QUÍMICA ORGÁNICA II

TEMA 1: Hidratos de carbono 1) Representar las proyecciones de Haworth de: a) -D-alopiranosa; b) -D-altrofuranosa; c) -D-fructofuranosa; d) -D-arabinopiranosa

H H H H

CHO OH OH OH OH CH2OH

D-alosa

HO H H H

CHO H OH OH OH CH2OH

D-altrosa

CH2OH O HO H H OH H OH CH2OH D-fructosa

CHO HO H H OH H OH CH2OH D-arabinosa

2) Proponer una síntesis de ácido xilárico a partir de D-glucosa. 3) Proponer una síntesis de ácido L-ribónico a partir de D-glucosa. 4) Proponer una síntesis de ácido (2S,4R)-2,4,5-trihidroxipentanoico a partir de D-glucosa. 5) En condiciones adecuadas, la D-glucosa reacciona con benzaldehído dando 2,4-O-bencilidenoD-glucosa. Este compuesto se reduce con borohidruro de sodio a 2,4-O-bencilideno-D-glucitol, que reacciona con ácido periódico produciendo el correspondiente derivado O-bencilidénico de una aldopentosa. La hidrólisis de este último con HCl acuoso da lugar a una aldopentosa. Dar el nombre y la estructura de dicha aldopentosa y escribir las reacciones. 6) La D-glucosa reacciona con metanol y cloruro de hidrógeno para dar un compuesto A, que reacciona con benzaldehído y cantidades catalíticas de ácido 4-metilbencenosulfónico para dar B. La reacción de B con ácido peryódico genera, después de la hidrólisis ácida, un nuevo monosacárido y otra molécula C. Proponer estructuras para A, B y C, para el monosacárido que se forma, nombrarlo y explicar las reacciones implicadas en esta secuencia. 7) La D-glucosa reacciona con acetona en condiciones ácidas para dar lugar a un compuesto D que presenta cinco de los seis grupos funcionales protegidos. Cuando D se trata con RuO4/KIO4 en carbonato de potasio acuoso/HCCl3 se obtiene un compuesto F que presenta una banda en el infrarrojo a 1700 cm-1 y no presenta bandas por encima de 2000 cm-1. Cuando F se somete a las secuencias mostradas a continuación se obtienen derivados de la glucosa. Complete las secuencias y explique las transformaciones implicadas. O P

CO2Et; KOBut i) EtO EtO ii) H2; Ni Raney; EtOH; 25ºC

F

i) NaBH4; MeOH; 25ºC ii) MsCl; Py; 0ºC iii) N3Na; DMF; iv) H2; Pd/C; MeOH; 25ºC

8) Se quería sintetizar D-galactosa y fue al almacén a buscar D-lixosa como material de partida. En el encontró que se habían caído las etiquetas de dos frascos que contenían D-xilosa y Dlixosa. ¿Cómo podría determinar químicamente qué frasco contenía la D-lixosa? 9) Indicar como se puede transformar D-galactosa en: a) 2,3,4,6-tetra-O-metil-D-galactopiranosa. b) D-galactopiranósido de metilo. c) 6-O-metil-D-galactopiranosa. d) -D-galactonolactona.

La Familia de las Aldosas Naturales D-(+)-Gliceraldehído

D-(-)-Eritrosa

D-(-)-Ribosa

D-(+)-Alosa

D-(-)-Treosa

D-(-)-Arabinosa

D-(+)-Altrosa D-(+)-Glucosa D-(+)-Manosa

D-(+)-Xilosa

D-(-)-Gulosa

D-(-)-Idosa

D-(-)-Lixosa

D-(+)-Galactosa

D-(+)-Talosa

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TEMA 2: Aminoácidos 1) Dibujar tridimensionalmente y en proyección de Fischer la forma completamente protonada de los siguientes L-aminoácidos: a) Lisina; b) Cisteina; c) Ácido glutámico; d) Histidina; e) Tirosina; f) Leucina 2) Para cada uno de los aminoácidos del problema anterior indique: a) los protones que son disociables. b) indique la forma que predomina a pH 1, 7 y 13. 3) La basicidad de la arginina se debe a la presencia de un grupo guanidino en su cadena lateral. Represente las formas resonantes que lo justifican. Por otra parte la histidina tiene en su cadena lateral un anillo de imidazol. ¿Es aromático el imidazol? El pKa del imidazol protonado es 7,0. Explique este hecho. N

