Diplomarbeit
Thrombozytenaggregationshemmer und Hemmer der plasmatischen Gerinnungsfaktoren
eingereicht von
Dr. med. univ. Reinhold Fellner
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der Zahnheilkunde (Dr. med. dent.)
an der
Medizinischen Universität Graz
ausgeführt am
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie Unter der Anleitung von
Univ. Prof. Dr. med. Josef Donnerer
Graz, am 26.07.2016
Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die benutzten Quellen wörtlich und inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe.
Graz, am 26.07.2016
Dr. med. univ. Reinhold Fellner eh
I
Danksagung An diesem Punkt ist es an der Zeit all jenen zu danken, die mich während der letzten drei Jahre begleitet haben. Mein Dank gilt Herrn Prof. Dr. Donnerer für das Bereitstellen des Themas der Diplomarbeit und der freundlichen Hilfsbereitschaft, die er mir während der Verfassung dieser Arbeit entgegenbrachte. Mein besonderer Dank gilt meiner Mutter, ohne die ich nicht wäre wo ich heute bin, meinen Geschwistern die mir immer mit Rat und Tat zur Seite standen, meiner geliebten Frau, die meine Entscheidung zum Zahnstudium unterstützt hat und mich durch die letzten drei Jahre getragen hat. Zu guter Letzt meiner kleinen Tochter, die auch die düsterste Wolke vertreiben kann.
II
Abbildungsverzeichnis ABBILDUNG 2.1 ABLAUF DER THROMBOZYTENAKTIVIERUNG UND –AGGREGATION .................................... 3 (QUELLE: SCHMIDT THEWS, PHYSIOLOGIE DES MENSCHEN, S. 428) ....................................................... 3 ABBILDUNG 2.2 SCHEMA DER BLUTGERINNUUNG; EXTRINSISCHER UND INTRINSISCHER W EG ................... 4 (QUELLE: SCHMIDT THEWS, PHYSIOLOGIE DES MENSCHEN, S. 432) ....................................................... 4 ABBILDUNG 3.1 STRUKTURFORMEL ACETYLSALICYLSÄURE (QUELLE: W IKIPEDIA) .................................... 6 ABBILDUNG 3.2 STRUKTURFORMEL CLOPIDOGREL (QUELLE: W IKIPEDIA) ................................................ 9 ABBILDUNG 3.3 STRUKTURFORMEL PRASUGREL (QUELLE: W IKIPEDIA).................................................. 11 ABBILDUNG 3.4 STRUKTURFORMEL TICLOPIDIN (QUELLE: W IKIPEDIA) ................................................... 13 ABBILDUNG 3.5 STRUKTURFORMEL TICAGRELOR (QUELLE: W IKIPEDIA) ................................................. 14 ABBILDUNG 3.6 STRUKTURFORMEL EPTIFIBATID (QUELLE: W IKIPEDIA) .................................................. 17 ABBILDUNG 3.7 STRUKTURFORMEL TIROFIBAN (QUELLE: WIKIPEDIA) .................................................... 18 ABBILDUNG 3.8 STRUKTURFORMEL DIPYRIDAMOL (QUELLE: CHEMAXON, MARVINJS) ........................... 20 ABBILDUNG 3.9 STRUKTURFORMEL CILOSTAZOL (QUELLE: W IKIPEDIA) ................................................. 21 ABBILDUNG 3.10 DARSTELLUNG EINES TEILS DER STRUKTUR VON HEPARIN (QUELLE: W IKIPEDIA) ......... 22 ABBILDUNG 3.11 STRUKTURFORMEL FONDAPARINUX (QUELLE: W IKIPEDIA) .......................................... 26 ABBILDUNG 3.12 STRUKTURFORMEL DABIGATRAN ETEXILATE (QUELLE: W IKIPEDIA) ............................. 28 ABBILDUNG 3.13 STRUKTURFORMEL ARGATROBAN (QUELLE: W IKIPEDIA) ............................................ 30 ABBILDUNG 3.14 STRUKTURFORMEL BIVALIRUDIN (QUELLE: W IKIPEDIA) ............................................... 31 ABBILDUNG 3.15 STRUKTURFORMEL RIVAROXABAN (QUELLE: W IKIPEDIA) ............................................ 32 ABBILDUNG 3.16 STRUKTURFORMEL APIXABAN (QUELLE: W IKIPEDIA) ................................................... 34 ABBILDUNG 3.17 STRUKTURFORMEL EDOXABAN (QUELLE: W IKIPEDIA) ................................................. 35 ABBILDUNG 3.18 STRUKTURFORMEL W ARFARIN (QUELLE: W IKIPEDIA) .................................................. 36 ABBILDUNG 3.19 STRUKTURFORMEL PHENPROCOUMON (QUELLE: W IKIPEDIA) ...................................... 37 ABBILDUNG 3.20 STRUKTURFORMEL ACENOCOUMARON (QUELLE: W IKIPEDIA) ...................................... 37 ABBILDUNG 4.1 GRAZER GERINNUNGSKONZEPET TEIL1 (HTTP://WWW.OCMR.AT/SITES/DEFAULT/FILES/GERINNUNGSKONZEPT2014.PDF, MIT FREUNDLICHER GENEHMIGUNG VON OA. DR. STEPHAN ACHAM).......................................................................... 40 ABBILDUNG 4.2 GRAZER GERINNUNGSKONZEPT TEIL 2 (HTTP://WWW.OCMR.AT/SITES/DEFAULT/FILES/GERINNUNGSKONZEPT2014.PDF, MIT FREUNDLICHER GENEHMIGUNG VON OA. DR. STEPHAN ACHAM).......................................................................... 41 ABBILDUNG 4.3 GRAZER GERINNUNGSKONZEPT TEIL 3 (HTTP://WWW.OCMR.AT/SITES/DEFAULT/FILES/GERINNUNGSKONZEPT2014.PDF, MIT FREUNDLICHER GENEHMIGUNG VON OA. DR. STEPHAN ACHAM).......................................................................... 41
III
Tabellenverzeichnis TABELLE 1 BLUTGERINNUNGSFAKTOREN (ANGEPASST VON SCHMIDT THEWS, PHYSIOLOGIE DES MENSCHEN, S.430) ................................................................................................................... 42 TABELLE 2 SUBSTRATE DES CYTOCHROM P450 (ANGEPASST VON QUELLE: HTTP://MEDICINE.IUPUI.EDU/CLINPHARM/DDIS/MAIN-TABLE)
.......................................................... 43
TABELLE 3 INHIBITOREN DES CYTOCHROM P450 (ANGEPASST VON QUELLE: HTTP://MEDICINE.IUPUI.EDU/CLINPHARM/DDIS/MAIN-TABLE)
.......................................................... 43
TABELLE 4 INDUKTOREN DES CYTOCHROM P450 (ANGEPASST VON QUELLE: HTTP://MEDICINE.IUPUI.EDU/CLINPHARM/DDIS/MAIN-TABLE)
.......................................................... 44
TABELLE 5 ZULASSUNGEN VON GERINNUNGSHEMMENDEN MEDIKAMENTEN IN ÖSTERREICH (QUELLE: AUSTRIA CODEX WEB) .............................................................................................................. 45
IV
Abkürzungsverzeichnis ACS
Akutes Koronarsyndrom
COX-1
Cyclooxygenasehemmer 1
EMA
European Medicines Agency
HIT
Heparin-induzierte Thrombozytopenie
INR
International Normalized Ratio
i.v.
Intravenös
NSTEMI
Nicht- ST-Hebungsinfarkt
OAK
Orale Antikoagulantien
PAVK
Periphere arterielle Verschlusskrankheit
PCI
Perkutane Koronarangiographie
PTCA
Perkutane transluminale coronare Angiographie
s.c.
Subkutan
STEMI
ST-Hebungsinfarkt
TIA
Transiente ischämische Attacke
vWF
von-Willebrand-Faktor
V
Zusammenfassung Hintergrund: Durch die Zunahme von Wohlstandserkrankungen kommt es immer häufiger zur Anwendung von Medikamenten, welche die Aggregation von Thrombozyten oder die Blutgerinnung hemmen. Aufgrund der Vielzahl neuer Gerinnungshemmer wird es umso wichtiger, deren genaue pharmakologische Wirkungsweise zu kennen, insbesondere um Indikationen in der primären und sekundären Prävention richtig zu stellen und Komplikationen zu vermeiden. Methode: Die Diplomarbeit wurde auf Basis wissenschaftlicher Erkenntnisse aus verschiedenen Literaturquellen erarbeitet. Es wird ein Überblick über die Physiologie
der
Blutgerinnung
geschaffen.
