomal determiniert. In diesem Fall führt eine einzige Mutation zur Manifestation der Erkrankung. Bei den autosomal-rezessiven Erkrankungen dagegen müssen Funktionsverluste auf beiden Kopien des auf homologen Chromosomen lokalisierten Gens vorliegen, damit es zur Erkrankung kommt. Sie kommen daher seltener vor, wenngleich die Vielzahl autosomal-rezessiver Immundefekte deutlich größer ist als die der X-chromosomalen Defekte. Seltener sind monogene, autosomaldominant vererbte Erkrankungen, bei denen die Krankheitsmanifestationen z. B. als Folge einer sogenannten Haploinsuffizienz

(beim DiGeorge Syndrom vermutet) auftritt oder wenn es als Folge einer dominanten Mutation zur Bildung eines veränderten Proteins mit toxischer Wirkung kommt. ImVergleich zu den reinenT-Zell-Defekten führen beim schweren kombinierten Immundefekt sehr viele verschiedene Genmutationen zu einem klinisch und labordiagnostisch nicht unterscheidbaren Krankheitsbild. Die global gestörte Ausreifung des lymphatischen Systems kann also Folge unterschiedlicher genetischer Defekte sein, die sowohl X-chromosomal als auch autosomal-rezessiv mit heterogener Pathogenese vererbt werden. Neben den speziellen immunologischen Methoden sind dementsprechend molekulargenetische Methoden zentraler Bestandteil in der medizinischen Diagnostik von Patienten mit angeborenen Immundefekterkrankungen. Letztere ermöglichen zudem eine tiefgehende Erforschung immunologischer Zusammenhänge. Darüber hinaus unterliegt die Klassifikation der primären Immundefekte einer stetigen Anpassung an die Aufklärung der genetischen Ursachen (8). Sie wird von einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der WHO gepflegt (32, 34).

3 Klinisch bedeutsame Krankheitsbilder T- und B-zellulärer Immundefekte 3.1 Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte 3.1.1 Schwere kombinierte Immundefekte (SCID) (Störung der Reifung und Differenzierung) Ist die Lymphopoese im Bereich der Vorläuferzellen tiefgreifend gestört, entwickelt sich ein Immundefekt, der sowohl das T-Zell- als auch das B-Zell-System betrifft und klinisch zu einer schweren generalisierten Infektionsanfälligkeit gegenüber viralen, bakteriellen und Pilz-Antigenen bereits im frühen Säuglingsalter führt. Ohne Stammzellersatztherapie ist ein Überleben

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nicht möglich. Die Häufigkeit kombinierter Immundefekte wird mit 4/100 000 Neugeborene (42) aufgrund der hohen Frühmortalität wahrscheinlich unterschätzt. Die angelegten lymphatischen Organe sind dysplastisch, da eine lymphatische Besiedlung fehlt. Ursächlich lassen sich Differenzierungsdefekte von Funktionsdefekten abgrenzen, die zugrunde liegenden Gendefekte sind weitgehend aufgeklärt (7, 37; Tab. 1). SCID (T-B+) Bei dieser SCID-Form sind B-Zellen vorhanden, aber funktionslos. Der Vererbungsmodus ist zumeist X-chromosomal, insbesondere bei Vorliegen einer Genmutation, die für die γ-Kette kodiert, die zahlreichen Interleukin-Rezeptoren (IL-2- [33], IL-4-, IL-7-, IL-9-, IL-15-, IL-21-Rezeptoren) gemeinsam ist und auf allen Lymphozyten exprimiert wird. Seltener liegen autosomalrezessive Erbgänge vor (Mutationen im JAK3-Gen [23], IL-7α-Gen [16], CD45-Gen, CD3δ-Gen [10]). Die häufigste SCID-Form mit 50–60 % der Fälle ist der X-chromosomal vererbte B+-SCID. Während T-Lymphozyten und NK-Zellen fehlen, sind B-Zellen nachweisbar, die jedoch ohne Funktion sind. Da die B-Zell-Zahl sogar erhöht sein kann, weisen die betroffenen Patienten meist keine ausgeprägte Lymphozytopenie auf. Der Erkrankung liegen Mutationen des Gens, das die „common γ-chain“ kodiert, zugrunde. Diese Rezeptor-Kette ist Bestandteil zahlreicher Interleukin-Rezeptoren, so u. a. für IL-7, das für die Ausreifung von T- und NKZellen von zentraler Bedeutung ist. Eine andere Form des B+-SCID wird autosomal-rezessiv vererbt und betrifft damit auch Mädchen. Dieser Erkrankung liegen Mutationen des JAK-3-Kinase-Gens zugrunde. SCID (T-B-) Bei Störungen der Ausbildung Antigen-spezifischer Rezeptoren in lymphatischen Vorläuferzellen durch Genmutation (RAG-1, RAG-2,Artemis-Gen; autosomal-rezessiv) resultiert ein kompletter Ausfall lymphatischer Zellen: weder T- noch B-Lymphozyten sind nachweisbar. Eine Sonderform der RAG-Mutationen (Missense-Mutation) findet sich beim Omenn-Syndrom (2), das

Tab. 1 Wichtige Krankheitsbilder kombinierter Immundefekte schwere kombinierte Immundefekte (SCID) (Störung der Reifung und Differenzierung) ● ● ● ●

SCID (T-B+) SCID (T-B+) retikuläre Dysgenesie Adenosindeaminase(ADA)-/ Purinnucleosidphosphorylase(PNP)-Mangel

kombinierte Immundefekte (CID) mit T- und B-Zellen (Störungen der T-Zell-Aktivierung) ● ● ● ●

MHC-Klasse-I- und MHC-Klasse-II-Defekt CD3γ- bzw. CD3ε-Defekt CD8α-Gendefekt ZAP-70-Defekt

auch klinische Charakteristika wie Erythrodermie, Hepatosplenomegalie und Eosinophilie aufweist, wobei die Symptome Ausdruck einer autoaggressiven Reaktion pathologisch aktivierter autologer T-Zellen sind. Sonst fehlen bei dieser Form der Erkrankung T- und B-Zellen vollständig, sodass eine ausgeprägte Lymphozytopenie bzw. Alymphozytose besteht. Die wenigen zirkulierenden lymphatischen Zellen sind funktionstüchtige NK-Zellen. Die Vererbung ist autosomal-rezessiv, sehr häufig sind die Eltern konsanguin. Die hochgradig gestörte Ausreifung der Lymphozyten ist Folge einer defekten V(D)J-Rekombination des T-ZellRezeptors und der Immunglobulin-Gene. Es wurden Mutationen im Bereich der für die Enzyme RAG-1 und RAG-2 kodierenden Gene gefunden. Retikuläre Dysgenesie Die extremste Form einer angeborenen Immunfunktionsstörung ist die retikuläre Dysgenesie. Hier ist die Reifungsdefizienz vonTund B-Lymphozyten mit einem myeloischen Stammzelldefekt (Agranulozytose) gepaart. Vererbungsanalysen zeigen einen autosomalrezessivenVerlauf ohne Kenntnis der zugrunde liegenden Genmutation. Klinisch besteht bei der Geburt bereits eine signifikante Leuko- und Thrombopenie. Adenosindeaminase(ADA)-/Purinnucleosidphosphorylase(PNP)-Mangel Enzymdefekte im Purinstoffwechsel führen zur Akkumulation toxischer Stoffwechsel-

