Therapie der rheumatoiden Arthritis
NSAIDs DMARDs Glucocoticoide
Pathophysiologie
Erstdiagnose
Progression
Methotrexat
Glucocorticoide bei RA
1. Bei welchen Patienten sind Glucocorticoide indiziert? 2. Was muss bei RA-Patienten (Langzeittherapie!) beachtet werden? 3. Patientenführung? 4. Osteoporoseprophylaxe?
Rheumatoide Arthritis: progrediente Erkrankung • • • • • •
Bei MN, einer 58 jährigen Lehrerin, wurde vor 3 Monaten die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis gestellt. Seitdem erhält sie eine physikalische Behandlung, und sie nimmt täglich 2 x 75 mg Diclofenac. Trotz dieser Therapie ist ihre Erkrankung progredient, erkennbar an einer verstärkten Gelenkbeteiligung, Verstärkung der allg. Müdigkeit und der Morgensteifigkeit. Sie hat zusätzlich eine chronische Niereninsuffizienz (Stadium der kompensierten Retention). Sie hat jetzt Unterschenkelödeme und seit Beginn der Therapie mit Diclofenac hat ihr Gewicht um 6 kg zugenommen. Aufgrund von Magenbeschwerden nimmt sie zu jeder Tablette Diclofenac 15 ml MaaloxanSuspension (Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid). Röntgen: – – –
• •
Weichteilschwellung beider Hände lokalisierte gelenknahe Osteopenie der MCP und PIP-Gelenke Gelenkspaltverschmälerung
Labor: –
BSG 48 mm/h, HB 9 mg/dl, Thromb. 450000/µl, pos. Rheumafaktor 1:360, Krea 3.2 mg/dl, Hst 59 mg/dl
1
disease modifying anti-rheumatic drugs: DMARDs • Gold: – parenteral: Aurothioglucose (ölig) Auro-Natriumthiomalat (wäßrig) – oral: Auranofin (insgesamt weniger UAWs aber Wirksamkeit ebenfalls geringer)
• Penicillamin • Chloroquin
Kriterien für die Anwendung von DMARDs • gesicherte Diagnose einer RA • keine Kontraindikationen • informierter, kooperativer Patient
Therapie mit Basistherapeutika Früher: • Toxische Substanzen (“second line”) • Therapie schwierig – Gold & D-Penicillamin – Hohe “drop out”-Rate (50%)
• Einsatz nur wenn absolut notwendig • Geringe Evidence der Wirksamkeit
2
Basistherapeutika, heute Was hat sich geändert? • Evidence für Wirksamkeit vs Placebo • Späterer Einsatz – schlechteres Ergebnis • Gute Evidenz klassischer DMARDs – Besonders für MTX
• Früher Einsatz nach Diagnosesicherung • Compliance gut • Neue Basistherapeutika, Immunbiologika und Kombinationen
Basistherapeutika für die Behandlung der RA (ohne Immunbiologika) Wirkstärke
Wirkungseintritt
Antimalariamittel
+
3-6 Monate
Orales Gold
+
3-6
Parenterales Gold
+++
3-4
Sulfasalazin
++
2-3
MTX
+++
1-2
D-Penicillamin
+++
3-4
Azathioprin
+++
2-3
Ciclosporin
+++
1-3
Cyclophosphamid
++++
1-2
Gold – der alte „Goldstandard“ • einwertige Goldverbindungen (oral u. parenteral) • hohe Affinität zu Thiolgruppen (z.B. in Cystein) • Transkriptionsfaktoren (z.B. AP-1, NF-κB) besitzen in Bindungsdomänen Cysteinreste • Zytokine und Adhäsionsmoleküle werden gehemmt • UAW: – – – – –
in 30 %,Leukopenie Dermatitis, Stomatitis Lebernekrosen Hämaturie, Proteinurie, Goldcolitis
3
Methotrexat (Folsäureantagonist) • • • • • • • • •
Mittel der 1. Wahl bei der RA als DMARD Schneller Wirkungseintritt Hemmt Dihydrofolsäurereduktase bzw. die Thymidilatsynthase Reduziert die Proliferation von Lymphozyten sowie die Bildung von Rheumafaktoren, an Plasmaproteine gebunden Freier Anteil wird über Folsäure-Transporter in die Zelle eingeschleust Die Folylglutamase polyglutaminoyliert MTX Polyglutamate reichern sich intrazellulär an (UAW auch noch nach Absetzen) Renale Elimination (Interaktion mit NSAIDs) UAW: Erbrechen, Dermatitis, Stomatitis, Transaminasenanstieg, Pneumonie, Infekte, teratogen
Methothrexat • Folsäure-Antagonist • Dosierung zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis: – (deutlich niedriger als bei der Tumor-Therapie mit MTX) – 7.5 mg einmal pro Woche – Dosierung kann bis 20 mg pro Woche gesteigert werden
• Latenz bis zum Wirkungseintritt ≈6 Wochen, d.h. kürzer als bei anderen Basistherapeutika • Wichtig: tubuläre Sekretion von MTX wird durch NSAIDs gehemmt, kann zu einer Abnahme der Elimination von MTX führen
Methotrexat UAWs Symptome: unproduktiver Husten Fieber allg. Krankheitsgefühl starke Atemnot
kann irreversibel sein daher regelmäßig Kontrolle der Leberwerte wenn Transaminasen 3-fach erhöht, MTX absetzen Kontraindikationen: vorbestehende Lebererkrankung, Alkoholabusus, Niereninsuffizienz
4
Methotrexat UAWs Zur Abschwächung der hepatischen und gastrointestinalen Nebenwirkungen kann einen Tag nach erfolgter MTX-Gabe Folsäure in einer Dosierung von 5 mg gegeben werden.