Durch
Beschreibung
der
Pharmakodynamik, Nebenwirkungen und Kontraindikationen werden die einzelnen Wirkstoffe dargestellt. Resultat: Es werden die Vorteile im Einsatz der einzelnen Medikamente sowie Nebenwirkungen
und
gerinnungshemmendes
Kontraindikationen Medikament
abgesetzt
aufgezeigt. werden
muss,
Wenn so
ein können
Schemata, wie zum Beispiel das „Grazer Gerinnungskonzept“, herangezogen werden. Die Analyse der eingearbeiteten Studiendaten ermöglicht den Vergleich einzelner Präparate sowie die Ableitung von Präferenzen. Schlüsselwörter:
Hämostase,
Thrombozytenaggregationshemmer,
Antikoagulantien
VI
Abstract Background: Due to the increase of diseases of affluence the use of drugs that inhibit the aggregation of platelets or clotting becomes more and more common. Because of the existence of many new anticoagulants, it is crucial to be aware of their precise pharmacological effects, in particular to provide indications in the primary and secondary prevention properly and to avoid complications. Methods: The thesis was developed based on scientific findings in various sources of literature. The thesis provides an overview of the physiology of blood clotting. By way of describing the pharmacodynamics, side effects and contraindications, the individual anticoagulants and antiplatelet drugs are presented. Results: The advantages of using certain drugs are demonstrated as well as their side effects and contraindications. In the event an anticoagulant must be discontinued, existing schemes, such as the "Grazer Gerinnungskonzept", may be used. The analysis of the scientific data allows the comparison of different anticoagulant and antiplatelet drugs and the development of guidelines. Keywords: hemostasis, antiplatelet drugs, anticoagulants
VII
Inhaltsverzeichnis Eidesstattliche Erklärung .......................................................................................................... I Danksagung .................................................................................................................................. II Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................ III Tabellenverzeichnis ................................................................................................................. IV Abkürzungsverzeichnis.............................................................................................................V Zusammenfassung .................................................................................................................... VI Abstract ....................................................................................................................................... VII Inhaltsverzeichnis .................................................................................................................. VIII 1
Einleitung .............................................................................................................................. 1 1.1
2
3
Methodik .................................................................................................................................... 1
Die Hämostase ..................................................................................................................... 2 2.1
Primäre Hämostase ................................................................................................................ 2
2.2
Sekundäre Hämostase ........................................................................................................... 4
Pharmakologie .................................................................................................................... 6 3.1
Thrombozytenaggregationshemmer ............................................................................... 6
3.1.1
Acetylsalicylsäure..............................................................................................................................6
3.1.2
Thienopyridine ...................................................................................................................................8
3.1.2.1
Clopidogrel ...................................................................................................................................................9
3.1.2.2
Prasugrel .................................................................................................................................................... 11
3.1.2.3
Ticlopidin ................................................................................................................................................... 13
3.1.3
Cyclopentyltriazolopyrimidine ................................................................................................. 14
3.1.3.1
3.1.4
Ticagrelor .................................................................................................................................................. 14
Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten ....................................................................................... 15
3.1.4.1
Abciximab .................................................................................................................................................. 16
3.1.4.2
Eptifibatid .................................................................................................................................................. 17
3.1.4.3
Tirofiban..................................................................................................................................................... 18
3.1.5
Dipyridamol ...................................................................................................................................... 20
3.1.6
Cilostazol ............................................................................................................................................ 21
3.2
Antikoagulantien .................................................................................................................. 22
VIII
3.2.1
Heparine und Heparinoide ......................................................................................................... 22
3.2.1.1
Unfraktioniertes Heparin .................................................................................................................... 22
3.2.1.2
Niedermolekulare Heparine ............................................................................................................... 25
3.2.1.3
Fondaparinux ........................................................................................................................................... 26
3.2.1.4
Danaparoid ............................................................................................................................................... 27
3.2.2
Direkte Thrombininhibitoren ................................................................................................... 28
3.2.2.1
Dabigatran ................................................................................................................................................ 28
3.2.2.2
Argatroban ................................................................................................................................................ 30
3.2.2.3
Hirudine ...................................................................................................................................................... 31
3.2.3
Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren .................................................................................................. 32
3.2.3.1
Rivaroxaban.............................................................................................................................................. 32
3.2.3.2
Apixaban .................................................................................................................................................... 34
3.2.3.3
Edoxaban ................................................................................................................................................... 35
3.2.4
Cumarine ............................................................................................................................................ 36
4
Conclusio............................................................................................................................. 39
5
Anhang ................................................................................................................................. 42 5.1
Anhang 1: Blutgerinnungsfaktoren ............................................................................... 42
5.2
Anhang 2: Cytochrom P450 Interaktionstabelle ...................................................... 42
5.2.1
Substrate ............................................................................................................................................ 43
5.2.2
Inhibitoren ........................................................................................................................................ 43
5.2.3
Induktoren......................................................................................................................................... 44
5.3
Anhang 3: Zulassungen in Österreich ........................................................................... 45
Literaturverzeichnis................................................................................................................ 46
IX
1 Einleitung Kardiovaskuläre Ereignisse sind die führende Todesursache weltweit. Durch koronare Herzerkrankungen und cerebrovaskuläre Erkrankungen, sowie deren Komplikationen, wie Myokardinfarkt und ischämische Insulte werden Gehirn und Herz geschädigt. Verantwortlich ist eine Behinderung des Blutflusses durch Ablagerungen, welche zu einer Minderperfusion der betroffenen Organe führen. Ein Großteil der Todesfälle durch kardiovaskuläre Erkrankungen könnte durch Reduktion
der
Risikofaktoren
wie
Rauchen,
ungesunde
Ernährung,
Alkoholkonsum und mangelnde Bewegung verhindert werden. Auch Thrombosen in den tiefen Beinvenen und venöse Embolien, mesenteriale Ischämien oder die periphere arterielle Verschlusskrankheit gehören zu diesen Erkrankungen. Um diese Erkrankungen zu behandeln werden unterschiedliche gerinnungshemmende Medikamente eingesetzt. Zum Einsatz kommen Hemmer der primären und/oder sekundären Hämostase. In den letzten Jahren sind einige neue Medikamente hinzugekommen. Auch finden diese Medikamente Einsatz in der Prophylaxe von Erkrankungen, wie zum Beispiel beim Vorhofflimmern. Für den Patienten/ Patientin
ist
die
berücksichtigen
Wahl
sind
des
dabei
passenden
Medikaments
Einnahmemodalitäten,
entscheidend.
Kontraindikationen
Zu und
Nebenwirkungen (1). Benötigen Patienten/Patientinnen zum Beispiel einen chirurgischen Eingriff und nehmen zeitgleich gerinnungshemmende Medikamente ein, so ist entscheidend ob ein gerinnungshemmendes Medikament, abhängig vom Blutungsrisiko, abgesetzt werden muss oder nicht. In einigen Fällen muss eine Umstellung der Medikation erfolgen.
1.1 Methodik Im Rahmen des oralchirurgischen Praktikums wurde ich auf die Problematik im Zusammenhang
mit
gerinnungshemmenden
Medikamenten
aufmerksam.
Aufgrund der vielen unterschiedlichen am Markt befindlichen Medikamente war es 1
notwendig sich mit der Materie intensiv auseinander zu setzten. Literaturrecherche sowohl in Lehr- und Fachbüchern als auch online (Fachinformationen, Guidelines) stellte den Beginn meiner Arbeit dar. In der medizinischen Datenbank PubMed beschränkte
sich
die
Suche
auf
Thrombozytenaggregationshemmer
folgende
Begriffe
(antiplatelet
drug),
und
Stichwörter:
Antikoagulanzien
(anticoagulant), sowie die jeweiligen Wirkstoffnamen.
