TOXICOLOGIA ALIMENTARIA Tema : Insecticidas organofosforados Insecticidas carbámicos Insecticidas organoclorados Herbicidas Fungicidas Dra. Ana Briones Departamento de Farmacología Universidad Autónoma de Madrid
Concentraciones (ppm) de los plaguicidas más corrientes en varios grupos de alimentos Plaguicida DDT
Productos Carne, aves Legumbres lácteos pescados cereales 0
0.0004-0.0009
0
Dieldrín
Trazas-0.02
Trazas-0.002
0
Malation
0
0
0.007-0.15
0.006
0
0
0
0
0
Metoxiclor Paration
Clasificación de los insecticidas • Derivados sintéticos: Inhibidores de la acetilcolinesterasa: -Organofosforados -Carbámicos Organoclorados • Vegetales: Piretrinas, Rotenona, Nicotina, Estricnina • Minerales: Arsénico, Azufre, Fosforo, Fluorados • Otros: Butóxido de piperonilo, Hidrametilnona, Amidinohidrazona, Abamectina, ivermectina
Sinapsis ganglionar parasimpática AC
AC
Órganos efectores
Sinapsis ganglionar simpática NA
AC
AC
A, NA
Médula adrenal AC Receptor nicotínico Receptor muscarínico Receptor adrenérgico
Unión neuromuscular
INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA Efectos nicotínicos Efectos muscarínicos
ACh -
AChE Ac. Acético+colina
Colinesterasa AChE
BuChE (pseudocolinesterasa)
Plasmática Asociada a las sinapsis colinérgicas Especificidad de sustrato Eritrocitos más amplia Específica para ACh y ésteres de colina
Respuestas de los órganos efectores a la estimulación nerviosa parasimpática Órgano efector
•Ojo •Músculo esfínter del iris •músculo ciliar •Corazón •Nodo SA •Aurículas •Nodo AV •Ventrículos •Arteriolas •Pulmón •músculo traqueal y bronquial •secreciones
Impulso colinérgico
contracción (miosis) contracción para la visión cercana disminución frecuencia cardiaca disminución contractilidad disminución vel. conducción disminución leve contractilidad dilatación* contracción estimulación
Respuestas de los órganos efectores a la estimulación nerviosa parasimpática Órgano efector
•Estómago e intestino •Motilidad y tono •secreciones •esfínteres •Tracto urinario •músculo detrusor •trígono y esfínter •motilidad y tono ureteral •Glándulas •Órganos sexuales masculinos •Médula suprarrenal
Impulso colinérgico
incremento aumento relajación contracción relajación incremento estimulación erección secreción NA y A
Acciones en los órganos Efectos nicotínicos Efectos muscarínicos
ACh
Insecticidas
-
AChE Ac. Acético+colina
Atropina
Acciones en el organismo • Ojo: – – – –
hiperemia conjuntival Miosis contracción del músculo ciliar (parálisis de la acomodación) Disminución de la Pr. ocular si está aumentada.
• Tracto g.i. – Aumento contracciones – Aumento de las secreciones
• Placa neuromuscular: – A concentraciones bajas o moderadas: aumento de la fza. de contracción – A concentraciones altas: excitación y fibrilaciones asíncronas musculares; bloqueo por despolarización
Acciones en el organismo • SNC (sólo los que atraviesan la BHE): – Desincronización del EEG – Estimulación central generalizada y aumento del estado de vigilia – Dosis altas: estimulación central tóxica con parálisis de los centros bulbares
• Sistema cardiovascular – bradicardia con reducción del gasto cardiaco – reducción de la contractilidad cardiaca – Dosis altas: hipotensión por vasodilatación
• Otros efectos: – Incremento secreciones – Broncoconstricción – Aumento persistaltismo ureteral y contracción músculo detrusor de la vejiga
Clasificación de los insecticidas inhibidores de la AChE • Inhibidores reversibles (CARBAMATOS) Forman enlaces covalente con el sitio esteárico del enzima y lo carbamilan
PROPOXUR, CARBARIL, BAYGON
• Inhibidores irreversibles (ORGANOFOSFORADOS): Forman enlaces covalente con el sitio esteárico del enzima y lo fosforilan:
PARATIÓN y PARAOXÓN, MALATIÓN y MARAOXÓN, DIISOPROPILFLUOROFOSFATO y GASES NERVIOSOS (Sarín, Tabún y Somán)
ORGANOFOSFORADOS Anticolinesterásicos irreversibles O
R1 P R2
X
Alcanos: Malatión, Dimetoato, Forato Alquenos: Diclorvos (DDVP), Tricorfon Aromáticos: Paratión, Diazinón, Glutión Pirofosfatos: TEPP, Schradan
CARBAMATOS Anticolinesterásicos reversibles
=
HO—C—NH2 O N-alquilcarbamatos: Insecticidas N-arilcarbamatos: Herbicidas Derivados del ácido ditiocarbamato (H2N-CS-SH): Fungicidas
carbaril
(Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics, 10th, 2001)
8 6 4 2 0
Herbicidas
10
Acaricidas
12
Organoclorados
14
Raticidas
% sobre el total de consultas
16
Inhibidores de colinesterasa