metabolite (Deoxyadenosin/Deoxy-ATP/ DeoxyGTP) in Lymphozyten mit Hemmung ihrer Proliferation und somit Ausreifungsstörung. Sekundär entwickelt sich ein kombinierter Immundefekt, dessen Ausmaß mit dem Schweregrad des Enzymmangels korreliert. Insbesondere beim PNP-Defekt kann die humorale Immunfunktion erhalten sein. Entsprechend einer Immunregulationsstörung können Autoimmunphänomene wie eine hämolytische Anämie auftreten (25). Bei etwa 10% der SCID-Patienten ist eine Störung des Purinstoffwechsels, am häufigsten ein Mangel der Adenosindeaminase (ADA), sehr viel seltener der Purinnukleosidphosphorylase (PNP), Ursache des Immundefektes. Als Folge des Enzymmangels kommt es zu einem extra- und intrazellulären Aufstau toxischer Stoffwechselmetaboliten, vor allem von Deoxyadenosin und DeoxyATP bei ADA-Mangel und von Deoxy-GTP bei PNP-Mangel. Lymphatische Zellen, die physiologischerweise über besonders hohe Aktivitäten dieser Enzyme verfügen, werden bevorzugt geschädigt, die Proliferation dieser Zellen wird gehemmt. Die Ausprägung der Immundefizienz bei ADA-Mangel ist uneinheitlich. Während bei der Mehrzahl der Patienten schon bei Geburt das Vollbild des SCID besteht, beobachtet man bei einzelnen Patienten zunächst nur abgeschwächte Immunfunktionen, die innerhalb von Jahren eine progrediente Verschlechterung erfahren. Diese Variabilität beruht auf unterschiedlichen Mutationen des für das ADA-Enzym kodierenden Gens, die nicht immer mit einem vollständigen Enzymmangel einhergehen. Bei Patienten mit PNP-Mangel sind, im Gegensatz zum schweren ADA-Mangel, humorale Immunfunktionen in der Regel erhalten. Betroffene Patienten zeigen zusätzlich häufig psychomotorische Auffälligkeiten und autoimmunologische Störungen wie hämolytische Anämie.

3.1.2 Kombinierte Immundefekte (CID) mit T- und B-Zellen (Störungen der T-Zell-Aktivierung) Es handelt sich hierbei um funktionelle Defekte reifer, postthymischer T-Zellen. Allerdings ist eine Immunantwort durch die gestörte Signalaufnahme und/oder Verarbeitung nicht möglich, sekundär resultiert ein

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Tab. 2

Untersuchungsbefunde bei kombinierten Immundefekten

Blutbild

Lymphozytopenie (nicht obligat), häufig Eosinophilie, Thrombozytose Agranulozytose bei retikulärer Dysgenesie

Röntgen/Sono Mediastinum

fehlender Thymus (Mediastinum schmal, Retrosternalraum leer)

Immunglobuline im Serum

IgG niedrig/abfallend, IgA/IgM meist fehlend, selten normale Werte

Lymphozyten-Oberflächenmarker

T-Zellen meist niedrig/fehlend, falls vorhanden, oft abnorme Verteilung der T-Zell-Subpopulationen (CD4, CD8) B-Zellen variabel, auch erhöht, evtl. fehlende HLA-DR Expression

Hauttestung

Anergie, nur verwertbar bei gesicherter Antigenexposition, z. B. bei geimpften Patienten (Diphterie, Tetanus) oder bei Infektionen (Candidiasis, BCG-Impftuberkulose)

Lymphozyten-Proliferation (in vitro)

Stimulation mit Mitogen-/T-Zell-Antikörper meist deutlich erniedrigt oder fehlend, negativ mit spezifischen Antigenen

Antikörper-Antwort

Isoagglutinine niedrig/fehlend (bei Gesunden erst ab 6. Lebensmonat Anstieg!) Impfantwort immer fehlend (cave: mütterliche Antikörper, IgG-Substitution)

HLA-Typisierung

Nachweis mütterlicher bzw. fremder Lymphozyten

ADA-/PNP-Aktivität (Erythrozyten)

fehlende Enzymaktivität beweisend (nach Transfusion falsch positive Werte!)

Histologie

Lymphknoten

Lymphozytendepletion, keine Lymphfollikel

Darmschleimhaut

kein lymphatisches Gewebe

Haut

Zeichen einer GvHD

Knochenmark

fehlende Plasmazellen

humoraler Immundefekt aufgrund der fehlenden Steuerung der B-Zellen durch T-Zellen. Das durch den T-Zell-Antigen-Rezeptor(TCR)-CD3-Komplex vermittelte Signal ist nicht nur für die T-Zell-Aktivierung und die Einleitung spezifischer T-Zell-Funktionen von grundsätzlicher Bedeutung, sondern auch für die intrathymische Ausreifung und Differenzierung entscheidend. Die intrazelluläre Signalübermittlung von Lymphozyten kann durch genetische Defekte an verschiedenen Stellen gestört werden. Störungen der Expression eines funktionsfähigen TCR-CD3-Komplexes oder Defekte nachgeordneter Signalübertragungsschritte bis hin zur Expression von Zytokin- und Rezeptor-Genen führen daher nicht nur zu T-Zell-Funktionsausfällen, sondern können die komplette Entwicklung des T-Zell-Systems negativ beeinflussen. Die wichtigsten Funktionsdefekte finden sich beim MHC-Klasse-II- und MHCKlasse-I-Defekt, beim CD3γ- bzw. CD3ε-Defekt sowie bei den Signaltransduktionsstörungen (CD8α-Gendefekt, ZAP-70-Defekt), deren Genmutationen Kinder- und Jugendmedizin 3/2008

weitgehend aufgeklärt sind (7). Der Vererbungsmodus ist autosomal-rezessiv. SCID als Folge einer gestörten Expression von MHC wird besonders bei Patienten nordafrikanischer Abstammung beobachtet. Die Erkrankung manifestiert sich meist im späteren Säuglingsalter durch eine nicht beherrschbare Gedeihstörung sowie durch rezidivierende Atemwegsinfekte. Bei meist normaler Anzahl von T- und B- Lymphozyten bestehen deutliche Funktionseinschränkungen. Bei der HLA-Typisierung fällt die fehlende Expression von MHC-Klasse-IIAntigenen auf, während MHC-KlasseI-Antigene unterschiedlich stark exprimiert sein können. Der Erkrankung liegen unterschiedliche Gendefekte zugrunde, die zu Störungen der Regulation der MHC-Antigenexpression führen.

3.1.3 Klinik der kombinierten Immundefekte Zelluläre und kombinierte Immundefekte manifestieren sich durch das frühzeitige Auftreten ungewöhnlicher infektiöser Komplikationen. Die Krankheitsverläufe