2 Die Hämostase vgl. (2),(3),(4) Der Organismus benötigt eine funktionierende Blutgerinnung, da ansonsten kleine Verletzungen bereits zu lebensbedrohlichen Blutungen führen können. Die Blutgerinnung wird in zwei Hauptphasen eingeteilt. Es handelt sich hierbei um die primäre Hämostase (= Verschluss durch einen Thrombozytenthrombus) und die sekundäre Hämostase (= Thrombusstabilisierung durch Fibrinogen). Diese Vorgänge sind miteinander gekoppelt. Eine Unterscheidung beider Vorgänge ist jedoch für das Verständnis der Pathopysiologie wichtig. Hierzu gehört auch die wichtige Unterscheidung von weißen und roten Thromben sowie deren Entstehung.
Rote
Thromben
(erythrozytenreich)
entstehen
im
venösen
Gefäßsystem durch Stase. Weiße Thromben (fibrinreich) wiederum entstehen wandständig
im
arteriellen
System
in
welchem
die
Thrombozyten
ausschlaggebend sind. Aus diesem Grund kommen für venöse Thromben Antikoagulantien (= Hemmung des Gerinnungssystems) zum Einsatz und für arterielle Thromben die Thrombozytenaggregationshemmer.
2.1 Primäre Hämostase Kommt es im Organismus zu einer Gefäßverletzung so haften Thrombozyten an den Bindegewebsfasern der Wunde an. Diese Thrombozytenadhäsion gelingt durch den von-Willebrand-Faktor (vWF). Es handelt sich hierbei um ein Glykoprotein, welches in Thrombozyten und im subendothelialen Gewebe zu 2
finden ist. Gemeinsam mit einer stattfindenden Vasokonstriktion kommt es zu einem Verschluss durch einen Thrombozytenpfropf. Um eine stabile Anheftung der Thrombozyten an die subendotheliale Matrix und später auch an die bereits adhärenten Thromben zu ermöglichen, muß durch verschiedene Faktoren (lösliche Mediatoren- Adenosindiphosphat, Thromboxan, Thrombin; Bestandteile der extrazellulären Matrix und mechanische Faktoren - Scherstress) das Glykoprotein
IIb/IIIa
Adenosindiphosphat
aktiviert und
werden. Thromboxan
Die
löslichen A2
sind
Mediatoren wichtige
Verstärkungsmechanismen der Thrombozytenfunktion. Durch Interaktion zwischen Fibinogen und Glykoprotein IIb/IIIa kommt es schlußendlich zur irreversiblen Thrombozytenaggregation.
Abbildung 2.1 Ablauf der Thrombozytenaktivierung und –aggregation (Quelle: Schmidt Thews, Physiologie des Menschen, S. 428)
3
2.2 Sekundäre Hämostase Bei der sekundären Hämostase wird durch einen roten Abscheidungsthrombus die verletzte
Gefäßstelle fest verschlossen. Dabei unterscheidet man einen
extrinsischen und einen intrinsischen Weg.
Abbildung 2.2 Schema der Blutgerinnuung; extrinsischer und intrinsischer Weg (Quelle: Schmidt Thews, Physiologie des Menschen, S. 432)
Verbindet sich das aus den Gewebszellen freigesetzte Thromboplastin mit dem Gerinnungsfaktor VII, so wird der extrinische Mechanismus gestartet. Mit Hilfe von Ca2+-Ionen kann nun der aktivierte Faktor VII den Faktor X aktivieren. Beim intrinischen Mechanismus wird durch Kontakt von Faktor XII mit negativ geladenen Oberflächen eine Kaskade in Gang gesetzt, in der Faktor XI und IX
4
aktiviert werden. Ein Enzymkomplex, gebildet durch Faktor IXa mit Plättchenfaktor 3 und Ca2+-Ionen, führt zur Aktivierung von Faktor X. Beschleunigt werden kann diese Reaktion durch den Faktor VIIIa. Es wird heute davon ausgegangen, dass die Bildung von Thrombin durch eine Startphase, eine Verarbeitungsphase und eine Propagationsphase erfolgt. Kommt es zu einer Verletzung des Gefäßendothels, so wird die Startphase durch den im Blut frei zirkulierenden Faktor VIIa, welcher an das Gewebsthromboplastin (=Tissue Factor) bindet, ausgelöst. Dieser Tissue Factor ist in der Adventitia der Gefäßwand lokalisiert. Er kommt aber auch im zirkulierenden Blut vor. Die Aktivierung von Faktor X und die Bildung einer kleinen Menge Thrombin (= Faktor IIa) wird durch diese Bindung von Tissue Factor und Faktor VIIa (=extrinsische
Tenase)
ausgelöst.
Auf
diesen
Prozess
folgt
die
Verarbeitungsphase, in der es durch das Thrombin zu einer Aktivierung der Thrombozyten kommt und sich ein Ca2+-abhängiger Multi-Enzym-KofaktorSubstrat-Komplex (=intrinsische Tenase) an der Oberfläche der Thrombozyten entwickelt. Die letzte Phase ist die Propagationsphase. In dieser wird ausreichend Thrombin für ein Gerinnsel gebildet. Aus löslichem Fibrinogen werden, mit Hilfe von Thrombin, die Fibrinopeptide A und B abgespalten. So ist es möglich durch einen mehrstufigen Prozess mit Hilfe von Faktor XIIIa dieses Fibrinogen zu stabilen quervernetzten Fibrinsträngen umzuwandeln. Die gesamte Blutgerinnung unterliegt einer intrinsischen Kontrolle, damit es zu keiner überschießenden Thrombusbildung kommt. Erreicht kann dies werden einerseits durch endogene Inhibitoren der Gerinnung wie zum Beispiel Protein C, Antithrombin und tissue factor
pathway
inhibition.
Andererseits
werden
die
plasmatischen
Gerinnungsfaktoren als inaktive Vorstufe gebildet und somit nur lokal aktiviert.
5
3 Pharmakologie vgl. (3),(4)
3.1 Thrombozytenaggregationshemmer Aufgrund der Häufigkeit von thrombembolischen Erkrankungen, besonders in den westlichen
Industrieländern,
wird
die
Prophylaxe
und
Therapie
dieser
Erkrankungen immer wichtiger. Bei arteriellen Thromben sind die Thrombozytenaggregationshemmer in der Prophylaxe von besonderer Bedeutung. Unter den Thrombozytenaggregationshemmern stehen zwei Gruppen zur Verfügung. Die COX-Inhibitoren und die ADP(P2Y12)-Rezeptor-Antagonisten. Bei diesen
beiden
Gruppen
wird
nur
ein
Verstärkungsmechanismus
der
Thrombozytenhemmung blockiert und die anderen Verstärkungswege, sowie auch die primäre Aktivierung sind nicht betroffen. Zu
den
Thrombozytenaggregationshemmern
zählen
auch
die
GPIIb/IIIa-
Antagonisten, welche die Ligandenbindung hemmen. Diese Substanzen sind spezifischen
Indikationen
vorbehalten,
wie
zum
Beispiel
dem
akuten
Koronarsyndrom (ACS). Sie wirken extrathrombozytär. Somit hemmen sie die Thrombozytenaggregation komplett.
3.1.1 Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure ist einer der am häufigsten verordneten Thrombozytenaggregationshemmer.