Sulfasalazin: Wirkungsmechanismus • Hemmung der Translokation von NF-kB in den Zellkern (Wahl et al, JCI, ‘98) • Anti-inflammatorisch über Adenosin (z. B. Cronstein et al, PNAS, ‘99)
• Apoptose-Induktion in synovialen Makrophagen; Reduktion derTNF-aProduktion (Rodenburg et al, A&R, 2000) • Aktivierung von Caspase 8
Leflunomid ist ein Prodrug
wird gehemmt
M itocho nd rium Atmu ngskette
Lefluno mid
DHODH
PyrimidinRe cycli ng
Glutamin
Oro tat
+ Aspar agin
L-Dihydroor otat
UMP
+ HCO
–
Pyr im id in -Nukleotide
3
Zellkern
aus Mutschler Arzneimittelwirkungen, 8. Auflage
• Der aktive Metabolit blockiert die de-novoPyrimidinsynthese durch reversible Hemmung der DihydroorotatDehydrogenase (DHODH). T-Zellproliferation
5
Bisherige Bewertung: Leflunomid • (Dosis: Loading: 3 Tage 100mg/d, Erhaltungsdosis: 1020 mg/d) • Gleiche Wirksamkeit wie MTX
• der aktive Metabolit ist ein CYP2C9-Hemmstoff • UAW – – – –
Diarrhö, Übelkeit, Alopezie, Blutdruckanstieg, Allergien, Hepatotox., teratogen)
Chloroquin/Hydroxychloroquin UAWs Gefahr der Retinopathie
Dosisbegrenzung: nicht > 650 mg Hydroxychloroquin bzw. nicht > 250 mg Chloroquin pro Tag
erhöhtes Risiko bei kumulativer Dosis > 200 g
Penicillamin UAWs • UAWs ähnlich wie bei Therapie mit Gold! plus: • Gefahr der Retinopathie • Autoimmuopathien
6
Normale Wirkung
Monoclonaler Abfangen von Zytokinen Antik Antikörper z.B. Infliximab
Inflammatorisches Inflammatorisches Zytokin
z.B. Etanercept
Zytokin Rez Rezeptor
Löslicher Rez Rezeptor
Inflammatorisches Inflammatorisches Signal
Kein Signal
Rez Rezeptor Blockade Monoclonaler Antik Antikörper Rez Rezeptor Antagonist
Aktivierung antiantiinflammatorischer “Pathways” Pathways”
z.B. Tocilizumab
z.B. Anakinra
AntiAntiinflammatorische inflammatorische Zytokine Hemmung i nflammatorischer nflammatorischer Zytokine
Kein Signal
nach Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907
Hemmung der Zytokinwirkung
TNF-α-Blocker in der RA • TNF-α entscheidend in RA Pathophysiologie • TNF-α-Blockade führt zu einer schnellen, substanziellen und anhaltenden Wirkung • Etanercept (TNF-Rezeptor p75 IgG1) • Infliximab (Chimerer Anti-TNF mAk IgG1) • Adalimumab (voll humaner AK) • Infektion (z.B. Tuberkulose) ausschließen
Etanercept • Nebenwirkungen – Infusionsreaktionen – Infektionen des oberen Respirationstraktes – unklar: erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, SLE, MS-Fälle
• Problem: TBC-Fälle • HWZ: 100-150 h • 25 mg s.c. 2 x wöchentlich
7
Infliximab • •
rekombinant hergestellter chimärer (Maus/Mensch) monoklonaler AntiTNF-Antikörper Nebenwirkungen:
K
– Infusionsreaktionen – Infektionen des oberen Respirationstraktes – unklar: erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, SLE
• • •
K
Problem: Auto-Antikörper gegen Infliximab, TBC(> Etanercept) HWZ: 9-10 d
60 Infliximab 1 mg/kg Infliximab 3 mg/kg Infliximab 10 mg /kg
50
40
30
20
10
aus Mutschler Arzneimittelwirkungen, 8. Auflage
Bildung von Antikörpern gegen Infliximab
0 ohne MTX
mit MTX (7,5 mg/Woche)
Adalimumab • voll humaner TNF-α-monoklonaler AK • Keine radiologisch nachweisbare Gelenkzerstörung während 1 Jahr mit Adalimumab • Radiologische Evidence einer signifikanten Progression vor Adalimumab - Therapie • Reduzierte Progression bei Patienten mit Adalimumab Therapie
8
Interleukin 1 • Potentes inflammatorisches Zytokin in der RA • Verursacht Proliferation von Synoviocyten und erhöht Bildung von Prostaglandinen und Metalloproteinase
Erhöhte IL-1β Plasmaspiegel bei RA-Patienten 100
1988;2:706––709. Eastgate JA, et al. Lancet 1988;2:706
IL--1b (pg/ (pg/mL mL)) Plasma IL
120
P