beginnen im Alter von wenigen Wochen mit postnatal progredienter Gedeihstörung aufgrund einer chronischen Enteritis, chronisch mukokutaner Candidiasis, persistierender Pneumonitis mit trockenem Husten und pulmonaler Obstruktion. Störungen der zellulären Immunität prädisponieren zu Infektionen durch Viren, Pilze, Parasiten und intrazellulären Bakterien (oft opportunistische Erreger). Die Infektionen treten rezidivierend auf und heilen weder spontan noch unter antibakterieller Therapie vollständig aus. Schwerste virale Infektionen, insbesondere Varizellen-, Herpes-Typ-I-/II- und CMV(Zytomegalievirus)-Infektionen komplizieren den Verlauf und führen fast durchweg zum Tode. Im weiteren Verlauf kommt es zu therapieresistenten Pilzinfektionen der Schleimhäute, chronischen intestinalen Infektionen, Infektionen der Atemwege mit interstitieller Pneumonie, häufig ausgelöst durch opportunistische Erreger (Pneumocystis carinii). Die BCG-Impfung kann zu einer generalisierten BCG-Infektion unbehandelt mit tödlichem Ausgang führen. Vereinzelt fallen die Patienten schon im Verlauf der ersten Lebenstage durch die Entwicklung eines morbilliformen Exanthems oder einer ekzematoiden Dermatitis mit Pruritus und Bluteosinophilie auf. Hierbei handelt es sich um das Korrelat einer durch mütterliche, diaplazentar übertragene Lymphozyten induzierten, abortiven chronischen Graftversus-Host-Reaktion (GvHR). Untersuchungsbefunde: (Tab. 2) Nicht tastbare Lymphknoten, fehlendes tonsilläres Gewebe und röntgenologische oder sonografische Nichtdarstellbarkeit eines Thymus sind nahezu pathognomonisch für SCID. Bei Patienten mit ADA-Defekt kann eine Auftreibung im Bereich der kostochondralen Übergänge ähnlich wie bei rachitischem „Rosenkranz“ auffallen. Betroffene Säuglinge sind nur in den ersten Lebenswochen klinisch unauffällig. Während bei vollgestillten Säuglingen auch ein längeres symptomfreies Intervall bestehen kann, wird die große Mehrzahl im 2. oder 3. Lebensmonat durch schwere Infektionen symptomatisch. Einige Infektkomplikationen treten mit so großer Regelmäßigkeit auf, dass ein fast stereotypes Krankheitsbild, bestehend aus schwerer Gedeihstörung als Folge rezidivierender bzw. chronischer

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Tab. 3

Wichtige Krankheitsbilder T-zellulärer Immundefekte

Andere, gut definierte Immundefekt-Syndro- Wiskott-Aldrich-Syndrom me mit T-Zell-Defekt DNA-Reparatur-Defekte Thymusdefekte

●

Ataxia teleangiektatika Nijmegen-Chromosomeninstabilitäts-Syndrom

●

DiGeorge-Syndrom

●

Chediak-Higashi-Syndrom Griscelli-Syndrom

●

chronisch mukokutane Candidiasis Hyper-IgE-Syndrom Erkrankungen bei Immundysregulation

Immundefekte mit Albinismus

●

familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytose (HLH) autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom (ALPS) Immundefekte als Begleitsymptom bei anderen genetisch determinierten Erkrankungen

intestinaler Infektionen, Zeichen der respiratorischen Insuffizienz als Folge persistierender viraler Infekte sowie ausgedehnter Candidiasis, besonders im Bereich des Oropharynx, resultiert. Eine häufige und akut lebensbedrohliche Komplikation ist die durch Pneumocystis carinii ausgelöste Pneumonie. Die wirksame Prophylaxe und Behandlung dieser Komplikation ist einer der Gründe für die inzwischen deutlich niedrigere Rate früher Todesfälle bei SCID. Bakterielle Infektionen sind vor allem rezidivierende Mittelohrentzündungen, nicht selten kompliziert durch Mastoiditis, lokalisierte Hautabszesse sowie bakterielle Septikämien und Lobärpneumonien. Fatale Komplikationen einer generalisierten BCG-Infektion nach Impfung zeigen sich klinisch als infiltrative, später ulzerative Veränderungen im Bereich der Impfstelle und der regionalen Lymphknoten mit Entwicklung von multiplen papulopustulösen Hauteffloreszenzen als Ausdruck der systemischen Streuung der Mykobakterien. Häufig sind das Skelettsystem in Form lokalisierter, osteolytischer Herde sowie Leber, Milz, Lymphknoten und Lungen betroffen. Differenzialdiagnostisch kann u. a. der Verdacht auf eine Histiozytosis X aufkommen, vor allem wenn ausgedehnte Infiltrationen betroffener Organe durch Histiozyten bestehen. Der Nachweis säurefester Mykobakterien ist entscheidend für die DiagKinder- und Jugendmedizin 3/2008

nose der BCG-Histiozytose. Die tuberkulostatische Behandlung verzögert lediglich das weitere Fortschreiten, die Überwindung der Infektion ist nur im Rahmen einer Immunrekonstitution durch Stammzelltransplantation möglich. Infolge des kompletten Ausfalls der immunologischen Abwehrfunktionen kommt es bei SCID zu spezifischen Komplikationen, die diagnostisch wegweisend sein können. Durch eine transplazentare maternofetale Transfusion immunkompetenter mütterlicher Lymphozyten wird eine Graftversus-Host-Reaktion im Säugling ausgelöst (s. o.). Die Patienten fallen durchVeränderungen im Bereich der Haut auf, ähnlich einer Neurodermitis. Im Extremfall besteht eine generalisierte Dermatitis mit nässenden, desquamativen oder chronisch-entzündlichen, ekzematösen Veränderungen, meist begleitet von einer auffallenden Bluteosinophilie und einem quälenden Pruritus. Diese Manifestationen sind mit denen bei Omenn-Syndrom identisch, hier jedoch Ausdruck der primären, durch mütterliche T-Lymphozyten ausgelösten, GvHR. Man findet mütterliche T-Zellen bei über der Hälfte der Patienten, meist in sehr niedriger Zahl. Ausprägung und Schweregrad klinischer Zeichen der GvHD, überwiegend im Bereich der Haut, sind variabel (31). Demgegenüber kommt es nach Bluttransfusionen charakteristischerweise zu einer akuten

GvHD mit schwerer Dermatitis, Enteropathie bis hin zum Ileus, Hepatitis mit Leberversagen und einer irreversiblen Panzytopenie mit tödlichem Ausgang durch fehlende Therapieoptionen. Die Prophylaxe durch generelle Bestrahlung von Blutprodukten vor jeglicher Transfusion im Säuglings- und Kindesalter stellt die einzige Möglichkeit dar, eine solche lebensbedrohliche Komplikation zu vermeiden. Diagnose: Familienanamnese mit engem Verwandtschaftsgrad der Eltern sowie bei körperlicher Untersuchung fehlende tastbare Lymphknoten und nicht sichtbaren Tonsillen können bereits die Grundlage einer Verdachtsdiagnose bilden. Fehlt sonografisch und/oder röntgenologisch der normalerweise ausgeprägt sichtbare Säuglingsthymus, sollte unverzüglich die spezielle immunologische Labordiagnostik angeschlossen werden. Lymphopenie mit Werten unter 1 000 µl, Eosinophilie und Thrombozytose in Kombination mit fehlenden T-Lymphozyten sind klassische Befunde bei SCID. Die SerumImmunglobulinspiegel (insbesondere auch Isohämagglutinine) fehlen, bei jungen gestillten Säuglingen können IgG-Immunglobuline von der Mutter jedoch diagnostisch verwirren. Lymphozytenphänotypisierung der T- und B-Lymphozyten-Subpopulationen sowie Lymphozyten-Proliferationstests auf Stimulation mit polyklonalen und spezifischen T-Zell-Antigenen zeigen die Funktionsunfähigkeit des Immunsystems. Sind T-Zellen nachweisbar, kann die HLA-Typisierung klären, ob maternale Lymphozyten im Kind proliferieren. Von zentraler Bedeutung für die Diagnostik sind weiterhin Untersuchungen, welche die Fähigkeit zur Ausbildung spezifischer Immunantworten prüfen. Inzwischen ermöglicht dieVerfügbarkeit spezieller immunologischer Messmethoden (besondere Zytokinassays) eine genauere funktionelle Charakterisierung des zugrunde liegenden Defektes, welcher dann molekulargenetisch bestätigt werden kann. Die molekulare Aufklärung im Einzelfall hat auch für eine zukünftige genetische Beratung und Pränataldiagnostik für die betroffene Familie eine wichtige Bedeutung. Therapie: Die Stammzelltransplantation ist die einzige kurative Therapieoption. Alle üb-