Der
pharmakodynamische Effekt beruht vor allem auf
der
irreversiblen
Hemmung
der
Cyclooxygenase 1 (COX-1). Der Mechanismus Abbildung
3.1
Strukturformel
dahinter ist die Übertragung der Acetylgruppe
Acetylsalicylsäure (Quelle: Wikipedia)
6
der Acetylsalicylsäure auf den Serinrest
530
der COX-1. Dies ist irreversibel und es
wird dadurch verhindert, dass die Arachidonsäure im aktiven Zentrum binden kann. Thrombozyten sind für eine Neusynthese nicht in der Lage, da sie ihren Kern verloren haben. Somit kann eine Thrombozytenaggregation erst wieder mit neuen Thrombozyten erfolgen. Die Hemmung hält die Lebensdauer der Thrombozyten (8 Tage) an. Der Einsatz zur Verhinderung von thrombotischen Ereignissen erfolgt in niedriger Dosierung. Die systemische Bioverfügbarkeit von Acetylsalicylsäure nach oraler Einnahme liegt bei 70%. Der hemmende Effekt beginnt bereits in der Pfortader. Der Einsatz von Acetylsalicylsäure erfolgt beim ACS. Nach Myokardinfarkt, interventionellen Eingriffen, arteriellen gefäßchirurgischen Eingriffen, als auch nach
zerebralen
Ereignissen
kommt
die
Acetylsalicylsäure
als
Sekundärprophylaxe zum Einsatz. Durch mehrere Studien konnte die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure bestätigt werden. In den Studien zur primären Prävention konnte gezeigt werden, dass Acetylsalicylsäure zu einer signifikanten Reduktion von schweren vaskulären Ereignissen führt (12%). Ebenso ergaben die Daten insgesamt eine Reduktion des allgemeinen Insultrisikos. Die Gefahr für hämorrhagische Insulte war jedoch erhöht. Bei den Studien zur sekundären Prävention konnte ebenfalls eine Reduktion des vaskulären Risikos gesehen werden (6,7%). Das Insultrisiko war reduziert und das Risiko für hämorrhagische Insulte war nicht wesentlich erhöht (5). Bei der CURRENT-OASIS 7 Studie wurden die
Dosierungen
von
Clopidogrel
und
Acetylsalicylsäure
verglichen
bei
Patienten/Patientinnen mit ACS, welche eine perkutane Koronarangiographie (PCI) bekamen. Die Patienten/Patientinnen in der Clopidogrelgruppe erhielten entweder die doppelte Dosis Clopidogrel oder eine Standarddosierung. In der Acetylsalicylsäuregruppe entweder eine höhere Dosierung (300-325mg pro Tag) oder eine niedrige Dosierung (75-100mg pro Tag). Es konnte in beiden Gruppen eine Reduktion der Stentthrombosierung gesehen werden, sowie eine Reduktion des kombinierten Endpunktes der Studie (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall). Überraschend war dass in beiden Gruppen kein erhöhtes Blutungsrisiko trotz doppelter Dosierung war (6). Im Rahmen der CLAIR-Studie konnte bewiesen werden, dass die Kombination von
Clopidogrel
und
Acetylsalicylsäure
7
gegenüber
alleiniger
Gabe
von
Acetylsalicylsäure einen Vorteil bei Patienten/Patientinnen mit Karotisstenose oder Stenosen in den zerebralen Gefäßen zeigte (7). Gastrointestinale
Nebenwirkungen,
welche
durch
die
Prostaglandinsynthesehemmung verursacht werden, können durch spezielle Galeniken, welche magensaftresistent sind, verbessert werden (zum Beispiel Aspirin protect). Nach einigen Tagen kann auch durch Gabe von niedrigen Dosierungen bereits eine Hemmung der Thrombozytenaggregation von 90% erreicht werden. Dabei würde eine Dosis von 30mg/Tag schon ausreichen. Um jedoch eine sichere Hemmung zu erreichen hat sich eine Dosierung von 100300mg/Tag bewährt. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören gastrointestinale Beschwerden
wie
Sodbrennen
und
Übelkeit,
sowie
Reizulzera
und
Mikroblutungen. Verlängerung der Blutungszeit und auch Nierenschäden (bei chronischem
Gebrauch)
können
auftreten.
Im
letzten
Drittel
einer
Schwangerschaft sollte Acetylsalicylsäure nicht mehr gegeben werden. Es kann durch die Hemmung von COX-1 zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli kommen, die Geburt kann verzögert werden und es kann auch zu einem erhöhten Blutverlust bei der Geburt kommen. Speziell bei Atopikern kann eine Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, dies können Hautreaktionen oder auch Asthmaanfälle sein. Während der Einnahme von Acetylsalicylsäure und Antikoagulantien, Fibrinolytika oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern steigt das Risiko einer Blutung. Die Wirkung von Acetylsalicylsäure kann vermindert werden, wenn eine gleichzeitige Gabe anderer COX-Hemmer wie zum Beispiel Ibuprofen oder auch Pyrazol-Analgetika erfolgt.
3.1.2 Thienopyridine In
diese
Gruppe
gehören
Clopidogrel, Prasugrel und
Ticlopidin.
Diese
sogenannten „Pro-Drugs“ werden hepatisch aktiviert und hemmen irreversible den ADP(P2Y12)-Rezeptor der Thrombozyten. Die Hemmung umfasst die gesamte Thrombozytenlebensdauer.
8
3.1.2.1 Clopidogrel Durch Oxidation über das Cytochrom P-450 System (vor allem CYP3A4 und CYP2C19) wird nach
Verabreichung
dieses
Prodrugs
und
anschließender Hydrolyse der aktive Metabolit freigesetzt. Dabei werden nur ca. 15% aktiviert, Abbildung
3.2
Strukturformel
Clopidogrel (Quelle: Wikipedia)
erklärt
sich,
dass
der Rest wird durch die hepatischen Esterasen zu unwirksamen Metaboliten umgewandelt. Daraus
Medikamente,
welche
über
dieselben
Cytochrome
verstoffwechselt werden einen Einfluss auf die Bioaktivität von Clopidogrel haben können. Zu erwähnen wären dabei vor allem Antidepressiva. Bereits nach 4-6 Tagen kommt es nach der Gabe einer Erhaltungsdosis zu einer irreversiblen Hemmung. Ein schnellerer Wirkungseintritt kann durch die Gabe einer sogenannten „loading dose“ erreicht werden. Die Substanz erreicht seine Eliminationshalbwertszeit nach acht Stunden. Die Dosierung zur Prävention liegt bei 75mg/Tag. Eingesetzt wird es bei Myokardinfarkt, peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) und ischämischen zerebralen Insulten. In speziellen Fällen kann man es auch bei Vorhofflimmern einsetzen. Eine Aufsättigungsdosis mit 300-600mg wird bei Patienten/Patientinnen mit ACS verabreicht. Danach wird ebenfalls mit 75mg/Tag eine Erhaltungsdosis fortgeführt. Durch die PCI-CURE Studie wurde eine Subgruppe der CURE Studie untersucht. Dabei wurden jene Patienten/Patientinnen herangezogen, welche eine PCI erhielten (n=2.658). Anhand der Daten konnte gezeigt werden, dass in der Clopidogrelgruppe im Vergleich mit der Aspiringruppe weniger Myokardinfarkte und Zustände von refraktärer Angina pectoris auftraten. Es konnte bewiesen werden, dass bereits der frühzeitige Einsatz von Clopidogrel eine Risikoreduktion von 31% ergibt (8). In der
CAPRI-Studie
wurden
19.185
Patienten/Patientinnen
untersucht.
Einschlusskriterien waren kurz zurückliegender Myokardinfarkt, ischämischer Insult
oder
symptomatische
periphere
arterielle
Gefäßerkrankung.
Die
Patienten/Patientinnen erhielten entweder 75mg Clopidogrel pro Tag oder 325mg Aspirin pro Tag. Im Vergleich mit Aspirin konnte das Risiko an einem vaskulären Tod, Myokardinfarkt und ischämischen Insult um 8,7% gesenkt werden. Aus
9
dieser Studie ergab sich ein Vorteil bei der Gabe von Clopidogrel bei Patienten/Patientinnen mit artherosklerotischen Veränderungen (9)(10). Durch die CURRENT-OASIS 7 Studie wurde unter anderem die Gabe der Standarddosis (Loadingdose 300mg an Tag 1, danach 75mg von Tag 8-30) und eine intensivierte Dosis (Loadingdose 600mg an Tag 1, danach 150mg täglich für 6
Tage,
anschließend
75mg
von
Tag
8-30)
verglichen.