% de consultas sobre plaguicidas agrícolas recibidas en el Servicio de Información Toxicológica (1996)
Farmacocinética Organofosforados: – Líquidos muy liposolubles (buena absorción por la piel); vólátiles absorción por mucosas. Atraviesan BHE. Los menos volátiles se dispersan como aerosoles. – Malatión y Paratión requieren activación por sustitución del S por O “in vivo” originando malaoxón y paraoxón – Excreción renal tras hidrólisis por estearasas plasmáticas y hepáticas
Carbámicos: – buena absorción gastrointestinal y respiratoria, peor por la piel – Se hidrolizan en higado
Intoxicación • Síntomas – Muscarínicos: oculares, respiratorios, g.i., bradicardia, hipotensión – nicotínicos: fasciculaciones musculares seguida de parálisis – centrales: neurotoxicidad – Neurotoxicidad crónica
• Diagnóstico – Síntomas – Determinación actividad AChE en plasma y eritrocitos
Sintomatología aguda en la intoxicación por organofosforados Incidencia (%)
Duración
Miosis Estupor/coma Fasciculaciones/temblor Convulsiones Paresias/parálisis extremidades
69 36 46 6 33
10-153 h 12 h-22 días 2-6 h 2-7 días
Parálisis músculos respiratorios Hiporeflexia Bradicardia Taquicardia Hipersecreción bronquial Inhibición colinesterasa
15 29 15 54 46 100
6-7 días
Modelos de intoxicación por inhibidores de la colinesterasa Tiempo
Actividad de la AChE
100% normal
1 2
3
Neuropatía retardada (inhibición de NTE) : interrupción de la expoxición
Tratamiento de la intoxicación – Lavado gástrico o corporal para eliminación del tóxico – Carbón activado – Mantener respiración – Catárticos (manitol, sorbitol) – Atropina: 2 mg/10 min – Oximas: pralidoxima
(Tomado de Rang, Dale, Ritter, En: Farmacología, 4ª ed. 2000)
(Tomado de Rang, Dale, Ritter, En: Farmacología, 4ª ed. 2000)
CARBAMATOS Anticolinesterásicos reversibles
=
HO—C—NH2 O N-alquilcarbamatos: Insecticidas No administrar con oximas
carbaril
(Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics, 10th, 2001)
Insecticidas organoclorados • Grupo del DDT: DDT, metocxicloro y pertrano • Hexaclorociclohexano: lindano • Ciclodienos: aldrín, dieldrin, clordano, endosulfán y heptaclor • Canfenos clorados: toxafen, clordecona • Paradiclorobenceno • Naftaleno
Farmacocinética • Absorción por todas las vías dependiendo del tipo de sustancia y del vehículo • Metabolización parcial y variable dependiendo de la sustancia. Potentes inductores enzimáticos • Vidas medias de eliminación en general prolongadas (varias semanas o meses) • Se acumulan en tejidos
Intoxicación por organoclorados • Organo diana: SNC • Interfieren con el transporte de Na+ y K+ dando lugar a potenciación de la transmisión nerviosa Intoxicación aguda: --Signos previos: cefaleas, alteraciones visuales, vértigo, sudoración malestar, nauseas y vómitos --Convulsiones, pérdida de conciencia y depresión profunda del SNC. Muerte por parada respiratoria --Hipertemia y edema agudo de pulmón --Alteraciones hepáticas, renales y gástricas Intoxicación crónica --Alteraciones neurológicas: temblor, irritabilidad. --Dermatitis, alteraciones digestivas, alteraciones respiratorias y epilepsia. --Hipertrofia hepática, antralgias, dolor pleural y alteraciones espermáticas
Modelos de intoxicación por organoclorados
Niveles de OC en sangre
1
Convulsión 2
3
Umbral de la intoxicación
Tiempo
Tratamiento intoxicación por organoclorados • • • • •
No existen antídotos Mantenimiento de constantes (UCI). Tratamiento sintomático Anticonvuslsivantes: diacepam, fenobarbital Lavado gástrico con precaución de mantenimiento de respiración y bajo tratamiento anticonvulsivante • Lavado prolongado en caso de contacto cutáneo.
OTROS INSECTICIDAS • Piretrinas: poco tóxicos en humanos Bloqueo de la actividad nerviosa del insecto. Metabolismo rápido en humanos • Rotenona: muy utilizado pero poco tóxico
HERBICIDAS Y FUNGICIDAS • Selectivos o destructores: organoclorados (clorofenoxiácidos): herbicidas hormonales
• De contacto: carbamatos:
impiden la división celular. Interfieren en la fotosíntesis Paraquat: - Formación de radicales libres - Mayores efectos a nivel pulmonar - Muy caústico. Letal por ingesta
Anticolinesterásicos reversibles =
HO—C—NH2 O N-alquilcarbamatos: Insecticidas N-arilcarbamatos: Herbicidas Derivados del ácido ditiocarbamato (H2N-CS-SH): Fungicidas
carbaril (Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics, 10th, 2001)