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143 T-zelluläre und kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte

rigen Behandlungsmaßnahmen dienen der Infektvorbeugung und -bekämpfung und sind im günstigsten Fall geeignet, eineVerzögerung weiterer Komplikationen bzw. eine vorübergehende Stabilisierung zu erreichen. Bei Infektionsverdacht wird nach mikrobiologischer Diagnostik unverzüglich mit einer breiten antimikrobiellen Therapie begonnen. Zum Erregernachweis müssen auch invasive diagnostische Eingriffe, wie z.B. die bronchoalveoläre Lavage, erwogen werden. Bei akuter Pneumonie sollte wegen der hohen Wahrscheinlichkeit einer Pneumocystis carinii-Infektion sofort eine entsprechende antimikrobielle Therapie begonnen werden. Bei BCG-geimpften Patienten ist eine Kombinationstherapie mit INH (Isonicotinsäurehydrazid) und Rifampicin notwendig, auch wenn die klinischen Zeichen einer systemischen Infektion fehlen, um eine weitere systemische Streuung zu verhindern. Die betroffenen Kinder müssen streng isoliert und praktisch keimfrei gepflegt werden. In jedem Fall werden eine Pneumocysti carinii- und Pilz-Prophylaxe initiiert. Immunglobuline werden regelmäßig in hoher Dosierung substituiert. Blutprodukte sollten CMV-frei getestet sein und müssen vor Transfusion bestrahlt werden. Lebendimpfungen sind streng kontraindiziert (24). Die Ernährung der dystrophen Kinder muss in der Regel parenteral ergänzt werden und erfordert einen zentralen Zugang. Die Stammzelltransplantation lymphohämatopoetischer Spenderzellen muss so früh wie möglich erfolgen; ein guter Allgemeinzustand des Patienten begünstigt den Transplantationserfolg. Durch Vorbehandlung des Stammzelltransplantats mit dem Ziel der T-Zell-Depletion kommen auch Eltern mit einem haploidentischen genetischen Hintergrund als Spender infrage (3, 4). Bei rechtzeitiger Diagnosestellung ist die Stammzelltransplantation bei der Mehrzahl der Patienten erfolgreich. Für SCID mitADA-Mangel lässt sich die Immunfunktion auch durch Enzymsubstitution verbessern. Darüber hinaus sind erste gentherapeutische Ansätze zur Substitution des defekten Gens in Erprobung (1). Prognose: Ohne Stammzelltransplantation versterben alle Patienten während des ersten Lebensjahres. Bei allogener Empfänger-/ Spender-Konstellation kann sich im im-

mundefekten Empfänger eine „Graft-versus-host-Disease“ entwickeln, die je nach medikamentösem Behandlungserfolg die Prognose mitbestimmt. Häufig müssen die Patienten trotz erfolgreicher Rekonstitution des T-Zell-Systems lebenslang mit Immunglobulinen substituiert werden.

3.2 Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome mit T-Zell-Defekt Im Vergleich zu den kombinierten Immundefekten, bei welchen die T-Zell-Entwicklung bereits auf Ebene der Stammzelle gestört ist, handelt es sich bei den Immundefektsyndromen mit T-Zell-Defekt um Störungen im Bereich der Zelldifferenzierung und Aktivierung (Tab. 3). Wegen der zentralen immunregulatorischen Funktion der T-Zellen kommt es neben der Infektanfälligkeit zu Autoimmunphänomenen und Autoimmunerkrankungen.

3.2.1 Wiskott-Aldrich-Syndrom Bei diesem X-chromosomal vererbten Krankheitsbild treten klinisch die Symptome der Trias Thrombozytopenie, chronisches Ekzem und Anfälligkeit für rezidivierende opportunistische Infektionen auf. Die Ursache liegt in der Mutation des WASP-Gens, was in letzter Konsequenz lymphozytäre Tyrosinkinasen, die für Rezeptor-vermittelte Signaltransduktionsprozesse bei der Aktivierung der Immunantwort (T- und B-Zellen) eine Rolle spielen, in ihrer Funktion beeinträchtigt (20). Bei der Differenzierung der Thrombozyten bewirkt das WASP-Protein die Polymerisation von Actinfilamenten. Die Thrombozytopenie entsteht durch vermehrten Abbau in der Milz. Klinik: Die Thrombozytopenie führt bereits bei Neugeborenen zu schweren petechialen und im weiteren Verlauf gastrointestinalen und zerebralen Blutungen. Nach dem ersten Lebenshalbjahr treten rezidivierende Infektionen wie Otitiden, Pneumonien, Septikämien und Meningitiden meist durch Pneumokokken, Meningokokken, Haemophilus influenzae (Kapsel-tragenden Bakterien) sowie opportunistische Infektionen (Pneumocystis carinii) auf. Virale In-

fektionen (z. B. Herpes, Varizellen) verlaufen schwer. Ein Ekzem wie bei atopischer Dermatitis tritt bereits während der ersten Lebensmonate auf. Charakteristisch ist die Entwicklung von Autoimmunphänomenen (Arthritis, Vasculitis, hämolytische Anämie, Neutro-/Thrombopenie) (12). Diagnostik: Thrombozyten sind sowohl in Anzahl (unter 100000/µl) als auch Funktion beeinträchtigt (Größe halbiert, Aggregationsfähigkeit vermindert). Bei der immunologischen Phänotypisierung sind B-Zellen vorhanden, IgA und IgE erhöht, Paraproteine im IgG-Bereich zuweilen nachweisbar. Demgegenüber sind IgM immer vermindert, Isoagglutinine fehlen, die IgM-Polysaccharidantwort versagt.Antigen-spezifischeAntikörper werden unzureichend gebildet. DieT-ZellImmunität ist anfänglich normal und nimmt im Verlauf mehrerer Jahre progredient ab. In T-Zell-Proliferations-untersuchungen fallen vor allem Einschränkungen auf spezifische Antigene (z.B.Tetanus,Allo-AG) auf. Schwere Lymphopenien werden nach dem sechsten Lebensjahr beobachtet. In den Lymphknoten und der Milz entsteht eine Zellverarmung der T-Zell-abhängigen Regionen. Die Hautreaktion vom verzögerten Typ ist reduziert oder fehlt. Den Monozyten fehlt in etwa 50% der Fälle der Fc-Rezeptor für IgG. Die molekulargenetisch nachweisbare Mutation im WASP-Gen (auf dem kurzen Arm von Chromosom Xp11.22–11.3) beweist die Diagnose im Verdachtsfall; eine positive Familienanamnese ist möglich. Therapie und Prognose: Die Erkrankung kann durch HLA-identische Stammzelltransplantation erfolgreich therapiert werden (14). Bis zum Zeitpunkt der Intervention sollten eine antimikrobielle Prophylaxe sowie regelmäßige Immunglobulingaben i. v. durchgeführt werden (22). Das Ekzem kann durch Kuhmilch- und Ei-freie Diät behandelt werden. Die Langzeitprognose ist durch das besondere Risiko der Malignomentwicklung (lymphoretikulär, myeloische Leukämie) getrübt.