Als
primärer
Studienendpunkt wurde Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 30 Tagen gewählt. Sekundäre Studienendpunkte waren das Auftreten von Blutungen oder von Stent-Thrombosen nach dem perkutanen Koronareingriff. Bezüglich des primären Studienendpunktes konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Dosierungen gesehen werden. Er trat bei 4,2% der Patienten/Patientinnen mit intensivierter Dosierung auf und bei 4,4% der Patienten/Patientinnen mit Standarddosierung. Komplikationen mit schweren Blutungen traten in der intensivierten Gruppe bei 2,5% auf, in der Standardgruppe bei 2%. Jedoch konnte eine signifikante Reduktion der Stent-Thrombosen bei den 17.263 Patienten/Patientinnen gesehen werden die eine intensivierte Dosierung erhielten (6). Weiters konnte anhand der CHARISMA Studie bestätigt werden, dass in der sekundären Prävention der Einsatz von dualer Plättchenhemmung mit Clopidogrel einen deutlichen Vorteil bringt. An dieser Studie nahmen weltweit 15.603 Patienten/Patientinnen teil Das Alter der Patienten/Patientinnen war ab 45 Jahren gewählt und es handelte sich um vaskuläre Hochrisikopatienten/patientinnen. Alle Teilnehmer erhielten über 28 Monate niedrig dosiertes ASS und die Hälfte der Patienten/Patientinnen zusätzlich Clopidogrel. Die andere Hälfte erhielt ein Placebo. Aus dieser Studie ging ebenfalls hervor, dass eine duale Plättchenhemmung bei Patienten/Patientinnen mit asymptomatischem Risikoprofil zur Primärprävention nicht geeignet ist. Es kam bei diesen Patienten/Patientinnen zu
erhöhten
Blutungskomplikationen
und
zu
einer
signifikant
erhöhten
kardiovaskulären Mortalität. Zu beachten ist, dass 80% der Patienten/Patientinnen an
Diabetes
erkrankt
waren
und
diese
anders
reagieren
als
andere
Risikopatienten/-patientinnen (11). Als unerwünschte Nebenwirkungen werden Blutungen angegeben, vor allem bei Kombinationen mit Medikamenten, welche die Hämostase beeinflussen. Auch
10
kann es zu Veränderungen des Blutbildes kommen, im Sinne einer Leukopenie. Seltener werden gastrointestinale Nebenwirkungen angegeben.
3.1.2.2 Prasugrel Auch bei dieser Substanz kommt es zu einer Verstoffwechselung über das Cytochrom P-450 System (CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19). Ebenso wie bei Clopidogrel wird der aktive Metabolit über die irreversible Bindung an den P2Y12-Rezeptor der Thrombozyten gebildet. Die Bioaktivität ist jedoch höher als bei Clopidogrel. Bereits 15 Minuten nach der oralen Gabe einer Aufsättigungsdosis von Prasugrel tritt die Thrombozytenaggretionshemmung Abbildung
3.3
Strukturformel
Prasugrel (Quelle: Wikipedia)
ein. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 30 Minuten erreicht (12). Die Elimination erfolgt zum größten
Teil
über
die
Nieren.
Auch
die
interindividuelle Wirkungsvariabilität ist deutlich geringer als bei Clopidogrel. Auch bei Prasugrel werden die Thrombozyten irreversibel für ihre gesamte Lebensdauer gehemmt. Beim ACS kann Prasugrel kombiniert mit Acetylsalicylsäure gegeben werden. Die Anfangsdosis sollte 60mg/Tag betragen und die Erhaltungsdosis dann mit 10mg/Tag gewählt werden. Das Blutungsrisiko wird im Vergleich zu Clopidogrel höher beschrieben. Bei Patienten/Patientinnen, welche über 75 Jahre alt sind oder weniger als 60kg wiegen, muss eine Dosisreduktion vorgenommen werden. Die Erhaltungsdosis liegt dann bei 5mg/Tag. Im Rahmen der JUMBO TIMI-26-Studie wurde Prasugrel mit Clopidogrel bei Patienten/Patientinnen, welche eine PCI erhielten, verglichen. Es wurden bei dieser randomisierten doppelblinden Phase IIStudie
904
Patienten/Patientinnen
untersucht.
Ziel
der
Studie
war
die
Dosisfindung und Bestätigung der Sicherheit von Prasugrel im Rahmen der PCI. Als Dosis wurden gewählt: Initialdosis mit 40mg und Erhaltungdosis mit 7,5mg und Initialdosis mit 60mg und Erhaltungsdosis 10 oder 15mg. Bei Clopidogrel wurde
11
die Standarddosis von initial 300mg und als Erhaltungsdosis 75mg gewählt. Blutungsereignisse nach 30 Tagen wurden als primärer Endpunkt angenommen. Insgesamt traten während dieser Studie nur wenige Blutungskomplikationen in beiden Gruppen auf (12)(13). Diese Studie wurde herangezogen für die Phase-IIIStudie TRITON-TIMI-38, welche die Zulassungsstudie von Prasugrel war. Es wurden 13.608 Patienten/Patientinnen mit akuten Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) und ST-Hebungsinfarkt (STEMI) und notweniger PCI in diese Studie eingeschlossen. Die Dosis bei Prasugrel wurde mit initial 60mg und als Erhaltungsdosis 10mg, bei Clopidogrel mit initial 300mg und als Erhaltungsdosis von 75mg gewählt. Beobachtet wurden die Patienten/Patientinnen in einem Zeitraum von 15 Monaten. Zusätzlich erhielten die Patienten/Patientinnen jeweils 75-325mg Acetylsalicylsäure. Es konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass Prasugrel zur Prävention von ischämischen Ereignissen bei Patienten/Patientinnen mit akutem Koronarsyndrom gegenüber Clopidogrel der Vorzug zu geben ist. Nach Gabe einer Initialdosis Prasugrel mit 60mg
tritt
eine
schnellere,
konsistentere
und
größere
Hemmung
der
Thrombozytenaggregation ein als bei der Gabe von Clopidogrel. Dadurch ergibt sich eine besondere Indikation für Patienten/Patientinnen, bei denen eine Vorbehandlung nicht möglich ist. Durch diese Studie konnte gezeigt werden, dass Prasugrel eine gute Alternative bei Patienten/Patientinnen mit STEMI und PCI darstellt (12)(14). Im Rahmen der OPTIMUS-3 Studie wurde veranschaulicht, dass Prasugrel eine bessere Prophylaxe bei Patienten/Patientinnen mit ACS und Diabetes mellitus ist, als eine doppelte Dosierung von Clopidogrel (15). Dies untermauern die Ergebnisse aus der TRITON-TIMI-38 Studie in welcher ebenfalls die Untergruppe der Patienten/Patientinnen (n= 3.146) mit Diabetes mellitus herausgearbeitet wurde und ein deutlicher Vorteil bei Patienten/Patientinnen behandelt mit Prasugrel gefunden werden konnte. Jedoch zeigte sich ein höheres Risiko für schwere Blutungen (TIMI major bleeding = thrombolysis in myocardial infarction major bleeding) (16). Wird bei Patienten/Patientinnen mit ACS keine PCI sondern
ein
konservatives
Behandlungskonzept
durchgeführt,
kann
kein
Unterschied zwischen der Gabe von Prasugrel und Clopidogrel festgestellt werden. Dies wurde im Rahmen der TRILOGY ACS Studie bewiesen (17).
12
3.1.2.3 Ticlopidin Diese Substanz zeigt eine starke Ähnlichkeit mit Clopidogrel. Nach Applikation wird es ebenfalls über das Abbildung
3.4
Strukturformel
Ticlopidin
(Quelle:
Wikipedia)
Cytochrom
P450-System
(CYP3A4) metabolisiert und somit in seine aktive Form umgewandelt. Auch hier kommt es zu einer
irreversiblen Bindung an den P2Y12-Rezeptor. Der Einsatz dieser Substanz erfolgt vor allem bei Patienten/Patientinnen mit Hämodialyse und Shuntkomplikationen, sowie zur Prophylaxe von Insulten, wenn Acetylsalicylsäure aufgrund von Unverträglichkeiten
nicht
eingesetzt
werden
kann.
Der
empfohlene
Dosierungsbereich wird mit 250-500mg angegeben. Beschrieben werden gastrointestinale Nebenwirkungen, Blutungen sowie Blutbildveränderungen und vor
allem
Thrombo-
und
Leukopenien
bzw.
Agranulozytose.