NH guanidina H2N

NH2

N H

imidazol

4) Proponer la síntesis de Strecker de la metionina a partir de 2-propenal (acroleína). 5) Para los aminoácidos, la abreviatura alo significa diastereoisómero. Dibujar la alo-L-isoleucina y darle el nombre sistemático. 6) Proponer una síntesis efectiva del tripéptido Gly-Ala-Val a partir de los aminoácidos (Gly R = H; Ala R = Me; Val R = iPr). 7) La aliína es un aminoácido no habitual que se transforma en alicina, el principio antibacteriano del ajo, por acción de la enzima alinasa. Proponer una síntesis racémica razonable del aminoácido aliína. CH2=CHCH2S(O)CH2CH(+NH3)CO2─ (Aliína) 8) Empleando cualquier método de preparación de aminoácidos, proponer síntesis razonables de cada uno de los siguientes aminoácidos en forma racémica: a) Valina, b) Prolina, c) Treonina. 9) Prediga los fragmentos que se generarán cuando el siguiente péptido se trate con: a) Tripsina b) Quimiotripsina. Gly-Ala-Trp-Arg-Asp-Ala-Lys-Glu-Phe-Gly-Gln 10) A continuación se muestran los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN de los -aminoácidos A, B, C y D en D2O como disolvente. Asigne una estructura para cada uno de ellos acorde con los datos mostrados. Justifique la respuesta.

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QUÍMICA ORGÁNICA II

QUÍMICA ORGÁNICA II

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Aminoácidos naturales (S)

Nombre Glicina Grupo alquilo Alanina Valinaa Leucinaa Isoleucinaa

Fenilalaninaa

Prolina

Código 3 letras

Código 1 letra

pKa del α-COOH

pKa del α-NH3+

pKa del Punto ácido en R Isoeléctrico

Grupos Hidroxilo Serina Treoninaa

Tirosina

Nitrogenados Asparagina Glutamina Lisinaa Argininaa

Nombre

Código 3 letras

Código 1 letra

pKa del α-COOH

pKa del α-NH3+

pKa del Punto ácido en R Isoeléctrico

Nitrogenados (continuación)

Triptófanoa

Histidinaa

Grupos Mercapto o Sulfuro

Usado también como disulfuro

Cisteínad Metioninaa Grupos Carboxilo Ácido Aspártico Ácido Glutámico a Aminoácidos

Aminoácidos esenciales. esenciales. bEstructura completa. cpKa del ácido conjugado. dEl estereocentro es R ya que el grupo CH2SH es prioritario sobre el grupo COOH

Glutamato monosódico

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TEMA 3: Heterociclos 1) Los siguientes heterociclos contienen más de un heteroátomo. Para cada uno de ellos, identifique los orbitales ocupados por pares de electrones no enlazantes de los heteroátomos y determínese si pueden considerarse como aromáticos. N

N

N

N

N

N N N N H N Pirazina Piridazina Pirimidina Pirazol

N S H Imidazol Tiazol

N N

N

O N N Isoxazol 1,2,3-triazina 6H-1,2-oxazina O

2) ¿Qué productos de partida utilizaría para la síntesis de Hantzsch de las siguientes piridinas?

3) La reacción de1,3-dicarbonilos con amidinas en condiciones ácidas conduce a pirimidinas. Si se utiliza un derivado de urea, en lugar de una amidina, se obtiene en las mismas condiciones una 2pirimidona. Indique los materiales de partida que utilizaría para preparar los compuestos indicados a continuación y escriba un mecanismo que justifique su formación. Ph

Me N

a) Ph

N

NH

N

b) Me

N Ph

O

H2N R amidina

NH2 H2N O urea

4) Los azaciclohexanos (piperidinas) pueden sintetizarse por reacción de del amoniaco con dienonas con conjugación cruzada: cetonas conjugadas a ambos lados con dobles enlaces. Propongase un mecanismo para la siguiente síntesis de la 2,2,6,6-tetrametilaza-4-ciclohexanona.

5) La reacción de 2-aminobenzofenona con 2-butanona en ácido acético a reflujo en presencia de cantidades catalíticas de ácido sulfúrico da 4-fenil-2,3-dimetilquinolina (88%). Sin embargo cuando la reacción se efectúa en hidróxido de potasio en etanol a 0ºC se obtiene 4-fenil-2-etilquinolina (77%). Explicar estos hechos experimentales.

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6) La reacción de piridina con bromo en presencia de sulfúrico fumante (oleum) da lugar a 3bromopiridina tras hidrólisis básica (Na2CO3 acuoso). Escriba un mecanismo que justifique esta transformación. 7) Proponga un mecanismo que justifique las siguientes transformaciones: Ac2O

a) N O

O O

N

Ac2O

b) N O

N

O O

8) Proponga una síntesis de estibazol (2-estirilpiridina) a partir de 2-metilpiridina y cualquier otro reactivo que necesite.

N estilbazol

9) Proponga una síntesis de 1-metilisoquinolina a partir de benzaldehído y cualquier otro reactivo que necesite.