3.2.2 DNA-Reparaturdefekte Die Ataxia teleangiektatika (Louis-BarSyndrom) beruht auf einem großen Gendefekt des ATM-Gens mit autosomal-rezessiver Vererbung. In der Folge treten klinisch

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eine progrediente zerebelläre Ataxie, geistige Retardierung, okulokutane Teleangiektasien, endokrine Störungen (Diabetes mellitus, Hypogonadismus) sowie Symptome eines kombinierten Immundefektes auf (bronchopulmonale Infektionen). Pathogenese: Es handelt sich um eine durch einen singulären Gendefekt ausgelöste Multisystemkrankheit. Das für das Krankheitsbild verantwortliche Gen (ATMGen) kodiert ein Homolog einer Phosphatidylinositol-3-Kinase. Dieses Enzym ist in die Signalübertragungskette eingebunden und spielt generell bei der meiotischen Rekombination und der Zellzyklus-Kontrolle eine Rolle. Dies erklärt die erhöhte Empfindlichkeit der AT-Zellen nach DNA-Schädigung (Radiosensitivität) (43, 47). Interessanterweise treten bei derAtaxia teleangiektatika Chromosomenbrüche und Translokationen 40-fach häufiger als erwartet an den Chromosomen 7 und 14 auf. Die betroffenen Regionen sind für die Entwicklung des Immunsystems (14q11.2 – α-Kette des T-Zell-Antigen-Rezeptors, 7q35 – β-Kette des TCR, 7q15 – γ-Kette des TCR, 14q32 – schwere Immunglobulin-Ketten = Gene der Immunglobulin-Gen-Superfamilie) von essenzieller Bedeutung. Der Immundefekt mit funktionellen immunologischen Störungen erklärt sich dementsprechend durch die ATM-bedingte Störung der Signalübertragung zwischen Zytoplasma und Zellkern. Die neurologischen Symptome (kortikale zerebelläre Degeneration) könnten durch eine ungenügende Signalverarbeitung in neuronalen Zellen bedingt sein. Das ATM-Genprodukt scheint für zwei unabhängige Funktionen verantwortlich zu sein: als Sensors für eine DNA-Schädigung im Zellkern sowie als Regulator für die zytoplasmatische Signaltransduktion von der Membran zum Nukleus. Klinische Symptomatik: Die klinische Symptomatik mit Ataxie, Teleangiektasien und progeroidem Habitus entwickelt sich etwa ab dem 2. Lebensjahr progredient, wobei die zerebelläre Ataxie initial zunächst als motorische Ungeschicklichkeit („Clownsgang“) fehlinterpretiert werden kann. Störungen wie Choreoathetose, extrapyramidale Symptome und geistige Retardierung treten im Verlauf hinzu. Ab dem 3. bis 5 Lebensjahr entwickeln sich Teleangiektasien Kinder- und Jugendmedizin 3/2008

im Bereich der Konjunktiven, später an den Ohren, im Schulter-Hals-Bereich sowie an den Beugeseiten der Arme. Lichtexponierte Hautregionen sind bevorzugt betroffen. Weitere Symptome sind Depigmentierung der Haare, Vitiligo, Café-au-lait-Flecken, Sklerodermie-ähnliche Hautveränderungen und ein progeroider Habitus. Diagnose: Bei voll ausgeprägtem Krankheitsbild ist die Zahl αβ-TCR-tragender T-Zellen im peripheren Blut vermindert, der Anteil γδ-positiver Zellen dagegen erhöht. T-Helferzellen zeigen eine verminderte Proliferation sowie eine eingeschränkte Lymphokin-Produktion. Auch die Aktivität zytotoxischer T-Zellen gegenüber viralen Antigenen ist reduziert. Das CD4/CD8-Verhältnis ist erniedrigt. Die Funktion der natürlichen Killerzellen und der T-Suppressor-Zellen sind in der Regel normal. Der Thymus ist dysplastisch mit embryonalen Strukturelementen. Die humorale Immunfunktion ist durch erhöhte Serum-IgM-Spiegel bei eingeschränkter Produktion der übrigen Antikörperklassen gekennzeichnet. Es werden keine spezifischen Antikörper gegenüber den Polysaccharid-Antigenen von bekapselten Bakterien gebildet. In 70 % der Fälle besteht ein selektiver IgA-Defekt, bei 80 % der Patienten sind die IgE-Spiegel vermindert. Etwa die Hälfte der Betroffenen hat einen IgG2- und IgG4-Mangel. Kinder mit einem kombinierten IgG2- und IgA-Mangel tragen ein besonders hohes Infektionsrisiko. Im Verlauf der Erkrankung können Autoantikörper gegen Hirn- und Thymusgewebe nachweisbar werden sowie autoimmun bedingte hämolytische Anämien, Thrombozytopenien sowie ein Diabetes mellitus auftreten. Diagnostisch hilfreich ist der Nachweis erhöhter Konzentrationen von α-1-Fetoprotein und des karzinoembryonalen Antigens. Bei Verdacht ist die molekulargenetische Untersuchung des ATM-Gens indiziert und kann auch in der pränatalen Diagnostik genutzt werden. Therapie: Bei der Therapie des Immundefektes stehen symptomatische Maßnahmen im Vordergrund, da aufgrund des DNA-Reparaturdefektes hohe Risiken bezüglich der myeloablativen Konditionierung vor einer eventuellen Stammzelltransplantation stehen. Die Stammzelltranplantation beein-

flusst ohnehin lediglich den immunologischen Defekt ohne die Progredienz der neurologischen Symptome aufhalten zu können. Die immunologische Dysbalance führt zu einer Neigung zur Anti-IgA-Antikörperbildung. Daher müssen für die regelmäßig notwendige Immunglobulinsubstitution (alle 3–4 Wochen 0,4 g/kg KG) IgA-arme Präparate ausgewählt werden. Eine antiinfektiöse Dauerprophylaxe (z. B. Cotrimoxazol), die Verwendung von bestrahlten CMV-freien Blutprodukten sowie die Vermeidung von Lebendimpfungen sind weitere wichtige Behandlungsstrategien. Die Prognose wird durch die schwere Behinderung mit Infektionsanfälligkeit besonders pulmonal sowie die gesteigerte Malignomentwicklung bestimmt (18). Das Nijmegen-Chromosomeninstabilitäts-Syndrom ist ein autosomal-rezessiv vererbter Symptomenkomplex aus Minderwuchs, Mikrozephalie, mentaler Retardierung, Café-au-lait-Flecken und gesteigerter Infektionsanfälligkeit. Die Patienten fallen klinisch durch ihr besonderes Gesicht (Mikro-/Retro- oder Agnathie, große Nase, Hypotelorismus, tiefsitzende Ohren), Klinodaktylie des 5. Fingers, Vitiligo, exzessive Sommersprossenbildung und Fehlbildungen des Harntraktes (Hydronephrose, Reflux) auf. Der Gendefekt betrifft das NBS1-Gen auf Chromosom 8q21, welches fürAnteile eines DNA-Reparaturkomplexes kodiert und klar vom ATM-Gen abzugrenzen ist (49). Spontane Chromosomenbrüche betreffen allerdings wie bei der Ataxia teleangiektatika Gene der Immunglobulin-Superfamilie (gehäuft an den Chromosomen 7 und 14) mit einem resultierenden Immundefekt insbesondere der T-Helferzellen sowie eingeschränkter zytotoxischer T-Zell-Funktion, humoraler Defizienz mit Mangel an Antigen-spezifischen Antikörpern, gesteigerter Radiosensitivität sowie einem erhöhten Malignomrisiko. Die Therapie ist in Analogie zur Ataxia teleangiektatika supportiv. Autoimmunphänomene sind bislang nicht berichtet worden. Molekularbiologisch lassen sich bislang mindestens zwei weitere DNA-Reparaturdefekte (LIG4-Syndrom, Bloom-Syndrom) mit ähnlichem z. T. aber sehr variabel ausgeprägtem Immundefekt abgrenzen (35).