Auch
Hautveränderungen wie Urtikaria wurden beobachtet. Zusätzlich kann es noch zu einer Störung der Leberfunktion kommen. Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura ist die gefährlichste Nebenwirkung. In der CATS Studie wurden 1.072 Patienten/Patientinnen nach einem thrombembolischen Insult untersucht. Die eine Gruppe erhielt zweimal täglich 250mg Ticlopidine, die andere Gruppe ein Placebo. Es konnte eine Risikoreduktion von 30,2% bezüglich Myokardinfarkte, Insult oder vaskulärer
Tod
gesehen
werden.
Als
Nebenwirkungen
wurden
in
der
Ticlopidingruppe Neutropenie, Flush und Diarrhoe festgestellt (18). Anhand von 60 Fällen wurde ein Zusammenhang mit der Einnahme von Ticlopidin und dem Auftreten von thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura dokumentiert. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit der strengen Monitorisierung der Thrombozyten nach Beginn einer Therapie mit Ticlopidin (19).
13
3.1.3 Cyclopentyltriazolopyrimidine
3.1.3.1 Ticagrelor Der
Vertreter
dieser
reversibler
ist
ein
P2Y12-ADP-Rezeptor-
Antagonist. Bindung
Gruppe
Aufgrund an
die
der
fehlenden
ADP-Bindungsstelle
handelt es sich bei Ticagrelor um einen nicht-kompetitiven Inhibitor. Auch diese Abbildung
3.5
Strukturformel
Ticagrelor
(Quelle: Wikipedia)
Substanz wird über das Cytochrom P450System (CYP3A4) der Leber aktiviert. Von Seiten der chemischen Struktur besteht
eine deutliche Ähnlichkeit mit Adenosin. Ticagrelor hat einen schnellen Wirkungseintritt. Durch das CYP3A4-System wird Ticagrelor nach oraler Aufnahme zu seinem aktiven Metaboliten umgewandelt. Zusätzlich besteht eine hohe Bindung an Plasmaeiweiß. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 8 Stunden und ist zum größten Teil hepatisch. Das Einsatzgebiet ist vor allem beim ACS und STEMI. Eine Kombination mit Acetylsalicylsäure wird empfohlen. Die Tagesdosis wird mit 2x90mg angegeben. Wie bei allen Thrombozytenaggregationshemmern kann es zu einer verlängerten Blutungszeit kommen. Jedoch werden auch Dyspnoe und Bradykardien beobachtet, deren genaue Ursache nicht bekannt ist. Zu achten ist zusätzlich auf Präparate welche auf das CYP3A4 wirken. Als Kontraindikationen
werden
akute
Blutungen,
Leberfunktionsstörungen
und
relevante Blutungsanamnesen genannt. Ebenfalls wichtig ist bei Kombination von Ticagrelor und eines Statins, dass die Konzentration des verwendeten Präparates (zum Beispiel von Simvastatin Lovastatin) steigt. Aufgrund des Umstandes dass Ticagrelor ein Glykoprotein-Inhibitor ist, sollten bei gleichzeitiger Gabe von Glykoprotein-abhängigen Psychopharmaka, die Konzentrationen genau kontrolliert werden. Bei
der
PLATO
Studie
wurde
Ticagrelor
und
Clopidogrel
bei
Patienten/Patientinnen mit ACS verglichen. Als primärer Endpunkt wurden Insult,
14
Myokardinfarkt und vaskulärer Tod gewählt. Nach der Analyse von 18.624 Patienten/Patientinnen konnte eine deutliche Risikoreduktion bezüglich des primären Endpunktes von Ticagrelor von 9,8% gegenüber Clopidogrel gesehen werden. Die Blutungskomplikationen waren in der Ticagrelorgruppe nicht häufiger als in der Clopidogrelgruppe (20). Im Rahmen der PEGASUS-TIMI 54 wurden Patienten/Patientinnen untersucht welche über 50 Jahre alt waren, vor 1-3 Jahren eine Myokardinfarkt hatten und mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor (Diabetes mellitus, Alter>65 Jahre, chronische Niereninsuffizienz, neuerlicher Myokardinfarkt,
mehrfache
Koronararteriengefäßerkrankung)
hatten.
Die
Patienten/Patientinnen wurden in 3 Gruppen aufgeteilt. Die eine Gruppe erhielt Acetylsalicylsäure und 90mg Ticagrelor zweimal täglich, die andere Gruppe Acetylsalicylsäure und 60mg Ticagrelor zweimal täglich oder Acetylsalicylsäure und Placebo. Die Beobachtung dauerte im Durchschnitt 33 Monate. Als primärer Endpunkt wurden Myokardinfarkt, Insult und kardialer Herztod gewählt. Es konnte eine signifikante Reduktion des Risikos bezogen auf den primären Endpunkt in beiden Ticagrelorgruppen gesehen werden. Jedoch kamen mehr schwere Blutungen in den beiden Ticagrelorgruppen vor als in der Placebogruppe (20)(21).
3.1.4 Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten In diese Substanzgruppe gehören Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban. Um zu einer stabilen Thrombozytenaggregation zu kommen bindet aktiviertes Glykoprotein-IIb/IIIa an Fibrinogen oder an von Willebrand Faktor. Die Vertreter dieser Substanzgruppe führen ab einer Bindung von ca. 80% an den Rezeptoren zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation. Das besondere ist die Blockierung der gemeinsamen Endstrecke der Thrombozytenaggregation, jedoch völlig unabhängig vom auslösenden Agens. In klinischen Beobachtungen zeigt sich die Kombination dieser Subtanzgruppe mit Acetylsalicylsäure beim akuten Koronarsyndrom und bei perakuter Koronarangiographie als gut wirksam.
15
3.1.4.1 Abciximab Bei dieser Substanz handelt es sich um ein Fab-Fragment des chimären monoklonalen Antikörpers 7E3. Es kommt dabei zu einer pseudoreversiblen Bindung. Neben der Bindung an Thrombozyten (ca. 50%), kommt es auch zu einer Bindung an anderen Integrinen. Die Wirkungsweise dort ist derzeit nicht bekannt. Nach parenteraler Applikation beträgt die initiale Plasmahalbwertszeit 10 Minuten,
die
sekundäre
Plasmahalbwertszeit
30
Minuten.
Mit
einer
eingeschränkten Thrombozytenaggregation ist nach ca. 24 Stunden zu rechnen. Das besondere ist, dass der Wirkstoff ca. 1 Woche nachweisbar ist, weil die Thrombozyten den Wirkstoff auch wieder freisetzen können. Bei einer PCI wird 10-60 Minuten davor ein intravenöser Bolus gegeben, mit der Dosierung 0,25mg/kg. Danach verabreicht man eine Dauerinfusion mit der Dosierung 0,125g/kg/min für 12 Stunden. Bei ca. 2% der Patienten/Patientinnen kommt es unter Gabe von Abciximab zu einer Thrombozytopenie. Aufgrund dieser Nebenwirkung sind regelmäßige Thrombozytenkontrollen nach 2-4 Stunden sowie nach 24 Stunden notwendig. Bei regelmäßiger Gabe dieser Substanz kann es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion kommen, weil sich humane antichimäre Antikörper (HACA) bilden können. Nicht angewandt werden darf diese Substanz bei positiver Blutungsanamnese, sowie erst kürzlich zurückliegenden operativen Eingriffen und zerebralen Insulten. Vor allem an der femoralen Punktionsstelle kann es zu Blutungskomplikationen kommen. In einer Studie bezüglich der Anwendung von Abciximab konnte der Nachweis erbracht werden, dass das Risiko für Komplikationen bei Eingriffen mit koronarem Stenting deutlich geringer war, wenn die Patienten/Patientinnen Abciximab erhielten. In dieser Studie wurden insgesamt 2.399 Patienten/Patientinnen untersucht, welche eine ischämische Herzerkrankung und entsprechende koronararterielle Veränderungen aufwiesen. Diese Patienten/Patientinnen wurden in drei Gruppen unterteilt. Die eine Gruppe erhielt ein Stenting und ein Placebo. Die andere Gruppe erhielt ein Stenting und Abciximab. In der dritten Gruppe wurde eine Ballondilatation durchgeführt und diese Patienten/Patientinnen erhielten ebenfalls Abciximab. Alle Patienten/Patientinnen erhielten Heparin, Aspirin und pharmakologische Standardtherapie. Der primäre Endpunkt war eine
16
Kombination aus Tod, Myokardinfarkt oder die Notwendigkeit einer raschen Revaskularisation innerhalb der ersten 30 Tage. In der Placebogruppe wurde bei 8,3% der Patienten/Patientinnen der primäre Endpunkt erreicht. In der Gruppe mit Stenting und der Gabe von Abciximab wurde der primäre Endpunkt mit 5,3% angegeben. In der Gruppe mit Ballondilatation und Gabe von Abciximab wurde bei 6,9% der primäre Endpunkt erreicht. Schwere Blutungskomplikationen traten in der Placebogruppe bei 2,2%, in der Gruppe mit Stenting und Abciximab bei 1,5% und in der Gruppe mit Ballondilatation und Abciximab bei 1,4% auf (22). In einer weiteren Studie wurde bei Patienten/Patientinnen mit instabiler Angina pectoris die Anwendung von Abciximab vor, während und nach der perkutanen transluminalen coronaren Angiographie (PTCA) untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten/Patientinnen
welche
Abciximab erhielten im Vergleich mit der
Placebogruppe ein deutlich geringeres Risiko für thrombotische Komplikationen hatten. Eine Verbesserung der Langzeitprognose bezüglich Myokardinfarkt konnte nicht gesehen werden (23). Durch die EPILOG Studie konnte bestätigt werden, dass die Gabe von Abciximab und niedrig dosiertem, gewichtsadaptierten Heparin das Risiko für ischämische Komplikationen bei Patienten/Patientinnen mit PTCA Revaskularisierung senkt. Die Häufigkeit für das Auftreten von schweren Blutungskomplikationen war nicht erhöht (24).