N

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TEMA 4: Heterociclos 1) Las enaminas permiten acceder a compuestos carbonílicos monoalquilados en C evitando los procesos de polialquilación. Indique como prepararía los siguientes compuestos utilizando enaminas como materiales de partida. a) Me

b)

O

N H

2) El 2-formilfurano (2-furilcarbaldehido) reacciona con cianuro en etanol para dar lugar a furoina mostrada a continuación. Escriba un mecanismo que justifique su formación e indique como prepararía el material de partida a partir de furano. O O

O HO

furoina

3) Una variante de la a la síntesis de índoles de Fischer se basa en la utilización de hidroxilaminas en lugar de hidracinas. Escriba un mecanismo que justifique la transformación que se muestra a continuación. CO2Me CO2Me

OH

N CO2Bn

N CO2Bn

4) Indique como prepararía los siguientes derivados del indol. HO a)

D N H

b)

c) N H

N H

5) La síntesis industrial de un derivado heterocíclico de interés comercial requiere tratar una mezcla de aldopentosas procedentes de residuos vegetales (paja, mazorcas, etc.) con ácido caliente en condiciones de deshidratación. El producto, E, que se forma casi cuantitativamente, tiene el espectro de 1H-RMN mostrado a continuación. Además, E presenta una absorción intensa a 1670 cm-1. Identificar el compuesto E y proponer un mecanismo para su formación. Aldopentosas

H+ / 

E (C5H4O2)

El compuesto E es un valioso material de partida sintético. La siguiente secuencia lo convierte en furetonio, un fármaco utilizado en el tratamiento del glaucoma. ¿Qué estructura tiene el furetonio? E

1) NH3, NaBH3CN 2) CH3I (exceso), eter

furetonio

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E

6) La secuencia de reacciones indicada a continuación permite la síntesis rápida de uno de los heterociclos descritos en los temas correspondientes. Proponer una estructura para el producto, que tiene el siguiente espectro F de 1H-RMN. 1) O3, CH2Cl2 2) (CH3)2S 3) NH3

7) La reacción de compuestos 1,3-dicarbonílicos con hidracinas conduce a pirazoles. Indique los pirazoles obtenidos a partir de los materiales de partida mostrados y justifique su formación. a)

Bu

CO2Et O

O

NH2NHMe +

H

b)

Ph

H O

O

NH2NHMe H+

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TEMA 5: Introducción a la síntesis 1) Indique como llevaría a cabo las siguientes transformaciones de forma eficaz (pueden ser necesarios varios pasos). EtO

OH

a) Cl

CN O

CO2H

NH2

b)

OAc CH3

c)

H

H D d)

O e)

D

O

HO

OH

Ph

CH3

O

OH CH3

2) Muestre las desconexiones para que los siguientes compuestos se preparen en una sola etapa. Indique la polaridad en las desconexiones e indique los equivalentes sintéticos. Indique las condiciones de síntesis (pueden ser necesarias interconversiones de grupos funcionales). O

a)

b)

O (±)-multistriatina

O O

O d)

c) N

OH

3) Muestre el análisis retrosintético de las siguientes moléculas y usando el compuesto de partida indicado proponga una síntesis del mismo. (R) a)

O O

O

(R)

I

O OH

O

(R) O (-)-pyrenophorina (antifúngico) Me N

O

NHMe

b) N

Cl Ph

OH c)

HO

Cl

Valium

O

OH

O OH

O CO2Et

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4) Indique cómo prepararía los siguientes compuestos a partir de los precursores que se indican: a)

Dopamina (cardiotónico, antihipotensivo)

HO

NH2 a partir de catecol (1,2-dihidroxibenceno)

HO I Tiroxina b) (hormona, su déficit produce hipertiroidismo)

I

O

HO

I

CO2H

a partir de tirosina

NH2

I

5) Indique la estructura del producto mayoritario esperado de las siguientes secuencias de reacción.

a)

1) TrCl (1 equiv) Py, DMAP (cat)

OH

MeO2C

OH O

b) TBSO

2) TBSOTf 2,6-lutidina, CH2Cl2

C

B

4) PPh3, I2, imidazol

6) PPTS, MeOH, rt 7) PPh3, I2, imidazol, CH2Cl2

3) BPSCl, imidazol, DMF, rt 1) TBSCl, imidazol, DMF

OH

3) LiBH4, THF

4) BuLi, THF, -35ºC 5) Et-I

1) PCC, CH2Cl2, 0ºC 2) H-C CLi, THF, -78ºC

OH

c) AcO

A

2) K2CO3, MeOH, rt, 30 min 3) PCC, CH2Cl2

4) MeLi (1.2 equiv), Et2O, -40ºC

E

5) TBAF, THF, rt

D

F

O H O

d)