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145 T-zelluläre und kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte

Das ICF-Syndrom wird durch die Hauptsymptome Immundefekt, zentromere Heterochromatin-Instabilität und faziale Dysmorphien definiert und autosomal-rezessiv vererbt. Es besteht eine vermehrte Brüchigkeit der Zentromer-Heterochromatinregionen, vor allem an den Chromosomen 1, 9 und 16, seltener auch an Chromosom 2. Die auffälligsten Anomalien sind vielarmige Konfigurationen, welche durch Duplikation oder Deletion entstehen. Wahrscheinlich ist eine Mutation im DNA-Methyltransferase-3B-Gen, die zu einer Methylierungsstörung von DNA-Satelliten der Zentromerregion der Chromosomen 1, 9 und 16 führt und die vermehrte Chromosomen-Brüchigkeit begünstigt, für das Syndrom verantwortlich. Da Methylierungsvorgänge auch für das V(D)J-Rearrangement von Rezeptorstrukturen bei T- und B-Zellen von Bedeutung sind, ergibt sich hier ein pathogenetischer Zusammenhang zu den Immunfunktionsstörungen des Syndroms. Klinische Symptome: Die klinischen Symptome sind durch Gesichtsanomalien, makrozephale Kopfkonfiguration, postnatalen Kleinwuchs, Hepatosplenomegalie, die Entwicklung eines Hydrozephalus und eine verzögerte mentale Entwicklung gekennzeichnet. Schon innerhalb der ersten Lebensmonate entwickeln die Kinder schwerste, therapieresistente Diarrhöen und rezidivierende Infektionen des Respirationstraktes. Überzufällig wird das Auftreten einer Chorioretinitis nachgewiesen. Immunologie: Immunologisch besteht eine T-Zell-Lymphopenie mit defizienter Funktion (Hauttest, Proliferation) bei normaler bis leicht erhöhter B-Zell-Zahl. Das Thymusorgan ist verkleinert. Es besteht eine Hypogammaglobulinämie mit Verminderung aller Immunglobulinklassen, spezifische Antikörper nach Infektion oder Impfung können nicht gebildet werden. Die chromosomalen Anomalien werden zytogenetisch in kultivierten Lymphozyten nachgewiesen. Therapie: Die Therapie schließt eine Langzeit-parenterale Ernährung sowie eine supportive regelmäßige Immunglobulinsubstitution und eine antiinfektiöse Prophylaxe mit ein. Bei schwerem T-Zell-Defekt kann eine Knochenmarktransplantation erfolgreich sein.

Prognose: Es sind sowohl Knaben wie Mädchen gleichermaßen betroffen. Die Prognose ist unklar, die Mehrzahl der bekannten Patienten ist im Säuglings- und Kleinkindalter verstorben. Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Malignomen besteht offensichtlich nicht (18).

3.2.3 Thymusdefekte DiGeorge-Sequenz Es handelt sich um einen Defekt der Entwicklungsfelder der 3. und 4. entodermalen Schlundtasche mit den korrespondierenden ektodermalen Kiemenbögen, der einen Symptomenkomplex mit Hypo- bis Aplasie des Thymus und konsekutiver T-Zell-Defizienz, Hypoparathyreoidismus, Vitium cordis und Gesichtsdysmorphie beschreibt. Der Phänotyp ist ausgesprochen variabel, auch der T-Zell-Defekt variiert von einer partiellen Defizienz ohne wesentliche klinische Ausprägung über die Entwicklung von Autoimmunphänomenen (15) bis hin zur Thymusaplasie mit vollständiger T-Zell-Defizienz (komplette DiGeorge-Sequenz) (41). Pathogenese: Die Morphogenese der 3. und 4. entodermalen Schlundtaschen sowie der korrespondierenden ektodermalen Kiemenbögen ist gestört, was etwa in der 4. Embryonalwoche zur Entwicklungshemmung von Thymus und Nebenschilddrüse führt. Da während dieser Embryonalperiode die Differenzierung von Philtrum, Ohrhöckern, Herzscheidewänden und embryonalen Aortenbögen ebenfalls erfolgt, kann es zu entsprechenden assoziierten Fehlbildungen kommen. Die Mehrzahl der Patienten mit DiGeorge-Sequenz weist strukturelle Chromosomenaberrationen (partielle Trisomie 20 oder partielle Monosomie 22) auf. Fast 95 % der betroffenen Kinder tragen eine Mikrodeletion in der Region 22q11.2 (21). Die für die DiGeorge-Sequenz bedeutende kritische Region (MDGCR: minimal DiGeorge critical region) auf Chromosom 22q11.2 umfasst 250 Basenpaare. In der Region kodiert ein dem murinen Catenin (p120CAS) homologes Protein, dem eine Rolle bei Protein-Protein-Interaktionen zugeschrieben wird. Die DiGeorge-Sequenz wird zu einer Gruppe von Krankheitsbildern gerechnet, die unter dem Akronym „CATCH22“ zu-

sammengefasst werden. CATCH22 steht für Cardiac,Abnormal facies,Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, 22nd Chromosome. Andere Krankheitsbilder mit einer 22q11-Monosomie sind das velokardiofaziale (Shprintzen-)Syndrom, das konotrunkale Gesichtsanomalie-Syndrom, das Cayler-Syndrom und Patienten mit BBB-/ G-Syndrom (Opitz-Syndrom), die ohne Störung der Thymusentwicklung einhergehen. Deletionen am Chromosom 22q11 können heute mittels „Fluoreszenz-in-situHybridisierung“ (FISH-Technik) zuverlässig nachgewiesen werden. Ähnliche klinische Symptome wurden auch bei Deletionen am Chromosom 10p13 berichtet. Klinik: Die auffällige Gesichtsmorphe (dysplastische Ohren, Hypertelorismus, Mikrogenie, Gaumenspalte, kurzes Lippenphiltrum, Fischmund, antimongoloide Augenfalte) in Verbindung mit hypokalziämischen Krampfanfällen sowie kardialen Fehlbildungen (rechter Aortenbogen, Aortenatresien, Truncus arteriosus communis, Ventrikelseptumdefekte, Fallot'sche Tetralogie) und pulmonalen Komplikationen häufig bereits während der ersten Lebenstage fallen nach der Geburt auf und werden von frühzeitig auftretenden generalisierten und opportunistischen Infektionen (viral, mykotisch, bakteriell) begleitet. Insbesondere therapieresistente Diarrhö, Gedeihstörung und Pneumonie sind charakteristisch. Die weitere Entwicklung kann von einer psychomotorischen Entwicklungsverzögerung begleitet sein (41). Bei partiellem T-Zell-Defekt können sich aufgrund regulativer Funktionsstörungen Autoimmunphänomene entwickeln (15). Diagnostik: Bei persistierender Hypokalziämie, Mangel an Parathormon und eventuellen Herzgeräuschen erhärten Echokardiografie und Sonografie des Mediastinums zur Darstellung desThymus (fehlender Thymusschatten im Röntgenbild des Thorax) die klinische Verdachtsdiagnose. Immunologische Untersuchungen des T-Zell-Phänotyps und der Funktionsanalyse ergeben je nach Ausmaß der Thymusdysplasie verminderte T-Zell-Zahlen bis zum völligen Fehlen. Auch lassen sich häufig unreife T-ZellVorstufen (CD1, CD38, gesteigerte γ/δ-Rezeptor-positive T-Zellen), eingeschränkte Zytokinproduktion, verminderte prolifera-