3.1.4.2 Eptifibatid Bei dieser Substanz handelt es sich um ein zyklisches Heptapeptid, dessen Struktur auf einer KGD(Lys-Gly-Asp)-Sequenz
des
Schlangengifts
Barburin beruht. Die Hemmung ist kompetetiv. Beim
akuten
Verabreichung Abbildung
3.6
Strukturformel
Eptifibatid (Quelle: Wikipedia)
Koronarsyndrom dieser
Substanz
erfolgt
die
intravenös,
beginnend mit einer Bolusgabe von 180g/kg. Anschließend wird eine Dauerinfusion in der Dosierung 2,0g/kg/min für 72 Stunden verabreicht.
Die Wirkdauer wird mit 6-12 Stunden angegeben. Ähnlich wie bei Abciximab sind
17
sowohl akute Blutungen bzw. eine positive Blutungsanamnese als auch kürzlich zurückliegende operative Eingriffe und zerebrale Insulte eine Kontraindikation. Eine schwere Niereninsuffizienz stellt ebenfalls eine Kontraindikation dar. Blutungskomplikationen werden als Nebenwirkung angegeben. Durch die ESPRIT Studie konnte die Wirksamkeit dieser Substanz gegenüber einem Placebo nachgewiesen werden. Es handelte sich dabei um eine multizentrische Studie. Es wurden 2.064 Patienten/Patientinnen untersucht. Bereits nach 48 Stunden konnte eine deutliche Reduktion des Risikos für Myokardinfarkt
und
plötzlichen
Herztod
gesehen
werden
(25).
Ähnliche
Ergebnisse wurden auch in der IMPACT II Studie gesehen. An dieser Studie nahmen 4.010 Patienten/Patientinnen teil. Es zeigte sich ein deutlicher Vorteil in der Gabe von Integrilin bei Patienten/Patientinnen mit PCI Behandlung im Vergleich mit einer Placebo Gruppe (26). In einer weiteren Studie wurde die Gabe von Eptifibatid bei Patienten/Patientinnen mit einem NSTEMI vor einer PCI im Vergleich mit einer Placebogruppe untersucht. Auch hier konnte ein deutlicher Vorteil in der Gabe von Eptifibatid gesehen werden (27).
3.1.4.3 Tirofiban Bei dieser Substanz handelt es
sich
um
einen
nichtpeptidischen, niedermolekularen Abbildung 3.7 Strukturformel Tirofiban (Quelle: Wikipedia)
IIb/IIIa Substanz
Hemmer. wird
GPDiese ebenfalls
intravenös verabreicht. Die ersten 30 Minuten in einer Dosierung von 0,4g/kg/min, danach mit einer Erhaltungsdosis von 0,1g/kg/min. Die Dauer der Behandlung beträgt mindestens 28 Stunden, darf jedoch nicht mehr als 108 Stunden betragen. Auch bei dieser Substanz sind akute Blutungen, positive Blutungsanamnese, sowie kürzlich zurückliegende operative Eingriffe und zerebrale Insulte Kontraindikationen. Bei schwerer Niereninsuffizienz sollte eine
18
Dosisreduktion
vorgenommen
werden.
Als
Nebenwirkung
werden
Blutungskomplikationen angegeben. Die PRISM-PLUS Studie inkludierte 1.915 Patienten/Patientinnen, welche sich einer Koronarangiographie oder Angioplastie unterzogen. Diese erhielten entweder
Tirofiban,
Patienten/Patientinnen
Heparin ohne
oder
Tirofiban
Kontraindikationen
plus
wurde
Heparin.
Allen
Aspirin verabreicht.
Aufgrund steigender Mortalitätsraten musste die Gruppe welche nur Tirofiban erhielt,
frühzeitig
beendet
werden.
Als
Studienendpunkt
wurde
Tod,
Myokardinfarkt und Ischämien innerhalb von 7 Tagen gewählt. Es konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Tirofiban und Heparin einen deutlichen Vorteil ergab. Zusammengefasst kann man sagen, dass die Gabe von Aspirin, Heparin und Tirofiban
eine
niedrigere
Inzidenz
für
ischämische
Ereignisse
bei
Patienten/Patientinnen mit akutem Koronarsyndrom ergab (28). Durch die RESTORE Studie konnte Effizienz von Tirofiban bei Patienten/Patientinnen, welche sich einer Angioplasie unterzogen, gesehen werden. Jedoch nach 30 Tagen
kann
kein
signifikanter
Vorteil
mehr
gesehen
werden.
Die
Blutungskomplikationen waren nicht wesentlich höher als in der Placebogruppe (29). In der publizierten ACUTE I Studie wurde Tirofiban mit Enoxaparin kombiniert. Vermehrte Komplikationen konnten nicht gesehen werden. Gesehen wurde allerdings eine stärkere Plättchenaggregation (30). Durch die ACUTE II Studie konnte gezeigt werden, dass die Kombination von Tirofiban und Enoxaparin sicherer ist als die Kombination von Tirofiban und unfraktioniertem Heparin (31).
19
3.1.5 Dipyridamol Bei Dipyridamol kommt es zu einer Hemmung der Phosphodiesterase in den Thrombozyten. Daraus resultiert eine Anreicherung von cAMP. Es wurde ursprünglich als Medikament zur Koronartherapie entwickelt. Die Resorption ist langsam und die Plasmahalbwertszeit wird mit 10 Stunden angegeben. Abbildung 3.8 Strukturformel Dipyridamol
(Quelle:
Ein Glucuronid ist der Hauptmetabolit dieser Substanz. Die Elimination erfolgt biliär. Einsatz findet diese Substanz bei transitorische ischämische Attacken
ChemAxon, MarvinJS)
(TIAs), zur Sekundärprophylaxe nach ischämischen Insulten. Gemeinsam mit 25 mg Acetylsalicylsäure wird Dipyridamol unter dem Handelsnamen Asasantin vertrieben. Die empfohlene Dosierung wird mit 2mal täglich
200mg
angegeben.