1) MeLi (>2 equiv), THF, 0ºC G

2) BPSCl (1.3 equiv) imidazol, DMF 3) NH4Cl acuoso

H

OAc e)

OH

4) MsCl, NEt3 (exceso)

H (alqueno)

CH2Cl2, 0ºC

1) MnO2, CH2Cl2 2) HO-CH2-CH2-CH2-OH TsOH (cat), benceno

I

3) KOH, MeOH 4) PCC, CH2Cl2

H

6) Muestre el producto que se obtiene o los reactivos adecuados para las siguientes reacciones. O a)

CO2Et

1) NaBH4, EtOH, 0ºC

J

3) LiAlH4, THF

K

4) CBr4, PPh3

2) TsOH (cat) O O

OH O b)

una etapa

HO

O

O

dos etapas

c) H

HO

HO

H

HO

H TBSO

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CREACIÓN DE ENLACES C-C 1) Indique el producto mayoritario esperado para cada una de las siguientes secuencias de reacción:

2) De la estructura y prediga la estereoquímica del producto mayoritario formado en las siguientes reacciones:

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3) Indique como llevaría a cabo las siguientes transformaciones (pueden ser necesarias varias etapas de reacción):

4) Indique las estructuras de los intermedios obtenidos en cada etapa y el producto final.

a)

O

1) Me2CuLi, Et2O, THF, -30ºC 2) NH4Cl acuoso

O OBPS

3) DIBAL-H (1 equiv), CH2Cl2, -78ºC 4) H2O, tartrato de sodio y potasio (sal de Rochelle)

O b)

Cl

Cl O

n-C3H7

2) NH4Cl acuoso

1) t-BuLi (2,1 equiv) pentano, THF, -78ºC

Me c)

1) t-BuMgCl (2,1 equiv), CuI (cat), -78ºC

Br

2) DMF 3) H2O

I

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CREACIÓN DE ENLACES MÚLTIPLES Carbono-Carbono 1) Indique el producto mayoritario esperado para cada una de las siguientes secuencias de reacción: CHO a)

1) (EtO)2P(O)CH2CO2Et, NaH, THF 2) H2, Pd/C (5%), EtOAc

TBSO

A

H

OH b)

1) NaH, DME, 0ºC 2) CS2 3) MeI 4) tolueno, tubo sellado, 160ºC

B

H

c)

OH

HO

1) NaH (1.1 equiv), DMF, 0ºC 2) PMBCl 3) PCC, NaOAc, CH2Cl2, rt 4) Ph3P=CHCO2Et, benceno, reflujo 5) DIBAL-H (2.1 equiv) CH2Cl2 6) Hidrólisis

O d)

1) LDA (1.05 equiv), THF, -78ºC OEt 2) Br P(O)(OMe)2

C

D

3) 1M HCl, acetona, rt 4) NaH, DME

2) Explique detalladamente las siguientes secuencias de reacción: t-BuOK, eter a)

Br

E

PPh3 Br O

CHO b)

c)

1) [TMSCH2]Li 2) Hidrólisis 3) CrO3, piridina 4) [LiCH2CO2t-Bu, tolueno, hexano, 0ºC 5) HClO4, THF, 0ºC

SPh

1) n-BuLi, THF, -78ºC 2) CuI (0.5 equiv) 3) bromuro de alilo, -78ºC 25ºC 4) MeOSO2F 5) H2O 6) KOH, DMSO, rt

CO2t-Bu

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3) Indique como prepararía los siguientes alquinos a partir de acetileno (etino). HO

HO

OH

4) Complete las siguientes secuencias de reacción explicando cada etapa.

CO2Et

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SÍNTESIS DE SISTEMAS CARBOCÍCLICOS 1) Indique el producto mayoritario esperado para cada una de las siguientes secuencias de reacción:

2) Explique detalladamente las siguientes secuencias de reacción:

3) El 1-metil-5,5-dimetoxi-1,3-ciclopentadieno reacciona con anhídrido maleico a 25ºC para dar un compuesto A, como producto mayoritario. El tratamiento de A con hidrógeno y paladio sobre carbono como catalizador conduce a B, el cual se hidroliza con ácido clorhídrico concentrado para dar C (C10H12O5). La reacción de C con ácido 3-cloroperbenzoico genera D, cuyo tratamiento con una disolución acuosa de hidróxido de sodio en caliente conduce al producto E (C10H14O7), después de la neutralización. Asignar estructuras a los compuestos A-E, incluida la configuración relativa de los centros estereogénicos y justificar su formación. 4) Completar y explicar la siguiente transformación: 1) h, hexano 2) acetona, TiCl3, K O

OMe

3) H2SO4, H2O

O