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tive Antwort auf polyklonale und antigene/ allogene Stimulation nachweisen. B-Lymphozyten und Immunglobulinspiegel finden sich häufig normal, bei mangelnder T-Zell-Hilfe können Antigen-spezifische Antikörper (z. B. gegenüber Tetanus-Antigen) fehlen. Zur ursächlichen Differenzierung sollte eine molekulargenetische Untersuchung auf CATCH22 mittels FISH-Technik (kann auch pränatal eingesetzt werden) erfolgen. Therapie: Die Transplantation von fetalem humanem Thymusgewebe kann bei kompletter Thymusaplasie die T-Zell-Funktion rekonstituieren (26). Bei entsprechender Indikation (Therapiemöglichkeiten der Begleiterkrankungen) ist aber die HLA-identische Stammzelltransplantation heute vorzuziehen. Bei partiellen T-Zell-Defekten hängt die Therapie vom Ausmaß des Immundefektes ab und schließt die Cotrimoxazol-Prohylaxe (Pneumocystis carinii) sowie die Immunglobulinsubstitution bei entsprechender Indikation mit ein. Bei Bluttransfusionen (z. B. kardiochirurgische Eingriffe) müssen unbedingt bestrahlte Blutprodukte verwendet werden, um eine Graft-versus-Host-Reaktion zu vermeiden. Lebendimpfungen entsprechend den STIKO-Empfehlungen sind nicht generell indiziert, können nach individueller Prüfung derT-Zell-Funktion bei guter Funktion (36) in Zusammenarbeit mit pädiatrischen Immunologen gegebenenfalls durchgeführt werden. Prognose: Bei kompletter DiGeorge-Sequenz sterben mehr als 80 % aller Kinder auch aufgrund assoziierter z. B. kardialer Fehlbildungen. Kinder mit Thymushypoplasie und Restfunktion können demgegenüber im Zeitverlauf ein funktionsfähiges Immunsystem entwickeln. Winged-Helix-Nude(WHN)-Defekt Die Mutation im WHN-Gen (autosomal-rezessiv) führt klinisch zu Alopezie und einer abnormen Entwicklung desThymusepithels mit einer konsekutiven T-Zell-Störung und immunologisch vergleichbarer Klinik wie beim DiGeorge-Syndrom (37). Allerdings scheint die alleinige Stammzelltransplantation nicht für eine anhaltende Immunrekonstitution auszureichen. Kinder- und Jugendmedizin 3/2008

3.2.4 Chronisch mukokutane Candidiasis Die Erkrankung setzt sich aus verschiedenen Komponenten zusammen, wobei einerseits die rezidivierenden Pilz-Infektionen (überwiegend Candida-Infektionen) von Haut und Schleimhäuten, andererseits die Endokrinopathie mit Beteiligung multipler Organsysteme gepaart mit einem partiellen T-Zelldefekt (immunregulatorische T-ZellFunktionen, Zytokinproduktion) insbesondere gegenüber Pilz-Antigenen auffallen. Antikörpertiter gegenüber Pilz-Antigenen sind demgegenüber mit hohen Titern nachweisbar. Bei der autosomal-rezessiven Polyendokrinopathie-Candidiasis-Ectodermale-Dysplasie (APECED) liegt die Mutation im AIRE-Gen und führt klinisch zur Entwicklung der Autoimmunendokrinopathie. Klinischer Verlauf: Die Candida-Infektionen beginnen im ersten Lebensjahr und betreffen Nägel, Haut und Schleimhäute; das Risiko einer systemischen Candida-Infektion ist hingegen nur selten zu beobachten. Aufgrund des selektiven T-Zell-Defektes gegenüber Candida verläuft die Erkrankung benigne; ist ein IgG-Subklassen-Defekt assoziiert, besteht eine zusätzliche Anfälligkeit für kapseltragende Bakterien sowie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Bronchiektasien. Die Endokrinopathien (etwa 20 %) betreffen hauptsächlich Schilddrüse (Hypothyreose) und Nebenschilddrüse (Hypoparathyreoidismus mit hypokalziämischen Krampfanfällen), Pankreas (Diabetes mellitus) und Nebennierenrinde (M. Addison). Eine begleitende Alopezie ist häufig. Es wird vermutet, dass der chronisch mukokutanen Candidiasis mit Endokrinopathie und dem Krankheitsbild der autoimmunen Endokrinopathien ähnliche immunologische Störungen zugrunde liegen. Diagnostik: Diagnostisch fällt eine selektive Einschränkung der T-Zell-Antwort auf Candida-Antigen auf, während die Mitogenantwort auf polyklonale Antigene und andere spezifische Antigene nicht eingeschränkt ist. In vitro werden nach Stimulation mit Candida zu wenigT-Helfer-2-Zytokine (Interleukin-2 [IL-2] und kein Interferon-gamma [INF-γ]) gebildet. Im Gegensatz dazu werden vermehrt T-Helfer-2-Zy-

tokine (IL-4, IL-5, IL-10) sezerniert. Die Zahl zirkulierender Helfer-Inducer-T-Zellen ist vermindert, was möglicherweise zur defekten T-Helfer-1-Antwort und zur mangelnden Entwicklung einer Candida-spezifischen Gedächtnisantwort führt. Das B-Zell-System ist in der Regel intakt. Die Immunglobulin-Spiegel liegen im Normbereich, die Produktion spezifischer Antikörper ist nicht beeinträchtigt. Häufig finden sich exzessiv hohe Antikörpertiter gegen Candida-Antigene. Bei Kindern wurde allerdings auch über eine verzögerte IgG2-Produktion gegenüber Candida-Antigen oder Pneumokokken-Polysacchariden berichtet. Ein selektiver IgA-Defekt oder/ und ein IgG2-IgG4-Mangel sowie Störungen der Makrophagenfunktion (Chemotaxis, Phagozytose) und des Komplementsystems sind beschrieben worden (18). Therapie: Therapeutisch kommen Antimykotika (z.B. Itraconazol) erfolgreich zum Einsatz; bei IgG-Subklassenmangel ist eine regelmäßige Immunglobulinsubstitution indiziert. Die endokrinen Störungen müssen entsprechend hormonell substituiert werden.

3.2.5 Hyper-IgE-Syndrom Das Hyper-IgE-Syndrom (Buckley- oder Hiob-Syndrom) ist durch die klinische Trias Ekzem, rezidivierende abszedierende Staphylokokken-Infektionen der Haut und Luftwege, Eosinophilie mit sehr hohen Serum-IgE-Konzentrationen und Pneumonien mit Pneumatozelenbildung gekennzeichnet (33). Es wird ein autosomal-rezessiver Erbgang vermutet, Mädchen und Knaben sind gleichermaßen betroffen. Klinik/Pathogenese: Die molekularen Ursachen konnten in den letzten zwei Jahren aufgeklärt werden. Bei der dominanten Form finden sich Mutationen im STAT3-Gen (29), bei einem Patienten mit autosomal-rezessiver Erkrankung wurde eine Mutation bei Tyk2 gefunden (30), die beide eine erhöhte IgE-Bildung und Eosinophilie zur Folge haben. Schon in den ersten Lebenswochen entwickelt sich eine chronische Dermatitis mit abszedierenden Staphylokokken-Infektionen im Gesicht und im Bereich der Extensoren, gefolgt von eitrigen Infektionen der Atemwege mit eventueller Pneumatozelen-