Als
unerwünschte
Nebenwirkungen
werden
Benommenheit, Muskelschmerzen, Hitzewallungen, Hypotonie, Tachykardie, sowie Verschlechterung der koronaren Herzerkrankungen angegeben. Ebenfalls können unerwünschte Wirkungen von Acetylsalicylsäure auftreten. Bereits in der ESPS-2 Studie wurde der Einsatz von Dipyridamol getestet. In dieser Studie verglich man die Sicherheit und Effizienz beim Einsatz von niedrig dosiertem Aspirin, Dipyridamol oder die Kombination beider Substanzen sowie eine Placebogruppe im Rahmen der sekundären Schlaganfallprophylaxe. Es zeigte
sich
in
allen
drei
Versuchsgruppen
eine
Verbesserung
des
Schlaganfallrisikos und des kombinierten Endpunktes aus Schlaganfall oder Gesamtsterblichkeit (32). Die Studie ist jedoch kritisch zu sehen, da die Gabe von 50mg
Acetylsalicylsäure
bezogen
auf
die
Hemmung
der
Thrombozytenaggregation vor allem im Rahmen der Schlaganfallprophylaxe als nicht sicher zu sehen ist (33). Im Rahmen der ESPRIT Studie konnte die Wirksamkeit von Dipyridamol kombiniert
mit
ASS
zur
sekundären
Schlaganfallprophylaxe
bei
Patienten/Patientinnen mit arteriellem Schlaganfall bewiesen werden. In den Studiendaten zeigte sich eine deutliche Reduktion (24% Senkung) bezogen auf den primären Endpunkt. Der primäre Endpunkt wurde gewählt als nicht fataler
20
Schlaganfall, nicht fataler Myokardinfarkt, schwere Blutung oder vaskulär bedingter Tod (34).
3.1.6 Cilostazol Durch Hemmung der PhosphodiesteraseIII
kommt
es
neben
abhängigen
einer
cAMP-
Thrombozyten
-
aggregationshemmung,
auch
zu
vasodilatatorischen Wirkungen. Der aktive Abbildung
3.9
Strukturformel
Cilostazol
(Quelle: Wikipedia)
Metabolit dieser Substanz ist DehydroCilostazol. Die Elimination erfolgt über das Cytochromsystem
(CYP3A4,
CYP2C19
und CYP1A2). Bei Claudicatio intermittens ohne Ruheschmerz und ohne Nekrose kommt diese Substanz zum Einsatz. Die Gabe erfolgt zweimal täglich entweder 30 Minuten vor oder 2 Stunden nach dem Frühstück und Abendessen, in einer Dosierung
von
jeweils
Nebenwirkungen
100mg.
angegeben.
Kopfschmerzen
Aufgrund
der
werden
als
Elimination
häufigste über
das
Cytochromsystem ist besondere Vorsicht bei anderen Substanzen gegeben, welche über dieselben CYP-Systeme verstoffwechselt werden. Die einzige Langzeitstudie (CASTLE) ist nur bedingt zu sehen, da es nach 36 Monaten eine hohe Abbruchssrate der Studienteilnehmer gab. Es wurden bei dieser Studie anfänglich
1.899
Patienten/Patientinnen
mit
peripherer
arterieller
Verschlußkrankheit ausgewählt. Die eine Gruppe erhielt Cilostazol, die andere Gruppe ein Placebo. Das Ziel dieser Studie war die Mortalität unter Cilostazol zu untersuchen. Aufgrund der hohen Abbruchsrate (>60%) und der geringen Mortalität während der Studie wurde das primäre Endziel der Studie gerade erreicht (35).
21
3.2 Antikoagulantien Antikoagulantien werden zur Prophylaxe und Therapie thrombembolischer Erkrankungen eingesetzt. Auch bei extrakorporalen Kreisläufen und Dialyse, sowie
bei
Blutkonserven
kommen
Antikaogulantien
zum
Einsatz.
Man
unterscheidet direkte Antikoagulantien, welche mit den Gerinnungsfaktoren direkt wirken und indirekte Antikoagulantien, denen eine Hemmung der Biosynthese der Gerinnungsfaktoren zu Grunde liegt. Bei allen Antikoagulantien ist die Hemmung der Bildung und Wirkung von Thrombin (Faktor IIa) das Ziel. Um diese Hemmung zu erreichen können verschiedene Faktoren der Gerinnungshemmung beeinflusst werden.
3.2.1 Heparine und Heparinoide Eine
zentrale
Rolle
spielt
das
Antithrombin.
Es
hemmt
sowohl
die
Thrombinwirkung, als auch den Faktor Xa. Heparine können die hemmende Wirkung von Antithrombin um das 1000-fache steigern.
Abbildung 3.10 Darstellung eines Teils der Struktur von Heparin (Quelle: Wikipedia)
3.2.1.1 Unfraktioniertes Heparin Im menschlichen Körper findet man Heparin in Mastzellen und basophilen Granulozyten. Die Leber, die Lunge und die Darmmukosa enthalten viele Mastzellen. Wird Heparin parenteral zugeführt, so kommt es zur Hemmung an verschiedenen Stellen des Gerinnungssystems. Eine zentrale Rolle spielt die 22
Aktivierung von Antithrombin, wodurch es zur antikoagulatorischen Wirkung von Heparin kommt. Unfraktioniertes Heparin ist eine Mischung aus negativ geladenen Glykosaminoglycanen.
Voraussetzung
ist
ein
Wechsel
zwischen
einem
Aminozucker (D-Glucosamin) und einer Uronsäure (D- Uronsäure oder LIduronsäure). Unfraktioniertes Heparin wird aus Rinderlungen oder Schweinedarm gewonnen. Damit eine Hemmung von Thrombin erfolgen kann, muss das Heparin zwei
Voraussetzungen
erfüllen.
Einerseits
benötigt
es
eine
spezifische
Pentasaccharidsequenz. Dies wird für die Bindung und Aktivierung des Antithrombins benötigt. Andererseits muss die Größe des Heparins mindestens 18 Zuckereinheiten umfassen, damit eine Bindung an das sogenannte Exosite-2 des Thrombins möglich ist. Allein durch die Aktivierung von Antithrombin kommt es zur Hemmung des Faktor Xa. Eine Bindung ist nicht erforderlich. Zusätzlich können Heparine die Freisetzung von Tissue Factor Pathway Inhibitor und Tissue Plasminogen
Activator
aus
Endothelzellen
ermöglichen.
Auch
kann
Lipoproteinlipase aus den Endothelzellen freigesetzt werden und somit die Triglyceridkonzentration im Blutplasma verringern. Durch die Bindung an verschiedene Wachstumsfaktoren kann die Proliferation von Zellen verhindert werden. Die hemmende Wirkung von Heparin auf Osteoblasten, kann die Entstehung einer Osteoporose begünstigen. Zum Einsatz kommen unfraktionierte Heparine in der Prophylaxe und Therapie von venösen und arteriellen thrombembolischen Erkrankungen. Eine Überwachung der Dosierung erfolgt über die
Bestimmung
der
aktivierten
partiellen
Thromboplastinzeit.
Die
Verabreichungsform ist s.c oder i.v. Findet die Verabreichung s.c statt so ist die Bioverfügbarkeit gering. Heparin wird nach enzymatischer Spaltung in der Leber über die Nieren ausgeschieden und die Eliminationshalbwertszeit ist variabel (zwischen 90-120min). Heparin ist nicht plazentagängig. Mit Protaminsulfat steht ein wirksames Antidot zur Verfügung. Jedoch kann es bei der Verabreichung zu einer anaphylaktischen Reaktion kommen. Als Nebenwirkung wird ein erhöhtes Blutungsrisiko angegeben, vor allem wenn eine Kombination mit einer anderen Substanz, welche die Blutgerinnung beeinflusst, verabreicht wird. Eine weitere Nebenwirkung
ist
die
heparininduzierte
Thrombozytopenie
(HIT).
Man
unterscheidet zwei Formen. Die HIT-1 ist nicht lebensbedrohlich, jedoch häufiger als die HIT-2, welche lebensbedrohlich ist. Bei der HIT-2 wird eine Häufigkeit bei
23
unfraktioniertem Heparin mit 1-3% bei hohen Dosen angegeben. Bei einem prophylaktischen Einsatz von Heparin liegt die Häufigkeit bei 0,1-1%. Die HIT-1 wird mit einer Häufigkeit von 5-10% angegeben. Ein weiterer Unterschied von HIT1 und HIT-2 liegt im Manifestationszeitpunkt. Die HIT-1 tritt üblicher Weise in den ersten Tagen der Therapie auf. Die HIT-2 für gewöhnlich in der zweiten Therapiewoche. Kommt es während der Therapie mit Heparin zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl