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147 T-zelluläre und kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte

bildung. Systemische Infektionen sind selten. Häufigste Infektionserreger sind S. aureus und bekapselte Bakterien (H. influenzae, Pneumokokken). Eine chronische Konjunktivitis kann zu massiver Hypertrophie der Oberlid-Konjunktiven und zu Hornhautulzera führen. In der weiteren Entwicklung auffällig sind vergröberte Gesichtszüge mit breitem Nasenrücken und dysproportioniertem Gesichtsschädel. Durch die vermehrte Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren und eine verstärkte Knochenresorption durch Monozyten leiden ältere Kinder unter einer Osteoporose, die pathologische Frakturen begünstigen kann. Neben der Eosinophilie (bis zu 50 %) fallen massiv erhöhte IgE-Konzentrationen auf (Werte > 2 500 U/ml, z. T. bis > 50 000 U/ml). Die übrigen Immunglobulinklassen sind normal oder leicht erniedrigt. Beim Hyper-IgE-Syndrom werden hohe anti-S. aureus- und anti-C. albicans-IgEAntikörperspiegel nachgewiesen. Die zelluläre Immunität ist eingeschränkt, Hautteste fallen immer negativ aus. Nur bei wenigen Patienten besteht ein zusätzlicher, meist transitorischer, Chemotaxisdefekt. Therapie: Die Behandlung besteht in einer Staphylokokken-wirksamen Infektionsprophylaxe. Bei hoher Infektanfälligkeit ist in Einzelfällen eine Immunglobulinsubstitution sinnvoll. Weitere Therapieansätze sind experimentell.

3.3 Erkrankungen bei Immundysregulation Im Folgenden werden charakteristische Erkrankungen mit Störungen der Zytotoxizität dargestellt. Genetisch unterschieden werden die Unfähigkeit zytotoxische Lysosomen intrazellulär zu transportieren (Chediak-Higashi-Syndrom, Griscelli-Syndrom ), zur Ausschleusung zu bringen (MUNC-Defekt) oder funktionell unwirksame Zytolysine (Perforin-Defekt) zu bilden. Die Betroffenen erkranken überwiegend während des ersten Lebensjahres mit Fieber, Hepatosplenomegalie und ZNS-Symptomen. Insbesondere nach Virus-Infektionen entwickelt sich eine unregulierte Proliferation ineffektiver zytotoxischer Zellen mit über-

schießender Zytokinfreisetzung (IFN). Somit wird eine schwere Inflammationsreaktion mit Multiorganbeteiligung und entsprechender Histologie einer Hämophagozytose provoziert (44).

3.3.1 Immundefekte mit Albinismus Beim autosomal-rezessiv vererbten Chediak-Higashi-Syndrom führt die Mutation im Lyst-Gen zur Verschmelzung der azurophilen Granula der Neutrophilen zu Riesengranula (diagnostisch mikroskopisch hinweisend im peripheren Differenzialblutbild) mit der Folge von Chemotaxis-Defekt und Störung der antimikrobiellen Toxizität (5). Die Zytotoxizität von T- und NK-Zellen ist ebenfalls eingeschränkt, woraus ein kombinierter Immundefekt resultiert mit histiozytärer Proliferation und Makrophagenaktivierung („HLH“) in der Terminalphase. Einzige erfolgreiche Therapieoption besteht in der Stammzelltransplantation. Die dem Syndrom vergesellschaftete Neurodegeneration und der okulokutane Albinismus bleiben unbeeinflusst. Das Griscelli-Syndrom (Mutation im RAB27α-Gen, autosomal-rezessiv; [28]) lässt sich aus dem Haarschaft durch die mikroskopisch erkennbare Verplumpung des Pigments bei infektanfälligen Patienten mit Hypopigmentierung von Haut und Haar diagnostizieren. Die Zytotoxizität von Tund NK-Zellen ist ebenfalls eingeschränkt mit der Folge einer dysbalancierten Lymphoproliferation (HLH). Eine progressive Enzephalopathie entwickelt sich in schweren Fällen.

3.3.2 Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytose (HLH) Beim Perforin-Mangel (autosomal-rezessiv) liegt eine Mutationen im PRF1(Perforin)-Gen vor, was zu einer funktionell erniedrigten NK- und CTL(zytotoxische Lymphozytenreaktion)-Aktivität führt (45). Die T-Zellen selbst sind stark aktiviert (CD25+, HLADr+). Beim Munc-Defekt (Mutation im MUNC13–4, autosomal-rezessiv) ist die Exkretion des Perforins in den synaptischen Spalt gestört mit der klinischen Folge einer erniedrigten NK- und CTL-Aktivität (13). Das X-chromosomale

lymphoproliferative Syndrom (XLP) („Purtilo-Syndrom“) wird durch eine inadäquate Lymphoproliferation auf EBV (18) klinisch gekennzeichnet und beruht auf einer Mutation im SAP-Gen. Neben der Hepatitis kann eine aplastische Anämie induziert werden und die Entwicklung von Lymphomen ist gehäuft. Die familiäre HLA ist nur durch Stammzelltransplantation heilbar (19).

3.3.3 Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom (ALPS) Dem ALPS, autosomal-rezessiv vererbt, liegt ursächlich eine gestörte Apoptose („programmierter Zelltod“) zugrunde, was zu einer Fehlsteuerung des Immunsystems mit dem klinischen Bild einer chronischen nicht malignen Lymphoproliferation, Hepatosplenomegalie, Autoimmunphänomenen und, diagnostisch hinweisend, dem Nachweis einer erhöhten Anzahl sogenannter doppelt negativer T-Lymphozyten (CD3+, CD4–, CD8–) führt. Für die Dysregulation bezeichnend sind auch die nachweisbare Hypergammaglobulinämie (IgG, IgA, IgM) sowie die Coombs-Test-positive autoimmun-hämolytische Anämie. Entsprechend der verschiedenen zugrunde liegenden Mutationen lassen sich mehrere ALPSSubtypen abgrenzen: Typ-Ia/b, -IIa/b, -III (40). Die klinische Manifestation kann zwischen dem frühen Säuglingsalter bis ins Erwachsenenalter hinein beginnen (38). Ein assoziierter Immundefekt liegt nur ausnahmsweise vor. Beim Typ-Ia (CD95-Mangel) liegt die Mutation im Fas/ APO1-Gen und begünstigt klinisch die Entwicklung von Adenopathie, Splenomegalie und Autoimmunzytopenien (17, 27). Ein gesteigertes Lymphomrisiko wird beschrieben (46). Beim sehr seltenen Typ-Ib liegt demgegenüber ein Mangel an CD95-Ligand vor. Weitere Mutationen, die zur eingeschränkten Apoptose führen, betreffen Gene für intrazelluläre Proteasen (Typ-IIa: Caspase 10-Defekt, Typ-IIb: Caspase 8-Defekt), die an der Signalübertragung der FAS-induzierten Apoptose beteiligt sind (9, 48). Dem Typ-III-ALPS werden alle heterogenen klinischen Erscheinungsbilder ohne klare molekulare Mutation zugeordnet (11). Therapeutisch kommen je nach Typ

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Kombinationen von Immunsuppressiva, aber auch die Stammzelltransplantation infrage (6).

3.4 Immundefekte als Begleitsymptom bei anderen genetisch determinierten Erkrankungen Bei einer Vielzahl von seltenen, genetisch determinierten Erkrankungen spielen Störungen der Immunität eine Rolle. Dies gilt insbesondere für Erkrankungen mit dysproportioniertem Kleinwuchs („short limb dwarfism“ und kombiniertem Immundefekt), anderen ossären Dysplasien, Stoffwechselstörungen und chromosomalen Aberrationen. In Abhängigkeit von der Lokalisation der immunologischen Störung können partielle bis hin zu kombinierten Immundefekten auftreten, die einen Einfluss auf die Prognose haben. Auch aus diesem Grunde ist es daher wichtig, bei unklaren Symptomenkomplexen oder syndromalen Erkrankungen eine Diagnose anzustreben.

Literatur

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